Верапамил-дарница

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА (VERAPAMIL-DARNITSA)

Состав:

действующее вещество: verapamil;

1 мл раствора содержит верапамила гидрохлорида 2,5 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота лимонная моногидрат, натрия гидроксид, кислота соляная разведенная (1 М), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сердце. Код АТХ C08D А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Верапамил, действующее вещество лекарственного средства, блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки сердца и гладких мышц сосудов. Он непосредственно уменьшает потребность миокарда в кислороде за счёт влияния на энергозатратные процессы метаболизма в клетках миокарда и снижения постнагрузки.

Благодаря блокированию кальциевых каналов гладкой мускулатуры коронарных артерий усиливается приток крови к миокарду, в том числе в постстенотических участках, и купируется спазм коронарных артерий. Эти свойства определяют антиишемическую и антиангинальную эффективность лекарственного средства при всех формах ишемической болезни сердца.

Антигипертензивная эффективность лекарственного средства обусловлена снижением сопротивления периферических сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений как рефлекторного ответа. Не наблюдается нежелательных изменений физиологических величин артериального давления.

Лекарственное средство оказывает выраженный антиаритмический эффект, особенно при наджелудочковых аритмиях. Оно замедляет проведение импульса в атриовентрикулярном узле, в результате чего, в зависимости от типа аритмии, восстанавливается синусовый ритм и/или нормализуется частота сокращений желудочков.

Фармакокинетика.

Около 90 % верапамила связывается с белками плазмы. В результате интенсивного метаболизма верапамила образуется большое количество метаболитов. Из метаболитов только норверапамил является фармакологически активным (примерно 20 % от гипотензивной активности верапамила). При внутривенном введении период полувыведения верапамила двухфазный: начальный — почти 4 минуты, конечный — 2–5 часов. Антиаритмический эффект при внутривенном введении развивается в течение 1–5 минут (как правило, менее 2 минут), гемодинамические эффекты — в течение 3–5 минут. При внутривенном введении антиаритмическое действие продолжается примерно 2 часа, гемодинамическое — 10–20 минут. У пациентов с нарушением функции печени выведение верапамила замедляется. Около 70 % верапамила гидрохлорида выводится с мочой в виде метаболитов, лишь 3–4 % препарата выводится в неизменённом виде. Благодаря этому нарушения функции почек не влияют на фармакокинетику верапамила. Около 16 % верапамила выводится с калом.

Клинические характеристики.

Показания.

Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; трепетание/мерцание предсердий (за исключением синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW)).

Нестабильная стенокардия у пациентов, которым противопоказаны нитраты и/или β-адреноблокаторы, включая вазоспастическую стенокардию, вариантную стенокардию, стенокардию Принцметала.

Артериальная гипертензия; гипертонический криз.

В педиатрической практике — при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.

Противопоказания.

• Кардиогенный шок.
• Острая фаза инфаркта миокарда с осложнениями (брадикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность).
• Тяжелые нарушения проводимости: синоатриальная или атриовентрикулярная блокада II и III степени, за исключением пациентов с имплантированным искусственным водителем ритма.
• Брадикардия с частотой сердечных сокращений менее 50 уд/мин, артериальная гипотензия с уровнем артериального давления менее 90 мм рт. ст.
• Синдром слабости синусового узла, за исключением пациентов с имплантированным искусственным водителем ритма.
• Декомпенсированная сердечная недостаточность.
• Трепетание/мерцание предсердий с сопутствующим синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (риск развития желудочковой тахикардии).
• Повышенная чувствительность к верапамилу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Противопоказано применять внутривенно пациентам, принимающим β-адреноблокаторы (кроме реанимационных мероприятий).

При острой коронарной недостаточности внутривенное введение лекарственного средства должно быть тщательно обосновано (необходимо исключить возможность инфаркта миокарда), за состоянием пациента требуется тщательное наблюдение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Верапамила гидрохлорид метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеинов (Р-gp). Сообщалось о клинически значимых взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, сопровождавшихся повышением уровня верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 вызывали снижение плазменных уровней верапамила гидрохлорида, поэтому необходим мониторинг на предмет взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Антиаритмические средства, β-адреноблокаторы: взаимное усиление кардиоваскулярного действия (АV-блокада высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, развитие сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления).

Хинидин: снижение орального клиренса хинидина (~35 %). Может развиться артериальная гипотензия, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией — отек легких.

Флекаинидин: минимальное действие на клиренс флекаинидина в плазме крови (< ~10 %); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови.

