Верапамил-дарница

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВЕРАПАМИЛ – ДАРНИЦА (VERAPAMIL – DARNITSA)

Состав:

действующее вещество: verapamil;

1 таблетка содержит верапамила гидрохлорида 40 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, Сепифилм 752 белый, макрогол 4000.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сердце. Производные фенилалкиламина. Код АТХ С08D A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Верапамил блокирует трансмембранный поток ионов кальция в кардиомиоциты и клетки гладких мышц сосудов. Он непосредственно уменьшает потребность миокарда в кислороде за счёт влияния на энергозатратные процессы метаболизма в клетках миокарда и косвенно влияет на снижение постнагрузки. Благодаря блокированию кальциевых каналов гладкой мускулатуры коронарных артерий усиливается приток крови к миокарду, даже в постстенотических участках, и снимается спазм коронарных артерий. Антигипертензивная эффективность верапамила обусловлена снижением сопротивления периферических сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) как рефлекторного ответа. Не наблюдается нежелательных изменений физиологических величин артериального давления. Верапамил оказывает выраженное антиаритмическое действие, особенно при наджелудочковой аритмии. Он замедляет проведение импульса в атриовентрикулярном узле, вследствие чего, в зависимости от типа аритмии, восстанавливается синусовый ритм и/или нормализуется частота сокращений желудочков. Нормальный уровень ЧСС не изменяется или незначительно снижается.

Фармакокинетика.

Верапамил быстро и почти полностью всасывается в тонком кишечнике. Степень всасывания составляет более 90 %. Средняя абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев после однократного приёма препарата составляет 22 %, что объясняется обширным печеночным метаболизмом при первом прохождении. Биодоступность увеличивается в 2 раза после многократного приёма.

Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа после приёма дозы. Период полувыведения составляет 3–7 часов при однократном приёме и 4,5–12 часов — при курсовом приёме. Связывание с белками плазмы крови составляет 90 %. Верапамил почти полностью метаболизируется, в результате чего образуются различные метаболиты. Среди этих метаболитов только норверапамил является фармакологически активным.

Верапамил и его метаболиты выводятся преимущественно почками, лишь 3–4 % выводятся в неизменённом виде. Около 50 % принятой дозы выводится в течение 24 часов, 70 % — в течение 5 дней. До 16 % препарата выводится с калом. Недавно полученные данные свидетельствуют об отсутствии различий в фармакокинетике верапамила у лиц с здоровыми почками и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Период полувыведения увеличивается у пациентов с циррозом печени вследствие низкого клиренса и большого объёма распределения.

Верапамил и норверапамил не выводятся при помощи гемодиализа.

Клинические характеристики.

Показания.

• Ишемическая болезнь сердца, включая: стабильную стенокардию напряжения; нестабильную стенокардию (прогрессирующую стенокардию, стенокардию покоя), вазоспастическую стенокардию (вариантную стенокардию, стенокардию Принцметала), постинфарктную стенокардию у пациентов без сердечной недостаточности, если β-адреноблокаторы не показаны.
• Аритмии: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; трепетание/мерцание предсердий со стремительной атриовентрикулярной проводимостью (за исключением синдрома Вольфа–Паркинсона–Уайта (WPW)).
• Артериальная гипертензия.

Противопоказания.

• Кардиогенный шок.
• Тяжелые нарушения проводимости: AV-блокада II и III степени (кроме пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма).
• Синдром слабости синусового узла (кроме пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма).
• Известная гиперчувствительность к верапамилу или к любому компоненту лекарственного средства.
• Сердечная недостаточность со снижением фракции выброса менее 35 % и/или давлением в легочной артерии выше 20 мм рт. ст. (если только вторичная наджелудочковая тахикардия не поддается терапии верапамилом).
• Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (синдром WPW и синдром LGL). У таких пациентов при применении верапамила гидрохлорида существует риск развития желудочковой тахиаритмии, включая фибрилляцию желудочков.
• Во время лечения верапамилом не применять одновременно внутривенно β-адреноблокаторы (за исключением интенсивной терапии).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования метаболизма верапамила гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеинов (Р-gp). Сообщалось о клинически значимых взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, сопровождавшихся повышением уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение плазменных уровней верапамила гидрохлорида, поэтому необходимо проводить мониторинг взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Потенциальные взаимодействия, связанные с ферментной системой CYP-450

Празозин: повышение Сmax празозина (~ 40 %) без влияния на период полувыведения. Аддитивный гипотензивный эффект.

Теразозин: повышение AUC (~ 24 %) и Сmax (~ 25 %) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект.

