Verapamilo-Darnitsa

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VERAПАМИЛ-ДАРНИЦЯ (VERAPAMIL-DARNITSA)

Composición:

Principio activo: verapamil;

1 ml de solución contiene clorhidrato de verapamilo 2,5 mg;

Excipientes: cloruro de sodio, ácido cítrico monohidrato, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico diluido (1 M), agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido transparente e incoloro.

Grupo farmacoterapéutico.

Antagonistas selectivos del calcio con acción predominantemente sobre el corazón. Código ATC C08D A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El verapamilo, sustancia activa del medicamento, bloquea el flujo transmembranal de iones de calcio hacia las células del músculo cardíaco y del músculo liso vascular. Reduce directamente la demanda de oxígeno del miocardio al influir en los procesos metabólicos que requieren energía en las células del miocardio y al disminuir la postcarga.

Mediante el bloqueo de los canales de calcio en el músculo liso de las arterias coronarias, se incrementa el flujo sanguíneo hacia el miocardio, incluso en segmentos postestenóticos, y se alivia el espasmo de las arterias coronarias. Estas propiedades determinan la eficacia antiisquémica y antianginosa del medicamento en todas las formas de enfermedad isquémica del corazón.

La eficacia antihipertensiva del medicamento se debe a la reducción de la resistencia de los vasos periféricos sin aumento de la frecuencia cardíaca como respuesta refleja. No se observan alteraciones indeseadas en los valores fisiológicos de la presión arterial.

El medicamento ejerce un marcado efecto antiarrítmico, especialmente en las arritmias supraventriculares. Retrasa la conducción del impulso en el nódulo atrioventricular, con lo cual, dependiendo del tipo de arritmia, se restablece el ritmo sinusal y/o se normaliza la frecuencia ventricular.

Farmacocinética.

Aproximadamente el 90 % del verapamilo se une a las proteínas plasmáticas. Debido al extenso metabolismo del verapamilo, se forman numerosos metabolitos. Entre ellos, solo el norverapamilo es farmacológicamente activo (aproximadamente el 20 % de la actividad hipotensora del verapamilo). Tras la administración intravenosa, el período de semivida del verapamilo es bifásico: una fase temprana de casi 4 minutos y una fase final de 2-5 horas. El efecto antiarrítmico tras la administración intravenosa se desarrolla en 1-5 minutos (por lo general, menos de 2 minutos), y los efectos hemodinámicos en 3-5 minutos. Tras la administración intravenosa, la acción antiarrítmica dura aproximadamente 2 horas, y la acción hemodinámica entre 10 y 20 minutos. En pacientes con alteración de la función hepática, la eliminación del verapamilo se ralentiza. Aproximadamente el 70 % del clorhidrato de verapamilo se excreta por los riñones en forma de metabolitos, mientras que solo el 3-4 % del medicamento se elimina sin cambios. Debido a esto, las alteraciones de la función renal no afectan la farmacocinética del verapamilo. Aproximadamente el 16 % del verapamilo se excreta por las heces.

Características clínicas.

Indicaciones.

Taquicardia supraventricular paroxística; aleteo/temblor auricular (excepto en el síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW)).

Angina inestable en pacientes a quienes están contraindicados los nitratos y/o los β-bloqueadores, incluyendo angina vasoespástica, angina variante y angina de Prinzmetal.

Hipertensión arterial; crisis hipertensiva.

En la práctica pediátrica: taquicardia supraventricular paroxística.

Contraindicaciones.

• Shock cardiogénico.
• Fase aguda del infarto de miocardio con complicaciones (bradicardia, hipotensión arterial, insuficiencia cardíaca).
• Trastornos graves de la conducción: bloqueo sinoauricular o auriculoventricular de segundo o tercer grado, excepto en pacientes con marcapasos implantado.
• Bradicardia con frecuencia cardíaca inferior a 50 latidos/min, hipotensión arterial con presión arterial inferior a 90 mm Hg.
• Síndrome del seno enfermo, excepto en pacientes con marcapasos implantado.
• Insuficiencia cardíaca descompensada.
• Aleteo/temblor auricular asociado al síndrome de Wolff-Parkinson-White (riesgo de taquicardia ventricular).
• Hipersensibilidad al verapamilo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Está contraindicado el uso intravenoso en pacientes que reciben β-bloqueadores (excepto en situaciones de reanimación).