Метопролол: увеличение AUC метопролола (~32,5 %) и Сmах (~41 %) у пациентов со стенокардией.

Пропранолол: увеличение AUC пропранолола (~65 %) и Сmах (~94 %) у пациентов со стенокардией.

Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление гипотензивного эффекта.

Празозин, теразозин: дополнительный гипотензивный эффект (празозин: повышение Сmах празозина (~40 %) без влияния на период полувыведения; теразозин: повышение AUC теразозина (~24 %) и Сmах (~25 %)).

Противовирусные (ВИЧ) средства: плазменные концентрации верапамила могут повышаться. Назначать с осторожностью или может потребоваться снижение дозы верапамила.

Карбамазепин: повышение уровня карбамазепина, усиление нейротоксических побочных эффектов карбамазепина — диплопия, головная боль, атаксия, головокружение. Повышение AUC карбамазепина (~46 %) у больных с рефрактерной частичной эпилепсией.

Литий: повышение нейротоксичности лития.

Протимикробные средства: кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможное повышение уровня верапамила.

Рифампицин: возможное снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC верапамила (~97 %), Сmах (~94 %), биодоступности после перорального применения (~92 %).

Колхицин: комбинированное назначение с верапамилом не рекомендуется из-за повышенной экспозиции колхицина.

Ингаляционные анестетики: необходимо назначать с осторожностью, чтобы предотвратить чрезмерное угнетение кардиоваскулярной деятельности.

Сульфинпиразон: повышение орального клиренса верапамила в 3 раза, биодоступности — на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.

Нейромышечные блокаторы: возможное усиление действия через верапамила гидрохлорид.

Ацетилсалициловая кислота: повышенная вероятность кровоточивости.

Этанол: повышение уровня этанола в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы: лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) пациентов, принимающих верапамил, следует начинать с минимально возможных доз, постепенно их увеличивая. Если пациенту, уже принимающему верапамил, необходимо назначение ингибитора ГМГ-КоА редуктазы, следует учитывать необходимость снижения дозы статинов и подбирать дозировку в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.

Аторвастатин: возможное повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила приблизительно на 42,8 %.

Ловастатин: возможное повышение уровня ловастатина.

Симвастатин: увеличение AUC симвастатина приблизительно в 2,6 раза, Сmах симвастатина — в 4,6 раза.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP3A4 и не взаимодействуют с верапамилом.

Дигоксин: у здоровых людей повышается Сmах дигоксина на 45–53 %, Сss — на 42 %, AUC — на 52 %.

Дигитоксин: снижение клиренса дигитоксина (~27 %) и экстраренального клиренса (~29 %).

Циметидин: увеличение AUC R- (~25 %) и S-верапамила (~40 %) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.

Антидиабетические препараты (глибурид): повышение Сmах глибурида приблизительно на 28 %, AUC — на 26 %.

Теофиллин: снижение орального и системного клиренса приблизительно на 20 %, у курильщиков — на 11 %.

Имипрамин: увеличение AUC (~15 %) без влияния на активный метаболит дезипрамин.

Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и верапамила (перорально) повышается AUC (~89 %) и Сmах доксорубицина в плазме крови (~61 %) у больных с мелкоклеточным раком легкого. У больных на стадии прогрессирующей опухоли значительных изменений фармакокинетики доксорубицина при одновременном внутривенном применении верапамила не наблюдается.

Фенобарбитал: повышает оральный клиренс верапамила в 5 раз.

Буспирон: увеличение AUC и Сmах в 3–4 раза.

Мидазолам: увеличение AUC в 3 раза и Сmах — в 2 раза.

Аломотриптан: увеличение AUC на 20 %, Сmах — на 24 %.

Циклоспорин: увеличение AUC, Сmах, Сss — приблизительно на 45 %.

Эверолимус, сиролимус, такролимус: возможное увеличение уровня этих лекарственных средств.

Грейпфрутовый сок: увеличение AUC R- (~49 %) и S-верапамила (~37 %), увеличение Сmах R- (~75 %) и S-верапамила (~51 %) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса.

Зверобой продырявленный: снижение AUC R- (~78 %) и S-верапамила (~80 %) с соответствующим снижением Сmах.

Особенности применения.

При назначении верапамила и определении его дозы особое внимание следует уделять пациентам, у которых имеются следующие состояния:

Артериальная гипотензия.

Внутривенное введение верапамила гидрохлорида часто приводит к снижению артериального давления ниже исходных показателей, что обычно является преходящим и бессимптомным, но может проявляться головокружением.

