Verapamil-Darnitsa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Verapamil-Darnitsa (VERAPAMIL-DARNITSA)

Composizione:

principio attivo: verapamil;

1 ml di soluzione contiene cloridrato di verapamil 2,5 mg;

eccipienti: sodio cloruro, acido citrico monoidrato, sodio idrossido, acido cloridrico diluito (1 M), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Antagonisti selettivi del calcio con azione prevalentemente cardiaca. Codice ATC C08D A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Verapamil, il principio attivo del medicinale, blocca il flusso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule cardiache e nei muscoli lisci dei vasi sanguigni. Riduce direttamente il fabbisogno miocardico di ossigeno influendo sui processi metabolici a elevato dispendio energetico all'interno delle cellule del miocardio e riducendo il postcarico.

Bloccando i canali del calcio nel muscolo liscio delle arterie coronarie, aumenta il flusso sanguigno al miocardio, anche nelle zone post-stenotiche, e allevia lo spasmo delle arterie coronarie. Queste proprietà determinano l'efficacia antiischemica e antianginosa del medicinale in tutte le forme di cardiopatia ischemica.

L'efficacia antipertensiva del medicinale è dovuta alla riduzione della resistenza dei vasi periferici, senza aumento della frequenza cardiaca come risposta riflessa. Non si osservano variazioni indesiderate nei valori fisiologici della pressione arteriosa.

Il medicinale esercita un marcato effetto antiaritmico, in particolare nelle aritmie sopraventricolari. Rallenta la conduzione dell'impulso nel nodo atrioventricolare, determinando, a seconda del tipo di aritmia, il ripristino del ritmo sinusale e/o la normalizzazione della frequenza ventricolare.

Farmacocinetica.

Circa il 90 % del verapamil si lega alle proteine plasmatiche. A causa del metabolismo estensivo, il verapamil produce un gran numero di metaboliti. Tra questi metaboliti, solo il norverapamil è farmacologicamente attivo (circa il 20 % dell'attività ipotensiva del verapamil). Dopo somministrazione endovenosa, il periodo di emivita del verapamil è bifasico: iniziale di circa 4 minuti e finale di 2-5 ore. L'effetto antiaritmico dopo somministrazione endovenosa si manifesta entro 1-5 minuti (di norma meno di 2 minuti), gli effetti emodinamici entro 3-5 minuti. Dopo somministrazione endovenosa, l'effetto antiaritmico dura circa 2 ore, quello emodinamico 10-20 minuti. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l'eliminazione del verapamil è rallentata. Circa il 70 % del cloridrato di verapamil viene escreto sotto forma di metaboliti attraverso i reni, mentre solo il 3-4 % del principio attivo viene eliminato in forma immodificata. Per questo motivo, alterazioni della funzionalità renale non influiscono sulla farmacocinetica del verapamil. Circa il 16 % del verapamil viene escreto con le feci.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Tachicardia sopraventricolare parossistica; flutter/ fibrillazione atriale (ad eccezione del sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW)).

Angina instabile in pazienti ai quali sono controindicati i nitrati e/o i β-bloccanti, compresa l'angina vasospastica, angina variante, angina di Prinzmetal.

Ipertensione arteriosa; crisi ipertensiva.

Nella pratica pediatrica – tachicardia sopraventricolare parossistica.

Controindicazioni.

• Shock cardiogeno.
• Fase acuta di infarto miocardico con complicanze (bradicardia, ipotensione arteriosa, insufficienza cardiaca).
• Gravi disturbi di conduzione: blocco seno-atriale o atrioventricolare di II e III grado, ad eccezione dei pazienti con pacemaker impiantato.
• Bradicardia con frequenza cardiaca inferiore a 50 bpm, ipotensione arteriosa con pressione arteriosa inferiore a 90 mmHg.
• Sindrome da bradycardia sinusale, ad eccezione dei pazienti con pacemaker impiantato.
• Insufficienza cardiaca decompensata.
• Flutter/ fibrillazione atriale con sindrome di Wolff-Parkinson-White associata (rischio di insorgenza di tachicardia ventricolare).
• Ipersensibilità al verapamil o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

È controindicato l'uso endovenoso nei pazienti che assumono β-bloccanti (tranne nei casi di interventi di rianimazione).