En caso de insuficiencia coronaria aguda, la administración intravenosa del medicamento debe estar cuidadosamente justificada (debe descartarse la posibilidad de infarto de miocardio), y se debe realizar un seguimiento estrecho del estado del paciente.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El clorhidrato de verapamilo es metabolizado por el citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18. El verapamilo es un inhibidor de las enzimas CYP3A4 y de las glucoproteínas P (P-gp). Se han descrito interacciones clínicamente relevantes con inhibidores de CYP3A4, que se asocian con un aumento de los niveles plasmáticos de verapamilo, mientras que los inductores de CYP3A4 provocan una disminución de los niveles plasmáticos del clorhidrato de verapamilo; por tanto, es necesario realizar un monitoreo para detectar posibles interacciones con otros medicamentos.

Antiarrítmicos, β-bloqueadores: potenciación cardiovascular mutua (bloqueo AV de alto grado, marcada disminución de la frecuencia cardíaca, aparición de insuficiencia cardíaca, marcada reducción de la presión arterial).

Quinidina: disminución del aclaramiento oral de quinidina (~35 %). Puede desarrollarse hipotensión arterial y, en pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva, edema pulmonar.

Flecaína: efecto mínimo sobre el aclaramiento plasmático de flecaína (< ~10 %); no afecta el aclaramiento plasmático del verapamilo.

Metoprolol: aumento del AUC del metoprolol (~32,5 %) y de la Cmáx (~41 %) en pacientes con angina.

Propranolol: aumento del AUC del propranolol (~65 %) y de la Cmáx (~94 %) en pacientes con angina.

Antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores: potenciación del efecto hipotensor.

Prazosina, terazosina: efecto hipotensor adicional (prazosina: aumento de la Cmáx de prazosina (~40 %) sin afectar el periodo de semivida; terazosina: aumento del AUC de terazosina (~24 %) y de la Cmáx (~25 %)).

Antivirales (VIH): las concentraciones plasmáticas de verapamilo pueden aumentar. Debe administrarse con precaución o puede ser necesario reducir la dosis de verapamilo.

Carbamazepina: aumento de los niveles de carbamazepina, incremento de los efectos adversos neurológicos tóxicos de la carbamazepina – diplopía, cefalea, ataxia, mareo. Aumento del AUC de carbamazepina (~46 %) en pacientes con epilepsia parcial refractaria.

Litio: aumento de la neurotoxicidad del litio.

Antimicrobianos: claritromicina, eritromicina, telitromicina: posible aumento de los niveles de verapamilo.

Rifampicina: posible disminución del efecto hipotensor. Disminución del AUC de verapamilo (~97 %), Cmáx (~94 %), biodisponibilidad tras la administración oral (~92 %).

Colchicina: no se recomienda la administración combinada con verapamilo debido al aumento de la exposición a colchicina.

Anestésicos inhalatorios: deben administrarse con precaución para evitar una depresión excesiva de la actividad cardiovascular.

Sulfipirazona: aumento del aclaramiento oral del verapamilo en 3 veces, biodisponibilidad en un 60 %. Puede observarse una disminución del efecto hipotensor.

Bloqueadores neuromusculares: posible potenciación del efecto por el clorhidrato de verapamilo.

Ácido acetilsalicílico: mayor posibilidad de sangrado.

Etanol: aumento de los niveles de etanol en plasma.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina, atorvastatina, lovastatina) en pacientes que reciben verapamilo debe iniciarse con las dosis más bajas posibles, aumentándolas progresivamente. Si se debe prescribir un inhibidor de la HMG-CoA reductasa a un paciente que ya toma verapamilo, debe considerarse la necesidad de reducir la dosis de las estatinas y ajustar la dosificación según la concentración de colesterol en plasma.

Atorvastatina: posible aumento de los niveles de atorvastatina. La atorvastatina aumenta el AUC del verapamilo aproximadamente en un 42,8 %.

Lovastatina: posible aumento de los niveles de lovastatina.

Simvastatina: aumento del AUC de simvastatina aproximadamente 2,6 veces, Cmáx de simvastatina 4,6 veces.

Fluvastatina, pravastatina y rosuvastatina no son metabolizadas por el citocromo CYP3A4 y no interactúan con el verapamilo.

Digoxina: en personas sanas, aumenta la Cmáx de digoxina en 45-53 %, Css en 42 %, AUC en 52 %.