Брадикардия тяжелой степени, асистолия.

Верапамила гидрохлорид действует на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы, что редко может привести к атриовентрикулярной блокаде II–III степени, брадикардии, в крайних случаях — к асистолии. Это может произойти у пациентов с синдромом слабости синусового узла, что чаще встречается у пожилых пациентов.

Асистолия у пациентов, не имеющих синдрома слабости синусового узла, обычно кратковременна (несколько секунд или менее), с самопроизвольным возвращением к атриовентрикулярному ритму или нормальному синусовому ритму. Если этого не происходит немедленно, необходимо срочно начать соответствующее лечение.

Блокада сердца.

Верапамила гидрохлорид удлиняет период проведения через атриовентрикулярный узел. Развитие атриовентрикулярной блокады II–III степени или однопучковой, двухпучковой или трехпучковой блокады требует снижения последующей дозы или прекращения терапии верапамилом, а также проведения соответствующего лечения при необходимости.

Сердечная недостаточность.

При легкой сердечной недостаточности перед применением верапамила гидрохлорида необходимо контролировать сердечную недостаточность с помощью сердечных гликозидов и диуретиков. У пациентов со среднетяжелой и тяжелой степенью сердечной недостаточности возможно острое ухудшение состояния.

Сердечные гликозиды.

Поскольку сердечные гликозиды и верапамила гидрохлорид удлиняют AV-проводимость, необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития AV-блокады и брадикардии.

Дизопирамид.

Не рекомендуется назначать в течение 48 часов до и 24 часов после введения верапамила гидрохлорида.

При применении лекарственного средства следует избегать употребления блюд и напитков с грейпфрутом. Грейпфрут может повысить уровень верапамила гидрохлорида в плазме крови.

Раствор для инъекций Верапамил-Дарница в начале терапии следует применять только в стационаре, где имеется возможность проведения реанимационных мероприятий. Состояние пациентов, которым вводят внутривенно верапамил, следует контролировать с помощью электрокардиографического и гемодинамического мониторинга.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Лекарственное средство не следует применять в первом и втором триместрах беременности. Прием в третьем триместре беременности — только в случае крайней необходимости, когда ожидаемый эффект превышает риск для матери и ребенка. Верапамил проникает через плаценту и обнаруживается в пуповинной крови.

Биологически активное вещество проникает в грудное молоко. Ограниченные данные по пероральному применению у человека свидетельствуют, что доза верапамила, поступающая в организм новорожденного, низка (0,1–1 % от дозы, принятой матерью), поэтому применение верапамила может быть совместимо с кормлением грудью. Учитывая риск возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, верапамил во время лактации следует применять только в случае крайней необходимости для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Из-за возможности возникновения индивидуальной реакции на лекарственное средство способность к реакции может измениться настолько, что это может нанести вред управлению транспортными средствами и выполнению другой работы, требующей повышенного внимания, скорости психических и двигательных реакций.

Способ применения и дозы.

Внутривенное введение следует проводить медленно (не менее 2 минут) под наблюдением медицинского персонала с контролем ЭКГ и артериального давления. Пациентов, получавших верапамил внутривенно в качестве начальной терапии нестабильной стенокардии, необходимо как можно скорее перевести на приём верапамила перорально.

Рекомендуемые дозы для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг:

начальная доза составляет 5 мг верапамила гидрохлорида (что соответствует 2 мл лекарственного средства Верапамил-Дарница, раствор для инъекций); при необходимости через 5–10 минут ввести ещё 5 мг. При необходимости возможно дальнейшее капельное введение 5–10 мг Верапамила-Дарница, разведённого в 0,9 % растворе натрия хлорида, продолжительностью 1 час; в качестве другого раствора для разведения может использоваться 5 % раствор глюкозы с рН < 6,5. Средняя суточная доза при внутривенном введении не должна превышать 100 мг верапамила гидрохлорида.

У пациентов с нарушением функции печени биодоступность верапамила значительно увеличивается. В таких случаях дозу следует определять с осторожностью.

Рекомендуемые дозы для детей.

При тахикардии, связанной с сердечной недостаточностью, перед внутривенным введением необходимо провести дигитализацию.

Введение лекарственного средства следует прекратить сразу после наступления эффекта.

Дети.

Контролируемых исследований гидрохлорида верапамила у детей не проводилось.

Гидрохлорид верапамила, раствор для инъекций, следует с осторожностью назначать детям.

Передозировка.

Симптомы отравления при передозировке верапамилом зависят от количества принятого лекарственного средства, времени, когда были предприняты меры детоксикации, и возраста пациента.