Хинидин: снижение клиренса хинидина (~ 35 %) при пероральном приеме. Возможное развитие артериальной гипотензии, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией — отек легких.

Флекаинид: минимальное влияние на клиренс флекаинида в плазме крови (< ~ 10 %); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Теофиллин: снижение орального и системного клиренса примерно на 20 %, у курильщиков — на 11 %.

Карбамазепин: повышение AUC карбамазепина (~ 46 %) у больных с рефрактерной парциальной эпилепсией; повышение уровней карбамазепина, что может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.

Фенитоин: снижение концентрации верапамила в плазме крови.

Имипрамин: увеличение AUC (~ 15 %) имипрамина без влияния на активный метаболит дезипрамин.

Глибенкламид: повышение Сmax глибенкламида примерно на 28 %, AUC — на 26 %.

Колхицин: увеличение AUC (примерно в 2 раза) и Сmax (примерно в 1,3 раза) колхицина. Рекомендуется уменьшить дозу колхицина (см. инструкцию по медицинскому применению колхицина).

Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможное повышение уровней верапамила.

Рифампицин: возможное снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC верапамила (~ 97 %), Сmax (~ 94 %), биодоступности после перорального применения (~ 92 %).

Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и верапамила (перорально) повышается AUC (~ 104 %) и Сmax (~ 61 %) доксорубицина в плазме крови у больных мелкоклеточным раком легкого. У больных на стадии прогрессирующей опухоли значительных изменений фармакокинетики доксорубицина при одновременном внутривенном применении верапамила не наблюдается.

Фенобарбитал повышает оральный клиренс верапамила в 5 раз.

Буспирон: увеличение AUC и Сmax буспиона в 3,4 раза.

Мидазолам: увеличение AUC мидазолама в 3 раза и Сmax — в 2 раза.

Метопролол: увеличение AUC метопролола (~ 32,5 %) и Сmax (~ 41 %) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особенности применения»).

Пропранолол: увеличение AUC пропранолола (~ 65 %) и Сmax (~ 94 %) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин: у здоровых добровольцев увеличение Сmax дигоксина (~ 44 %), С12h (~ 53 %), Css (~ 44 %), AUC (~ 50 %). Рекомендуется уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Особенности применения»).

Дигитоксин: снижение клиренса дигитоксина (~ 27 %) и экстраренального клиренса (~ 29 %).

Циметидин: увеличивается AUC R-верапамила (~ 25 %) и S-верапамила (~ 40 %) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.

Циклоспорин: увеличение AUC, Сmax, Css циклоспорина примерно на 45 %.

Эверолимус: увеличение AUC эверолимуса (примерно в 3,5 раза) и Сmax (примерно в 2,3 раза). Увеличение Ctrough верапамила (примерно в 2,3 раза). Может потребоваться точное определение концентрации и дозы эверолимуса.

Сиролимус: увеличение AUC (примерно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC (примерно в 1,5 раза) S-верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса.

Такролимус: возможное повышение уровня этого лекарственного средства в плазме крови.

Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)): лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) для пациентов, принимающих верапамил, следует начинать с наименьших возможных доз и постепенно их увеличивать. Если пациенту, который уже принимает верапамил, необходимо назначение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, следует учитывать необходимое снижение дозы статинов и подобрать дозировку в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.

Аторвастатин: возможное повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 43 %.

Ловастатин: возможное повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC (~ 63 %) и Сmax (~ 32 %) верапамила.

Симвастатин: увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, Сmax симвастатина — в 4,6 раза.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия с верапамилом.

Алмотриптан: увеличение AUC на 20 %, Сmax — на 24 %.

Сульфинпиразон: повышение орального клиренса верапамила в 3 раза, снижение биодоступности — на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.

Грейпфрутовый сок: увеличивается AUC R-верапамила (~ 49 %) и S-верапамила (~ 37 %), увеличивается Сmax R-верапамила (~ 75 %) и S-верапамила (~ 51 %) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса. Следует избегать употребления грейпфрутового сока вместе с верапамилом.

Зверобой продырявленный: снижается AUC R-верапамила (~ 78 %) и S-верапамила (~ 80 %) с соответствующим снижением Сmax.

Другие взаимодействия

Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, плазменные концентрации верапамила могут повышаться. Назначать с осторожностью. Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила.

Литий: сообщалось о повышенной нейротоксичности лития при одновременном применении верапамила гидрохлорида и лития без или с повышением уровней лития в плазме крови. Однако у пациентов, которые постоянно получали одинаковую дозу лития перорально, добавление верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровней лития в плазме крови. Пациенты, получающие оба лекарственных средства, должны находиться под тщательным наблюдением.