Digitoxina: disminución del aclaramiento de digitoxina (~27 %) y del aclaramiento extrarrenal (~29 %).

Cimetidina: aumento del AUC de la R- (~25 %) y S-verapamilo (~40 %), con la consiguiente disminución del aclaramiento de la R- y S-verapamilo.

Antidiabéticos (gliburida): aumento de la Cmáx de gliburida aproximadamente en un 28 %, AUC en un 26 %.

Teofilina: disminución del aclaramiento oral y sistémico aproximadamente en un 20 %, en fumadores en un 11 %.

Imipramina: aumento del AUC (~15 %) sin afectar al metabolito activo desipramina.

Doxorrubicina: al administrar conjuntamente doxorrubicina y verapamilo (por vía oral), aumenta el AUC (~89 %) y la Cmáx de doxorrubicina en plasma (~61 %) en pacientes con cáncer de pulmón microcítico. En pacientes con enfermedad tumoral progresiva, no se observan cambios significativos en la farmacocinética de doxorrubicina al administrar conjuntamente verapamilo por vía intravenosa.

Fenobarbital: aumenta el aclaramiento oral del verapamilo en 5 veces.

Buspirona: aumento del AUC y Cmáx de 3 a 4 veces.

Midasolam: aumento del AUC 3 veces y de la Cmáx 2 veces.

Almotriptán: aumento del AUC en un 20 %, Cmáx en un 24 %.

Ciclosporina: aumento del AUC, Cmáx, Css aproximadamente en un 45 %.

Everolimus, sirolimus, tacrolimus: posible aumento de los niveles de estos medicamentos.

Zumo de pomelo: aumento del AUC de la R- (~49 %) y S-verapamilo (~37 %), aumento de la Cmáx de la R- (~75 %) y S-verapamilo (~51 %), sin cambios en el periodo de semivida ni en el aclaramiento renal.

Hipérico (Hypericum perforatum): disminución del AUC de la R- (~78 %) y S-verapamilo (~80 %), con la consiguiente disminución de la Cmáx.

Características de uso.

Al prescribir verapamilo y determinar su dosis, debe prestarse especial atención a los pacientes que presentan los siguientes estados:

Hipotensión arterial.

La administración intravenosa de clorhidrato de verapamilo frecuentemente provoca una disminución de la presión arterial por debajo de los valores iniciales, lo cual suele ser transitorio y asintomático, pero puede manifestarse con mareos.

Bradicardia grave, asistolía.

El clorhidrato de verapamilo actúa sobre los nodos atrioventricular y sinoatrial, lo que raramente puede provocar bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado, bradicardia y, en casos extremos, asistolía. Esto puede ocurrir en pacientes con síndrome del seno enfermo, más frecuente en pacientes de edad avanzada.

La asistolía en pacientes sin síndrome del seno enfermo suele ser de corta duración (varios segundos o menos), con recuperación espontánea hacia un ritmo atrioventricular o un ritmo sinusal normal. Si esto no ocurre inmediatamente, se debe iniciar de forma urgente el tratamiento adecuado.

Bloqueo cardíaco.

El clorhidrato de verapamilo prolonga el período de conducción a través del nódulo atrioventricular. El desarrollo de bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado o bloqueo de rama (1, 2 o 3) requiere reducir la dosis subsiguiente o interrumpir el tratamiento con verapamilo, y realizar el tratamiento adecuado si es necesario.

Insuficiencia cardíaca.

En caso de insuficiencia cardíaca leve, antes de la administración de clorhidrato de verapamilo se debe controlar la insuficiencia cardíaca mediante glicósidos cardíacos y diuréticos. En pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o grave, puede producirse un empeoramiento agudo de la insuficiencia cardíaca.

Glicósidos cardíacos.

Dado que los glicósidos cardíacos y el clorhidrato de verapamilo prolongan la conducción AV, es necesario observar a los pacientes en busca de signos de bloqueo AV y bradicardia.

Disopiramida.

No se recomienda administrarla dentro de las 48 horas previas ni las 24 horas posteriores a la administración de clorhidrato de verapamilo.

Durante el uso del medicamento, se debe evitar el consumo de alimentos y bebidas que contengan pomelo. El pomelo puede aumentar los niveles plasmáticos de clorhidrato de verapamilo.

