Веноза

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВЕНОФЕР® (VENOFER®)

Состав:

действующее вещество: 1 мл раствора содержит 20 мг железа (в виде комплекса гидроксида железа (III) с сахарозой — 540 мг);

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для внутривенных инъекций.

Основные физико-химические свойства: водный раствор коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты железа, применяемые при анемиях. Код АТХ В03А С.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активный компонент лекарственного средства Венофер® — гидроксид железа (III) с сахарозой — состоит из многоядерных центров гидроксида железа (III), окруженных снаружи большим количеством нековалентно связанных молекул сахарозы. Средняя молекулярная масса комплекса составляет приблизительно 43 кДа. Многоядерный центр железа имеет структуру, схожую со структурой центра ферритина — физиологического железосодержащего белка. Комплекс разработан таким образом, чтобы обеспечивать контролируемую доставку железа к белкам, ответственным за его транспортировку и накопление в организме (трансферрин и ферритин, соответственно).

После внутривенного применения многоядерный центр железа из комплекса захватывается преимущественно ретикуло-эндотелиальной системой печени, селезёнки и костного мозга. На втором этапе железо используется для синтеза гемоглобина, миоглобина и других железосодержащих ферментов или накапливается в печени в виде ферритина.

Фармакокинетика.

Распределение. Оценка феррокинетики сахарозы железа, меченной 52Fe и 59Fe, проводилась у 6 пациентов с анемией и хронической почечной недостаточностью. В течение первых 6–8 часов 52Fe захватывается печенью, селезёнкой и костным мозгом. Радиоактивный захват железа происходит в макрофагах ретикуло-эндотелиальной системы селезёнки.

После внутривенного введения здоровым добровольцам однократной дозы лекарственного средства Венофер®, содержащей 100 мг железа, максимальная общая концентрация железа в сыворотке крови наблюдалась через 10 минут после введения и достигала среднего значения 538 мкмоль/л. Объём распределения в центральной камере соответствовал объёму плазмы крови (приблизительно 3 литра).

Метаболизм. После инъекции сахароза почти полностью распадается, и многоядерный центр железа захватывается преимущественно ретикуло-эндотелиальной системой печени, селезёнки и костного мозга.

В течение 4 недель после введения усвоение железа эритроцитами составляет от 68 % до 97 %.

Выведение. Средняя молекулярная масса комплекса сахарозы железа составляет приблизительно 43 кДа и является достаточно большой для того, чтобы предотвратить выведение через почки. Выведение железа с мочой в течение первых 4 часов после инъекции 100 мг железа составляет менее 5 % от введённой дозы. Через 24 часа общая концентрация железа в сыворотке крови снижается до исходного уровня (до введения), а выведение сахарозы с мочой составляет приблизительно 75 % от введённой дозы.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. На сегодняшний день неизвестно, влияют ли почечная и печеночная недостаточность на фармакологические свойства гидроксида железа (III) в составе сахарозного комплекса (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Применение лекарственного средства показано пациентам с дефицитом железа в случае неэффективности или невозможности приема препаратов железа внутрь, например:

• при непереносимости пероральных препаратов железа;
• при наличии воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта (таких как язвенный колит), когда пероральные препараты железа могут спровоцировать обострение заболевания;
• при железодефицитных состояниях, резистентных к терапии, когда контроль этих состояний с помощью пероральных препаратов железа недостаточен.

Венофер® следует применять только тогда, когда показания основаны на соответствующих исследованиях. Соответствующими лабораторными анализами являются определение уровня таких показателей, как гемоглобин, ферритин сыворотки крови, насыщение трансферрина.

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к активному веществу или к другим компонентам лекарственного средства;
• анемия, не связанная с дефицитом железа (например, гемолитическая анемия, мегалобластическая анемия вследствие дефицита витамина В12, нарушения эритропоэза, гипоплазия костного мозга, анемия, вызванная отравлением свинцом);
• перенасыщение организма железом (гемохроматоз, гемосидероз) или наследственные нарушения всасывания железа (сидероахрестическая анемия, талассемия, кожная порфирия);
• I триместр беременности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Венофер® показан только в случае невозможности применения пероральных препаратов железа или недостаточной эффективности такой терапии. В последнем случае не следует одновременно применять Венофер® с содержащими железо пероральными средствами, поскольку абсорбция железа, применяемого внутрь, снижается.

Особенности применения.