Nel caso di insufficienza coronarica acuta, la somministrazione endovenosa del medicinale deve essere attentamente motivata (è necessario escludere la possibilità di infarto miocardico) e il paziente deve essere sottoposto a stretto monitoraggio.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il cloridrato di verapamil è metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Il verapamil è inibitore degli enzimi CYP3A4 e delle glicoproteine-P (P-gp). Sono state riportate interazioni clinicamente rilevanti con inibitori del CYP3A4, associate ad un aumento dei livelli plasmatici di verapamil, mentre gli induttori del CYP3A4 determinano una riduzione dei livelli plasmatici di cloridrato di verapamil; pertanto è necessario monitorare attentamente le possibili interazioni con altri medicinali.

Farmaci antiaritmici, β-bloccanti: reciproco potenziamento dell'effetto cardiovascolare (blocco AV di alto grado, marcata riduzione della frequenza cardiaca, insorgenza di insufficienza cardiaca, marcata riduzione della pressione arteriosa).

Chinidina: riduzione del clearnace orale della chinidina (~35%). Può svilupparsi ipotensione arteriosa e, nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, edema polmonare.

Flecainide: minimo effetto sul clearnace plasmatico della flecainide (< ~10%); non influenza il clearnace del verapamil nel plasma.

Metoprololo: aumento dell'AUC del metoprololo (~32,5%) e della Cmax (~41%) nei pazienti con angina.

Propranololo: aumento dell'AUC del propranololo (~65%) e della Cmax (~94%) nei pazienti con angina.

Farmaci ipotensivi, diuretici, vasodilatatori: potenziamento dell'effetto ipotensivo.

Prazosina, terazosina: effetto ipotensivo additivo (prazosina: aumento della Cmax della prazosina (~40%) senza effetto sul tempo di dimezzamento; terazosina: aumento dell'AUC della terazosina (~24%) e della Cmax (~25%)).

Farmaci antivirali (HIV): le concentrazioni plasmatiche di verapamil possono aumentare. Deve essere somministrato con cautela o può essere necessaria una riduzione della dose di verapamil.

Carbamazepina: aumento dei livelli di carbamazepina, aumento degli effetti collaterali neurotossici della carbamazepina – diplopia, cefalea, atassia, vertigini. Aumento dell'AUC della carbamazepina (~46%) in pazienti con epilessia parziale refrattaria.

Litio: aumento della neurotossicità del litio.

Farmaci antimicrobici: claritromicina, eritromicina, telitromicina: possibile aumento dei livelli di verapamil.

Rifampicina: possibile riduzione dell'effetto ipotensivo. Riduzione dell'AUC del verapamil (~97%), della Cmax (~94%), della biodisponibilità dopo somministrazione orale (~92%).

Colchicina: la somministrazione combinata con verapamil non è raccomandata a causa dell'aumentata esposizione alla colchicina.

Anestetici inalatori: devono essere somministrati con cautela per evitare un'eccessiva depressione cardiovascolare.

Sulfipirazone: aumento del clearnace orale del verapamil di 3 volte, aumento della biodisponibilità del 60%. Può verificarsi una riduzione dell'effetto ipotensivo.

Bloccanti neuromuscolari: possibile potenziamento dell'effetto dovuto al cloridrato di verapamil.

Acido acetilsalicilico: aumento del rischio di sanguinamento.

Etanolo: aumento dei livelli di etanolo nel plasma.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi: la terapia con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (simvastatina, atorvastatina, lovastatina) in pazienti che assumono verapamil deve iniziare con le dosi più basse possibili, aumentandole gradualmente. Se a un paziente già in trattamento con verapamil deve essere prescritto un inibitore dell'HMG-CoA reduttasi, si deve considerare la necessità di ridurre la dose delle statine e adattare la posologia in base alla concentrazione plasmatica di colesterolo.

Atorvastatina: possibile aumento dei livelli di atorvastatina. L'atorvastatina aumenta l'AUC del verapamil di circa il 42,8%.

Lovastatina: possibile aumento dei livelli di lovastatina.

Simvastatina: aumento dell'AUC della simvastatina di circa 2,6 volte, della Cmax della simvastatina di 4,6 volte.

Fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina non sono metabolizzate dal citocromo CYP3A4 e non interagiscono con il verapamil.

Digossina: nei soggetti sani, la Cmax della digossina aumenta del 45-53%, la Css del 42%, l'AUC del 52%.