La solución inyectable Verapamilo-Darnitsia al inicio del tratamiento debe administrarse únicamente en un entorno hospitalario donde se disponga de posibilidad de realizar medidas de reanimación. El estado de los pacientes que reciben verapamilo por vía intravenosa debe monitorizarse mediante electrocardiografía y monitorización hemodinámica.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento no debe administrarse durante el primer y segundo trimestre del embarazo. Su uso en el tercer trimestre debe limitarse a casos de extrema necesidad, cuando el beneficio supere el riesgo para la madre y el feto. El verapamilo atraviesa la placenta y se detecta en la sangre del cordón umbilical.

La sustancia activa pasa a la leche materna. Datos limitados sobre la administración oral en humanos indican que la dosis de verapamilo que recibe el recién nacido es baja (0,1-1 % de la dosis ingerida por la madre), por lo que el uso de verapamilo podría ser compatible con la lactancia. Sin embargo, debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes amamantados, el verapamilo durante la lactancia debe usarse solo en caso de extrema necesidad para la madre.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o trabajar con otras máquinas.

Debido a la posibilidad de reacciones individuales al medicamento, la capacidad de reacción puede alterarse hasta tal punto que pueda perjudicar la conducción de vehículos o la realización de otras actividades que requieran atención, velocidad de reacciones psíquicas y motoras elevadas.

Vía de administración y dosis.

La administración intravenosa debe realizarse lentamente (no menos de 2 minutos) bajo supervisión de personal médico, con control de ECG y presión arterial. Los pacientes que han recibido verapamilo por vía intravenosa como tratamiento inicial de la angina inestable deben pasar lo antes posible a la administración oral de verapamilo.

Dosis recomendadas para adultos y adolescentes con peso corporal superior a 50 kg:

La dosis inicial es de 5 mg de clorhidrato de verapamilo (equivalente a 2 ml del medicamento Verapamilo-Darnitsia, solución inyectable); si es necesario, administrar otros 5 mg al cabo de 5-10 minutos. Si se precisa, puede administrarse posteriormente una infusión intravenosa continua de 5-10 mg de Verapamilo-Darnitsia, diluido en solución de cloruro de sodio al 0,9 %, durante 1 hora; como otro medio de dilución puede utilizarse solución de glucosa al 5 % con pH < 6,5. La dosis diaria media por vía intravenosa no debe exceder los 100 mg de clorhidrato de verapamilo.

En pacientes con función hepática alterada, la biodisponibilidad del verapamilo aumenta significativamente. En tales casos, la dosis debe determinarse con precaución.

Dosis recomendadas para niños.

En la taquicardia asociada con insuficiencia cardíaca, antes de la administración intravenosa debe realizarse la digitalización.

La administración del medicamento debe interrumpirse inmediatamente tras alcanzar el efecto deseado.

Niños.

No se han realizado estudios controlados con clorhidrato de verapamilo en niños.

Debe tenerse precaución al administrar clorhidrato de verapamilo, solución inyectable, en niños.

Sobredosis.

Los síntomas de intoxicación por sobredosis de verapamilo dependen de la cantidad del medicamento ingerido, del tiempo transcurrido hasta la aplicación de las medidas de desintoxicación y de la edad del paciente.

Predominan los siguientes síntomas: descenso significativo de la presión arterial, alteraciones del ritmo cardíaco (bradicardia, ritmos de escape con disociación AV y bloqueo AV de alto grado), que pueden provocar shock y paro cardíaco, mareo hasta estado de coma, estupor, hiperglucemia, hipokalemia, acidosis metabólica, hipoxia, shock cardiogénico con edema pulmonar, alteración de la función renal y convulsiones.

Las medidas terapéuticas están dirigidas a la eliminación de la sustancia del organismo y a la recuperación de la estabilidad del sistema cardiovascular.

Medidas generales: el lavado gástrico se recomienda incluso si han transcurrido más de 12 horas desde la ingestión del medicamento y no se detecta la motilidad del tracto gastrointestinal (ausencia de ruidos intestinales). Las medidas generales de reanimación incluyen masaje cardíaco externo, ventilación artificial, desfibrilación y estimulación cardíaca. La hemodiálisis no está indicada. La hemofiltración y posiblemente el plasmaféresis pueden ser útiles (los antagonistas del calcio se unen bien a las proteínas del plasma sanguíneo).