Внутривенное применение парентеральных препаратов железа может привести к развитию реакций гиперчувствительности немедленного типа (анафилактоидных/анафилактических реакций), которые могут быть летальными. Сообщалось о возникновении таких реакций даже в тех случаях, когда предыдущее применение препаратов железа для парентерального введения проходило без осложнений. Поступали сообщения о реакциях гиперчувствительности, которые могли прогрессировать до синдрома Коуниса (острый аллергический спазм коронарных артерий, способный вызвать инфаркт миокарда). Пациентам, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности при применении декстрана железа, препарат Венофер® может применяться только в случае крайней необходимости и при соблюдении строгих предосторожностей.

Лечение препаратом Венофер® должен назначать лечащий врач только после точного определения показаний.

Венофер® можно вводить только при условии, что медицинский персонал, обладающий навыками оценки и лечения анафилактических реакций, готов к немедленным действиям, и при наличии помещения, должным образом оборудованного средствами для проведения реанимационных мероприятий. Перед каждым применением лекарственного средства Венофер® необходимо целенаправленно опросить пациента о возможных ранее возникавших побочных реакциях, связанных с применением препаратов железа для внутривенного введения.

Типичными симптомами острых реакций гиперчувствительности являются: снижение артериального давления, тахикардия (и даже анафилактический шок), респираторные симптомы (включая бронхоспазм, отек гортани и фарингеальный отек), симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (включая абдоминальные спазмы, рвоту) или симптомы со стороны кожи (включая крапивницу, эритему, зуд).

Каждого пациента следует обследовать на наличие любых симптомов побочных реакций во время и не менее чем в течение 30 минут после каждого внутривенного введения препаратов, содержащих железо. При возникновении любых аллергических реакций или признаков непереносимости во время введения препарата лечение следует немедленно прекратить.

Для экстренной терапии острых анафилактических/анафилактоидных реакций в первую очередь рекомендуется адреналин, например 0,3 мг внутримышечно, а затем антигистаминные препараты и/или кортикостероиды (имеющие более позднее начало действия).

Высокий риск развития реакций гиперчувствительности у пациентов с наличием аллергии, включая непереносимость лекарственных средств, тяжелым течением бронхиальной астмы в анамнезе, экземой и другими формами атопии, а также у пациентов с иммунологическими и воспалительными заболеваниями (такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит).

Парентеральное введение препарата железа пациентам с дисфункцией печени возможно только после тщательного анализа соотношения «риск/польза». Следует избегать парентерального введения препаратов железа пациентам с дисфункцией печени, когда перенасыщение железом может стать провоцирующим фактором. С целью предотвращения перенасыщения железом рекомендуется осуществлять тщательный контроль за уровнем железа в организме.

У пациентов с повышенным уровнем ферритина парентеральное введение железа может негативно повлиять на течение бактериальной или вирусной инфекции.

Парентеральные препараты, содержащие железо, следует с осторожностью применять пациентам с острой или хронической инфекцией.

У пациентов с хронической инфекцией следует проводить оценку соотношения «польза/риск». Рекомендуется прекратить применение лекарственного средства Венофер® у пациентов с бактериемией.

Следует избегать парафлебитических экстравазаций, поскольку попадание лекарственного средства Венофер® в окружающие ткани может привести к возникновению боли, воспаления, некроза тканей и потенциально длительному окрашиванию кожи в коричневый цвет. При парафлебитическом экстравазации препарата следует немедленно прекратить его введение. До настоящего времени в клинических исследованиях с применением лекарственного средства Венофер® случаев некроза тканей выявлено не было.

Снижение артериального давления обычно наблюдается при применении препаратов железа для внутривенного введения. Поэтому препарат следует применять с осторожностью.

Следует проявлять особую осторожность при применении лекарственного средства Венофер® у пациентов с печеночной недостаточностью, декомпенсированным циррозом печени, эпидемическим гепатитом, болезнью Ослера — Рандю — Вебера, инфекционными заболеваниями почек в острой фазе, неконтролируемым гиперпаратиреозом.

Венофер® содержит до 7 мг натрия в 1 мл, что эквивалентно 0,4 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека — 2 г.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Недостаточно данных о применении сахарозного комплекса железа у беременных женщин в I триместре беременности. Данные о применении лекарственного средства Венофер® у беременных женщин во II и III триместрах беременности (303 сообщения о результатах беременности) показали отсутствие неблагоприятного влияния на здоровье матери и новорожденного ребенка.