Digitoxina: riduzione del clearnace della digitoxina (~27%) e del clearnace extrarenale (~29%).

Cimetidina: aumento dell'AUC della R- (~25%) e della S-verapamil (~40%) con corrispondente riduzione del clearnace della R- e della S-verapamil.

Farmaci antidiabetici (gliburide): aumento della Cmax della gliburide di circa il 28%, dell'AUC del 26%.

Teofillina: riduzione del clearnace orale e sistemico di circa il 20%, nei fumatori del 11%.

Imipramina: aumento dell'AUC (~15%) senza effetto sul metabolita attivo desipramina.

Doxorubicina: con l'uso contemporaneo di doxorubicina e verapamil (per via orale) si verifica un aumento dell'AUC (~89%) e della Cmax della doxorubicina nel plasma (~61%) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule. In pazienti con tumore in fase di progressione, non si osservano significative variazioni della farmacocinetica della doxorubicina con l'uso contemporaneo endovenoso di verapamil.

Fenobarbital: aumenta il clearnace orale del verapamil di 5 volte.

Buspirona: aumento dell'AUC e della Cmax da 3 a 4 volte.

Midazolam: aumento dell'AUC di 3 volte e della Cmax di 2 volte.

Almotriptan: aumento dell'AUC del 20%, della Cmax del 24%.

Ciclosporina: aumento dell'AUC, della Cmax, della Css di circa il 45%.

Everolimus, sirolimus, tacrolimus: possibile aumento dei livelli di questi medicinali.

Succo di pompelmo: aumento dell'AUC della R- (~49%) e della S-verapamil (~37%), aumento della Cmax della R- (~75%) e della S-verapamil (~51%) senza variazione del tempo di dimezzamento e del clearnace renale.

Hypericum perforatum (erba di San Giovanni): riduzione dell'AUC della R- (~78%) e della S-verapamil (~80%) con corrispondente riduzione della Cmax.

Caratteristiche dell'uso.

Nella prescrizione del verapamil e nella determinazione del suo dosaggio, particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con le seguenti condizioni:

Ipertensione arteriosa.

L'amministrazione endovenosa di cloridrato di verapamil spesso provoca una riduzione della pressione arteriosa al di sotto dei valori iniziali, fenomeno generalmente transitorio e asintomatico, ma che può manifestarsi con capogiri.

Bradicardia grave, asistolia.

Il cloridrato di verapamil agisce sui nodi atrioventricolare e sinoatriale, il che raramente può causare blocco atrioventricolare di II-III grado, bradicardia e, nei casi più estremi, asistolia. Ciò può verificarsi in pazienti con sindrome da bradyaritmia sinusale, più frequente negli anziani.

L'asistolia in pazienti senza sindrome da bradyaritmia sinusale è di solito breve (pochi secondi o meno), con ripristino spontaneo del ritmo atrioventricolare o del ritmo sinusale normale. Se ciò non avviene immediatamente, è necessario iniziare tempestivamente un trattamento adeguato.

Blocco cardiaco.

Il cloridrato di verapamil prolunga il tempo di conduzione attraverso il nodo atrioventricolare. Lo sviluppo di blocco atrioventricolare di II-III grado o blocco di branca di 1°, 2° o 3° grado richiede una riduzione della dose successiva o l'interruzione della terapia con verapamil e, se necessario, l'attuazione di un trattamento specifico.

Scompenso cardiaco.

In caso di scompenso cardiaco lieve, il controllo dello scompenso deve essere effettuato con glicosidi cardiaci e diuretici prima dell'uso di cloridrato di verapamil. Nei pazienti con scompenso cardiaco moderato o grave, è possibile un peggioramento acuto dello scompenso.

Glicosidi cardiaci.

Poiché sia i glicosidi cardiaci che il cloridrato di verapamil prolungano la conduzione AV, è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare eventuali blocchi AV e bradicardia.

Disopiramide.

Non è raccomandato somministrare entro 48 ore prima e 24 ore dopo l'amministrazione di cloridrato di verapamil.

Durante l'uso del medicinale si deve evitare il consumo di alimenti e bevande contenenti pompelmo. Il pompelmo può aumentare il livello plasmatico di cloridrato di verapamil.