Medidas específicas: corrección de los efectos cardiodepresores, hipotensión arterial y bradicardia. El antídoto específico es el calcio: administrar por vía intravenosa 10-20 ml de solución de gluconato cálcico al 10 % (2,25-4,5 mmol). Si es necesario, se puede repetir la administración o realizar una infusión adicional en goteo (por ejemplo, 5 mmol/hora).

Medidas adicionales: en caso de bloqueo AV de grado II y III, bradicardia sinusal o paro cardíaco, administrar atropina, isoprenalina, orciprenalina o estimulación cardíaca. En caso de hipotensión arterial debida a shock cardiogénico y vasodilatación arterial, administrar dopamina (hasta 25 mcg/kg por minuto), dobutamina (hasta 15 mcg/kg por minuto) o noradrenalina. La concentración de calcio en suero debe estar en el límite superior normal o ligeramente por encima del normal. Debido a la vasodilatación, en las primeras fases se realiza la administración de líquidos de reemplazo (solución de Ringer o solución de cloruro de sodio al 0,9 %).

El verapamilo no se elimina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

De órganos del oído y del aparato vestibular: vértigo, acúfenos.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: broncoespasmo.

Del tubo digestivo: náuseas, vómitos, sensación de plenitud (gástrica), estreñimiento, dolor, molestias abdominales, obstrucción intestinal, hiperplasia gingival (gingivitis y hemorragia).

Del hígado y vías biliares: posible hepatitis de origen alérgico con elevación reversible de enzimas hepáticas.

Del metabolismo y trastornos nutricionales: disminución de la tolerancia a la glucosa.

Del sistema nervioso: mareo, cefalea, síncope, ansiedad, lentitud, fatiga, astenia, somnolencia, depresión, trastornos extrapiramidales (ataxia, facies en máscara, marcha festinante, rigidez en brazos o piernas, temblor en manos y dedos, disfagia), convulsiones, síndrome de Parkinson, coreoatetosis, síndrome distónico, parestesia, temblor.

Del sistema cardiovascular: bloqueo auriculoventricular de primer, segundo o tercer grado, bradicardia (menos de 50 latidos/min), asistolía, colapso, marcada disminución de la presión arterial, desarrollo o empeoramiento de insuficiencia cardíaca, taquicardia; angina de pecho, hasta el punto de infarto de miocardio (especialmente en pacientes con estenosis de arterias coronarias), arritmia (incluyendo fibrilación y aleteo ventricular), sensación de sofocos, edemas periféricos.

Del sistema inmunitario: hipersensibilidad.

De la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupciones maculopapulares, alopecia, eritromelalgia, urticaria, picor, hemorragias en la piel o membranas mucosas (púrpura), dermatitis fototóxica, hiperhidrosis.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: mialgia, artralgia, debilidad muscular, empeoramiento de miastenia gravis, síndrome de Lambert-Itt, distrofia muscular progresiva de Duchenne.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: disfunción eréctil, ginecomastia, aumento del nivel de prolactina, galactorrea.

Del organismo en general: fatiga excesiva.

Pruebas de laboratorio: aumento de enzimas hepáticas y fosfatasa alcalina, aumento de prolactina en suero sanguíneo.

Otros: aumento de peso corporal, agranulocitosis, pérdida transitoria de la visión durante la concentración máxima del medicamento en plasma, edema pulmonar, trombocitopenia asintomática.

Se han notificado casos de parálisis (tetraparesia) asociada al uso combinado de verapamilo y colchicina. Esto podría deberse al paso de colchicina a través de la barrera hematoencefálica provocado por la inhibición de CYP3A4 y P-gp por parte del verapamilo. No se recomienda la combinación de colchicina y verapamilo.

En pacientes con marcapasos, no se puede descartar un aumento del umbral de captación (pacing-sensing) debido al uso de clorhidrato de verapamilo.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original, a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Incompatibilidades.

Se debe evitar la mezcla de la solución de clorhidrato de verapamilo con albúmina, anfotericina B, clorhidrato de hidralazina, trimetoprima y sulfametoxazol. Con el fin de mantener la estabilidad, no se recomienda diluir este medicamento con soluciones que contengan lactato sódico. El clorhidrato de verapamilo puede formar un precipitado en cualquier solución con pH superior a 6,0.

Envase.

2 ml en ampolla; 5 ampollas en envase blíster; 2 envases blíster en caja; 10 ampollas en envase blíster; 1 envase blíster en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Empresa Farmacéutica «Darnitsa» S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Borispilska, 13, Kiev, 02093, Ucrania.