На данный момент неизвестно, проникает ли гидроксид железа (III) сахарозный комплекс лекарственного средства Венофер® через плаценту. Железо, связанное с трансферрином, проникает через плацентарный барьер. Железо, связанное с лактоферрином, проникает в грудное молоко.

Исследования по влиянию на уровень железа у новорожденных не проводились.

Лекарственное средство Венофер® противопоказано к применению в I триместре беременности (см. раздел «Противопоказания»). Возможное применение препарата во II и III триместрах беременности — только строго по показаниям.

Следует оценивать соотношение «риск/польза» перед применением препарата в период беременности, поскольку реакции гиперчувствительности могут нести определенный риск для матери и ребенка (см. раздел «Особенности применения»). Следует учитывать данные о массе тела до начала беременности при расчете необходимого количества железа, чтобы избежать передозировки.

Данные о выделении железа с грудным молоком человека после внутривенного введения сахарозы железа ограничены. В ходе клинического исследования 10 здоровых женщин с дефицитом железа, кормивших грудью, получали по 100 мг железа в форме сахарозного комплекса. Через четыре дня лечения показатель содержания железа в грудном молоке не был повышен и не отличался от такового в контрольной группе (n = 5). Нельзя исключить влияние железа, поступающего с грудным молоком матери, на новорожденного/младенца, поэтому следует оценивать соотношение «риск/польза» применения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Соответствующие исследования отсутствуют. Влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами маловероятно. Однако в случае развития побочных реакций, таких как головокружение, спутанность сознания или предобморочное состояние, после применения препарата следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами до исчезновения симптомов.

Способ применения и дозы.

Венофер® вводится только внутривенно медленно.

Средство не предназначено для подкожного или внутримышечного введения.

Применять Венофер® следует только при наличии подтвержденных показаний, установленных на основании соответствующих исследований. К соответствующим лабораторным анализам относятся определение уровня таких показателей, как гемоглобин, ферритин сыворотки крови, насыщение трансферина.

Во время и после применения лекарственного средства Венофер® необходимо наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов реакций гиперчувствительности. Должна быть обеспечена возможность проведения соответствующей неотложной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Общую кумулятивную дозу препарата следует рассчитывать для каждого пациента индивидуально и не превышать её. Дозу рассчитывают с учётом массы тела пациента и показателя уровня гемоглобина.

Если полная необходимая доза превышает максимально допустимую разовую дозу 200 мг (для инъекции) или 500 мг (для инфузии), рекомендуется вводить препарат по частям.

Расчёт дозы.

Общую кумулятивную дозу лекарственного средства Венофер®, эквивалентную общему дефициту железа (мг), определяют с учётом показателя уровня гемоглобина (Hb) и массы тела. Дозу препарата рассчитывают индивидуально в соответствии с общим дефицитом железа в организме больного по формуле Ганзони:

Общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) × (нормальный уровень Hb (г/дл) – уровень Hb пациента (г/дл)) × 2,4* + депонированное железо (мг).

Для пациентов с массой тела менее 35 кг: нормальный уровень Hb – 13 г/дл, количество депонированного железа – 15 мг/кг массы тела.

Для пациентов с массой тела более 35 кг: нормальный уровень Hb – 15 г/дл, количество депонированного железа – 500 мг.

* Коэффициент 2,4 = 0,0034 × 0,07 × 1000 (содержание железа в Hb = 0,34 %, объём крови = 7 % от массы тела, коэффициент 1000 = пересчёт «г» в «мг») × 10.

Общий объем Венофера®, который необходимо ввести (в мл)

= Общий дефицит железа (мг) 20 мг железа/мл

Таблица 1

Общая доза препарата Венофер® (мл), которую необходимо применять с учетом массы тела и уровня Hb пациента