La soluzione iniettabile Verapamil-Darnitsa deve essere utilizzata all'inizio della terapia esclusivamente in ambiente ospedaliero dove siano disponibili misure di rianimazione. I pazienti a cui viene somministrato verapamil per via endovenosa devono essere monitorati con controllo elettrocardiografico e emodinamico.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale non deve essere assunto durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza. L'assunzione durante il terzo trimestre di gravidanza è consentita solo in caso di assoluta necessità, quando il beneficio supera il rischio per la madre e il feto. Il verapamil attraversa la placenta ed è rilevabile nel sangue del cordone ombelicale.

La sostanza biologicamente attiva passa nel latte materno. I dati limitati sull'assunzione orale nell'uomo indicano che la dose di verapamil che raggiunge il neonato è bassa (0,1–1% della dose assunta dalla madre); pertanto, l'uso di verapamil può essere compatibile con l'allattamento. Tuttavia, considerato il rischio di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, il verapamil durante l'allattamento deve essere utilizzato solo in caso di assoluta necessità per la madre.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di altre macchine.

A causa della possibile insorgenza di reazioni individuali al medicinale, la capacità di reazione può essere alterata a tal punto da compromettere la guida di veicoli e l'esecuzione di altre attività che richiedono particolare attenzione, nonché rapidità delle reazioni psichiche e motorie.

Posologia e modo di somministrazione

L'amministrazione endovenosa deve essere effettuata lentamente (non meno di 2 minuti) sotto controllo medico, con monitoraggio dell'ECG e della pressione arteriosa. I pazienti che hanno ricevuto verapamil per via endovenosa come trattamento iniziale dell'angina instabile devono essere passati il più presto possibile alla somministrazione orale di verapamil.

Dosi raccomandate per adulti e adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg:

dose iniziale di 5 mg di verapamil cloridrato (corrispondente a 2 ml del medicinale Verapamil-Darnitsa, soluzione iniettabile); se necessario, dopo 5-10 minuti somministrare ulteriori 5 mg. Se ancora necessario, è possibile somministrare ulteriori 5-10 mg di Verapamil-Darnitsa, in forma di infusione per 1 ora, diluiti in soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio; un’altra soluzione utilizzabile per la diluizione è la soluzione glucosata al 5 % con pH < 6,5. La dose giornaliera media per somministrazione endovenosa non deve superare i 100 mg di verapamil cloridrato.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la biodisponibilità del verapamil aumenta notevolmente. In tali casi, la dose deve essere determinata con cautela.

Dosi raccomandate per i bambini.

In caso di tachicardia associata a insufficienza cardiaca, prima della somministrazione endovenosa deve essere effettuata una digitalizzazione.

La somministrazione del medicinale deve essere interrotta immediatamente dopo il raggiungimento dell'effetto terapeutico.

Neonati e bambini.

Non sono stati condotti studi controllati sul cloridrato di verapamil nei bambini.

Il cloridrato di verapamil, soluzione iniettabile, deve essere somministrato con cautela ai bambini.

Sovradosaggio.

I sintomi dell'intossicazione da sovradosaggio di verapamil dipendono dalla quantità di medicinale assunta, dal tempo trascorso dall'assunzione prima dell'inizio delle misure di disintossicazione e dall'età del paziente.

I sintomi principali sono: marcato abbassamento della pressione arteriosa, alterazioni del ritmo cardiaco (bradicardia, ritmi giunzionali con dissociazione AV e blocco AV di alto grado), che possono portare a shock e arresto cardiaco, vertigini fino al coma, stordimento, iperglicemia, ipokaliemia, acidosi metabolica, ipossia, shock cardiogeno con edema polmonare, alterazione della funzionalità renale e convulsioni.

Le misure terapeutiche sono dirette all'eliminazione della sostanza dall'organismo e al ripristino della stabilità del sistema cardiovascolare.

Misure generali: lo svuotamento gastrico è raccomandato anche se sono trascorse più di 12 ore dall'assunzione del medicinale e la motilità del tratto gastrointestinale non è accertata (assenza di rumori intestinali). Le misure generali di rianimazione includono massaggio cardiaco indiretto, ventilazione artificiale, defibrillazione e stimolazione cardiaca. L'emodialisi non è indicata. L'emofiltrazione e, possibilmente, la plasmaferesi possono essere utili (gli antagonisti del calcio si legano fortemente alle proteine plasmatiche).