Преобладают следующие симптомы: значительное снижение артериального давления, нарушения сердечного ритма (брадикардия, предельные ритмы с АВ-диссоциацией и АВ-блокадой высокой степени), которые могут привести к шоку и остановке сердца, головокружение вплоть до коматозного состояния, ступор, гипергликемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз, гипоксия, кардиогенный шок с отеком лёгких, нарушение функции почек и судороги.

Терапевтические меры направлены на удаление вещества из организма и восстановление стабильности сердечно-сосудистой системы.

Общие меры: промывание желудка рекомендуется даже в случае, если с момента приёма лекарственного средства прошло более 12 часов и моторика желудочно-кишечного тракта не определяется (отсутствие кишечных шумов). Общие реанимационные меры включают непрямой массаж сердца, искусственную вентиляцию лёгких, дефибрилляцию, кардиостимуляцию. Гемодиализ не показан. Гемофильтрация и, возможно, плазмаферез могут быть полезны (антагонисты кальция хорошо связываются с белками плазмы крови).

Специальные меры: устранение кардиодепрессивных эффектов, артериальной гипотензии и брадикардии. Специфическим антидотом является кальций: внутривенно ввести 10–20 мл 10 % раствора глюконата кальция (2,25–4,5 ммоль). При необходимости введение можно повторить или провести дополнительную капельную инфузию (например, 5 ммоль/ч).

Дополнительные меры: при АВ-блокаде II и III степени, синусовой брадикардии, остановке сердца применять атропин, изопреналин, орципреналин или кардиостимуляцию. При артериальной гипотензии, вызванной кардиогенным шоком и артериальной вазодилатацией, применять допамин (до 25 мкг/кг в минуту), добутамин (до 15 мкг/кг в минуту) или норадреналин. Концентрация кальция в сыворотке крови должна соответствовать верхней границе нормы или быть немного выше нормы. В связи с вазодилатацией на ранних этапах проводится введение замещающей жидкости (раствор Рингера или 0,9 % раствор натрия хлорида).

Верапамил не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: головокружение, шум в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, ощущение тяжести (в желудке), запор, боль, дискомфорт в животе, кишечная непроходимость, гиперплазия десен (гингивит и кровоточивость).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: возможен аллергически обусловленный гепатит с реверсивным повышением печеночных ферментов.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: снижение толерантности к глюкозе.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскоподобное лицо, шаркающая походка, скованность рук или ног, тремор кистей и пальцев рук, затрудненное глотание), судороги, паркинсонизм, хореоатетоз, дистонический синдром, парестезия, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: АV-блокада I, II или III степени, брадикардия (менее 50 уд/мин), асистолия, коллапс, выраженное снижение артериального давления, развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия; стенокардия, вплоть до развития инфаркта миокарда (особенно у больных со стенозом коронарных артерий), аритмия (включая фибрилляцию и трепетание желудочков), ощущение приливов, периферические отеки.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, макулопапулезные высыпания, алопеция, эритромелалгия, крапивница, зуд, наблюдались кровоизлияния в кожу или слизистые оболочки (пурпура), фотодерматит, гипергидроз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия, артралгия, мышечная слабость, обострение миастении (Myastenia gravis), синдрома Ламберта-Итона, прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшена.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция, гинекомастия, повышение уровня пролактина, галакторея.

Со стороны организма в целом: повышенная утомляемость.

Лабораторные исследования: повышение уровня печеночных ферментов и щелочной фосфатазы, пролактина в сыворотке крови.

Другие: увеличение массы тела, агранулоцитоз, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации лекарственного средства в плазме крови, отек легких, бессимптомная тромбоцитопения.

Сообщалось о параличе (тетрапарезе), ассоциированном с комбинированным применением верапамила и колхицина. Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие угнетения CYP3A4 и P-gp под действием верапамила. Комбинированное применение колхицина и верапамила не рекомендуется.

У пациентов с кардиостимулятором не исключено повышение порога Расіng-Sеnsіng (кро-сенсорного порога) при применении верапамила гидрохлорида.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость.

Следует избегать смешивания раствора верапамила гидрохлорида с альбумином, амфотерицином В, гидралазина гидрохлоридом, триметопримом и сульфаметоксазолом. В целях сохранения стабильности данный лекарственный препарат не рекомендуется разводить растворами, содержащими натрия лактат. Верапамила гидрохлорид образует осадок в любом растворе с рН выше 6,0.

Упаковка.

По 2 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке; по 10 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ГП «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.