Нейромышечные блокаторы: клинические данные и исследования на животных свидетельствуют, что верапамила гидрохлорид может потенцировать активность нейромышечных блокаторов (курареподобных и деполяризующих). Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила гидрохлорида и/или дозы нейромышечного блокатора при их одновременном применении.

Ацетилсалициловая кислота: повышенная вероятность кровотечения.

Этанол (алкоголь): повышение уровня этанола в плазме крови.

Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление гипотензивного эффекта.

Особенности применения.

Острый инфаркт миокарда

Лекарственное средство следует применять с осторожностью у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.

Сердечная блокада/атриовентрикулярная блокада I степени/брадикардия/асистолия

Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и удлиняет время атриовентрикулярной проводимости. Применять с осторожностью, поскольку развитие атриовентрикулярной блокады II или III степени (что является противопоказанием) или однопучковой, двухпучковой или трехпучковой блокады ножки пучка Гиса требует отмены последующих доз верапамила гидрохлорида и назначения соответствующей терапии при необходимости.

Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и крайне редко может спровоцировать возникновение атриовентрикулярной блокады II или III степени, брадикардию и чрезвычайно редко — асистолию. Более вероятно, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла (синоатриальная узловая болезнь), который чаще встречается у пациентов пожилого возраста.

Асистолия у пациентов, не имеющих синдром слабости синусового узла, обычно кратковременна (несколько секунд или менее), со спонтанным возвращением к атриовентрикулярному узлу или нормальному синусовому ритму. Если это явление не быстро проходящее, следует немедленно начать соответствующую терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Антиаритмические средства, β-адреноблокаторы

Взаимное усиление кардиоваскулярного действия (повышение степени атриовентрикулярной блокады высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Асимптоматическая брадикардия (36 уд/мин) с блуждающим водителем ритма предсердий наблюдалась у пациентов, получавших сопутствующую терапию глазными каплями с тимололом (β-адреноблокатор) на фоне лечения верапамила гидрохлоридом.

Дигоксин

При одновременном применении верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность

Перед началом лечения верапамилом необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выброса более 35 % и адекватно контролировать её на протяжении всего периода лечения.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Нарушения нервно-мышечной проводимости

Верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью при наличии заболеваний с нарушениями нервно-мышечной проводимости (миастения (Myastenia gravis), синдром Ламберта–Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).

Почечная недостаточность

Хотя данные подтверждённых сравнительных исследований показали, что почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику верапамила у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, имелись несколько сообщений, свидетельствующих о том, что пациентам с почечной недостаточностью следует применять верапамил с осторожностью и под тщательным наблюдением. Верапамил не выводится при гемодиализе.

Печеночная недостаточность

Пациентам с существенным нарушением функции печени следует применять верапамил с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Верапамил-Дарница содержит 31,4 мг лактозы моногидрата, поэтому, если у Вас установлено непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или лактации.

Нет чётких и хорошо изученных данных о применении лекарственного средства у беременных женщин. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния в отношении репродуктивной токсичности. Поскольку данные, полученные в результате репродуктивных исследований на животных, не всегда можно экстраполировать на человека, лекарственное средство следует применять во время беременности только в случае острой необходимости.

Верапамил проникает через плаценту и определяется в пуповинной крови.

Верапамил и его метаболиты проникают в грудное молоко. Ограниченные данные о пероральном приёме с участием человека свидетельствуют, что доза верапамила, поступающая в организм новорождённого, низкая (0,1–1 % дозы, принятой матерью), поэтому применение верапамила может быть совместимо с грудным вскармливанием, однако риск для новорождённых исключить нельзя. Учитывая риск возникновения серьёзных побочных реакций у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, верапамил в период лактации можно применять только в случае острой необходимости для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Из-за антигипертензивного эффекта верапамила гидрохлорида, в зависимости от индивидуальной реакции, способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами или работать в опасных условиях может быть нарушена. Особенно это касается начальной фазы лечения, при повышении дозы, при смене гипотензивного препарата, а также при одновременном приёме лекарственного средства с алкоголем. Верапамил может повышать уровень алкоголя в плазме крови и замедлять его выведение, поэтому действие алкоголя может усиливаться.

Способ применения и дозы.

Дозы подбираются индивидуально для каждого пациента. Лекарственное средство следует принимать, не разжевывая и не рассасывая, с достаточным количеством жидкости (например, 1 стакан воды, ни в коем случае не грейпфрутовый сок), лучше всего во время или сразу после еды.

Взрослые и подростки с массой тела более 50 кг

Ишемическая болезнь сердца, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание/мерцание предсердий: рекомендуемая суточная доза составляет 120–480 мг, разделённых на 3–4 приёма. Максимальная суточная доза – 480 мг.