Misure specifiche: eliminazione degli effetti cardiodepressivi, ipotensione arteriosa e bradicardia. L'antidoto specifico è il calcio: somministrare per via endovenosa 10-20 ml di soluzione al 10% di gluconato di calcio (2,25-4,5 mmol). Se necessario, la somministrazione può essere ripetuta o può essere effettuata un'infusione aggiuntiva in goccia (ad esempio 5 mmol/ora).

Misure aggiuntive: in caso di blocco AV di II e III grado, bradicardia sinusale e arresto cardiaco, utilizzare atropina, isoprenalina, orciprenalina o stimolazione cardiaca. In caso di ipotensione arteriosa dovuta a shock cardiogeno e vasodilatazione arteriosa, utilizzare dopamina (fino a 25 mcg/kg al minuto), dobutamina (fino a 15 mcg/kg al minuto) o noradrenalina. La concentrazione di calcio nel siero ematico deve corrispondere al limite superiore della norma o essere leggermente superiore alla norma. A causa della vasodilatazione, nelle fasi iniziali si effettua la somministrazione di liquidi sostitutivi (soluzione di Ringer o soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio).

Il verapamil non viene eliminato mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Disturbi dell’udito e dell’apparato vestibolare: vertigini, tinnito.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: broncospasmo.

Disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, sensazione di pienezza (gastrica), stitichezza, dolore, malessere addominale, ostruzione intestinale, iperplasia gengivale (gengivite e sanguinamento).

Disturbi epatici e delle vie biliari: possibile epatite di origine allergica con aumento reversibile degli enzimi epatici.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ridotta tolleranza al glucosio.

Disturbi del sistema nervoso: capogiri, cefalea, sincope, ansia, rallentamento psicomotorio, facile affaticabilità, astenia, sonnolenza, depressione, disturbi extrapiramidali (atassia, facies a maschera, andatura strascicata, rigidità degli arti, tremore delle mani e delle dita, difficoltà di deglutizione), convulsioni, sindrome parkinsoniana, coreoatetosi, sindrome distonica, parestesia, tremore.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: blocco AV di primo, secondo o terzo grado, bradicardia (meno di 50 battiti/min), asistolia, collasso, marcata ipotensione arteriosa, insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco, tachicardia; angina pectoris, fino allo sviluppo di infarto miocardico (soprattutto in pazienti con stenosi delle arterie coronarie), aritmie (compresi fibrillazione e flutter ventricolare), sensazione di calore, edemi periferici.

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, eruzioni maculopapulari, alopecia, eritromelalgia, orticaria, prurito, emorragie cutanee o delle mucose (porpora), fotodermatite, iperidrosi.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia, debolezza muscolare, peggioramento della miastenia grave (Myastenia gravis), della sindrome di Lambert-Itt, della distrofia muscolare progressiva di Duchenne.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: disfunzione erettile, ginecomastia, aumento del livello di prolattina, galattorrea.

Disturbi generali: facile affaticabilità.

Esami di laboratorio: aumento degli enzimi epatici, della fosfatasi alcalina e della prolattina nel siero.

Altri: aumento del peso corporeo, agranulocitosi, transitoria perdita della vista in corrispondenza della massima concentrazione del farmaco nel plasma, edema polmonare, trombocitopenia asintomatica.

È stato riportato paralisi (tetraparesi) associata all’uso concomitante di verapamil e colchicina. Tale evento potrebbe essere dovuto al passaggio della colchicina attraverso la barriera ematoencefalica in seguito all’inibizione da parte del verapamil del CYP3A4 e della P-gp. L’associazione di colchicina e verapamil non è raccomandata.

In pazienti con pacemaker non si può escludere un aumento della soglia di sensing (sensing-crocchio) dovuto all’uso di cloridrato di verapamil.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Incompatibilità.

È necessario evitare la miscelazione della soluzione di cloridrato di verapamil con albumina, anfotericina B, cloridrato di idralazina, trimetoprim e sulfametossazolo. Per mantenere la stabilità, questo medicinale non deve essere diluito con soluzioni contenenti lattato di sodio. Il cloridrato di verapamil forma un precipitato in qualsiasi soluzione con pH superiore a 6,0.

Confezione.

2 ml in una fiala; 5 fiale in un blister; 2 blister in una confezione; 10 fiale in un blister; 1 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per azioni «Fabbrica farmaceutica «Darnitsa».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispol’ska, 13.