Артериальная гипертензия: рекомендуемая суточная доза составляет 120–360 мг, разделённых на 3 приёма.

Дети старшего дошкольного возраста до 6 лет, только при нарушениях сердечного ритма:

рекомендуемая дозировка в пределах 80–120 мг в сутки, разделённых на 2–3 разовых дозы.

Дети 6–14 лет, только при нарушениях сердечного ритма: рекомендуемая дозировка в пределах 80–360 мг в сутки, разделённых на 2–4 разовых дозы.

Нарушения функции почек: имеющиеся данные описаны в разделе «Особенности применения». Пациентам с почечной недостаточностью верапамил гидрохлорид следует применять с осторожностью и под тщательным наблюдением.

Нарушения функции печени: у больных с нарушённой функцией печени действие верапамила гидрохлорида усиливается и удлиняется из-за замедления метаболизма лекарственного средства. Поэтому в таких случаях дозировку следует устанавливать с особой осторожностью и начинать с малых доз (например, для больных с нарушённой функцией печени сначала 2–3 раза в сутки по 40 мг, соответственно 80–120 мг в сутки).

Не принимать лекарственное средство в положении лёжа.

Верапамил гидрохлорид не назначают больным с инфарктом миокарда в течение 7 дней после приступа.

После длительной терапии препарат следует отменять постепенно, снижая дозу.

Длительность лечения определяется врачом индивидуально и зависит от состояния пациента и течения заболевания.

Дети.

Верапамил-Дарница в данной лекарственной форме применяют детям только при нарушениях сердечного ритма.

Передозировка.

Симптомы: артериальная гипотензия, брадикардия вплоть до атриовентрикулярной блокады высокой степени и остановки синусового узла, гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Отмечались летальные случаи в результате передозировки.

Лечение передозировки верапамила гидрохлорида должно быть в основном поддерживающим и индивидуальным. β-адренергическая стимуляция и/или внутривенное введение препаратов кальция (хлорид кальция) эффективно применяются для устранения симптомов преднамеренной передозировки при пероральном применении верапамила гидрохлорида.

При значительной артериальной гипотензии или атриовентрикулярной блокаде высокой степени необходимо применять средства, повышающие артериальное давление (вазоконстрикторы), или кардиостимуляторы соответственно. При асистолии одновременно с обычными мерами следует применять β-адренергическую стимуляцию (например, гидрохлорид изопротеренола), другие средства, направленные на повышение артериального давления, или провести реанимацию сердечной деятельности и дыхания.

Верапамил гидрохлорид не выводится при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось в ходе клинических исследований, при пострегистрационном применении верапамила или на IV фазе клинических испытаний.

Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты сообщений: часто (≥1/10), нечасто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/1000 до <1/100), очень редко (≥1/10000 до <1/1000), крайне редко (<1/10000), неизвестно (частоту невозможно определить по имеющимся данным).

Наиболее часто наблюдались следующие побочные реакции: головная боль, головокружение; желудочно-кишечные расстройства: тошнота, запор и боль в животе; а также брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления, гиперемия, периферические отеки и утомляемость.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко — шум в ушах; неизвестно — вертиго.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно — бронхоспазм, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, запоры; нечасто — боль в животе; редко — рвота; неизвест游戏副本 — дискомфорт в животе, кишечная непроходимость, гиперплазия десен (гингивит и кровотечение).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: неизвестно — почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: неизвестно — гиперкалиемия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; редко — парестезии, тремор; неизвестно — экстрапирамидные расстройства, паралич (тетрапарез)*, эпилептические припадки.

Со стороны психики: редко — сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, гиперемия, снижение артериального давления; нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия; неизвестно — блокада I, II или III степени, сердечная недостаточность, остановка синусового узла, синусовая брадикардия, асистолия.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, ощущение зуда, зуд, пурпуру.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — гипергидроз; неизвестно — ангионевротический отек, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, макулопапулезные высыпания, алопеция, крапивница, зуд, пурпура, эритромегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: неизвестно — боль в мышцах, боль в суставах, мышечная слабость.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: неизвестно — эректильная дисфункция, гинекомастия, галакторея.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — периферические отеки; редко — утомляемость.

Лабораторные показатели: неизвестно — повышение уровней печеночных ферментов и уровня пролактина в сыворотке крови.

*В ходе пострегистрационных наблюдений однажды сообщалось о параличе (тетрапарезе), связанном с комбинированным применением верапамила и колхицина. Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер в результате подавления верапамилом CYP3A4 и P–gp, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке, по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.