Масса тела (кг)	Общая доза лекарственного средства Венофер® (20 мг железа/мл) для введения
	Hb 6,0 г/дл	Hb 7,5 г/дл	Hb 9,0 г/дл	Hb 10,5 г/дл
10	15,0 мл	15,0 мл	12,5 мл	10,0 мл
15	25,0 мл	22,5 мл	17,5 мл	15,0 мл
20	32,5 мл	27,5 мл	25,0 мл	20,0 мл
25	40,0 мл	35,0 мл	30,0 мл	27,5 мл
30	47,5 мл	42,5 мл	37,5 мл	32,5 мл
35	62,5 мл	57,5 мл	50,0 мл	45,0 мл
40	67,5 мл	60,0 мл	55,0 мл	47,5 мл
45	75,0 мл	65,0 мл	57,5 мл	50,0 мл
50	80,0 мл	70,0 мл	60,0 мл	52,5 мл
55	85,0 мл	75,0 мл	65,0 мл	55,0 мл
60	90,0 мл	80,0 мл	67,5 мл	57,5 мл
65	95,0 мл	82,5 мл	72,5 мл	60,0 мл
70	100,0 мл	87,5 мл	75,0 мл	62,5 мл
75	105,0 мл	92,5 мл	80,0 мл	65,0 мл
80	112,5 мл	97,5 мл	82,5 мл	67,5 мл
85	117,5 мл	102,5 мл	85,0 мл	70,0 мл
90	122,5 мл	107,5 мл	90,0 мл	72,5 мл

Таблица 2

Необходимый уровень Hb в зависимости от массы тела пациента

Масса тела	Необходимый Hb
< 35 кг	13 г/дл
≥ 35 кг	15 г/дл

Для перерасчета Hb (мМ) в Hb (г/дл) первый показатель необходимо умножить на 1,6.

Если необходимая общая доза превышает максимально допустимую разовую дозу 200 мг (инъекция) или 500 мг (инфузия), введение следует проводить в несколько приемов.

Стандартная дозировка.

Взрослые: 5–10 мл лекарственного средства Венофер® (100–200 мг железа) 1–3 раза в неделю. Время применения и коэффициент разведения смотрите ниже.

Дети от 3 лет: имеются лишь ограниченные данные о применении препарата у детей. При клинической необходимости рекомендуется вводить не более 0,15 мл лекарственного средства Венофер® (3 мг элементарного железа) на 1 кг массы тела не более 3 раз в неделю. Время применения и коэффициент разведения смотрите ниже.

Максимальная переносимая разовая или недельная доза.

Взрослые.

Для инъекций максимальная переносимая доза, вводимая не более 3 раз в неделю, составляет 10 мл лекарственного средства Венофер® (200 мг железа), продолжительность введения — не менее 10 минут.

Для инфузии максимальная переносимая доза, вводимая не более 1 раза в неделю:
для пациентов с массой тела более 70 кг — 500 мг железа (25 мл лекарственного средства Венофер®), продолжительность введения — не менее 3,5 часов;
для пациентов с массой тела 70 кг и ниже — 7 мг железа на 1 кг массы тела, продолжительность введения — не менее 3,5 часов.

Необходимо строго соблюдать время инфузии, даже если пациент не получает максимальную переносимую разовую дозу.

При отсутствии улучшения гематологических показателей (повышение уровня гемоглобина примерно на 0,1 г/дл крови в день или примерно на 1,0–2,0 г/дл через 1–2 недели после начала лечения) следует пересмотреть первоначальный диагноз пациента и исключить наличие стойкой кровопотери.

Применение.

Венофер® можно вводить только внутривенно, путем капельной инфузии, медленной инъекции или непосредственно в венозный участок аппарата для диализа.

Венофер® нельзя вводить внутримышечно или подкожно.

Если необходимая общая доза превышает максимально допустимую разовую дозу, общую дозу следует разделить на несколько введений.

Внутривенное капельное введение.

Непосредственно перед введением лекарственное средство Венофер® необходимо разводить только в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида по схеме, указанной в таблице 3.

Таблица 3

Доза лекарственного средства Венофер® (мг железа)	Доза лекарственного средства Венофер® (мл)	Максимальный объем стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида для разведения	Минимальное время введения
50 мг	2,5 мл	50 мл	8 минут
100 мг	5 мл	100 мл	15 минут
200 мг	10 мл	200 мл	30 минут
300 мг	15 мл	300 мл	1,5 часа
400 мг	20 мл	400 мл	2,5 часа
500 мг	25 мл	500 мл	3,5 часа

Внутривенное введение.

Венофер® можно вводить внутривенно медленной инфузией со скоростью 1 мл неразбавленного раствора в минуту, однако максимальный объём раствора не должен превышать
10 мл лекарственного средства Венофер® (200 мг железа) за одну инъекцию.

После инъекции руку пациента следует выпрямить. Следует избегать паравенозных экстравазаций, поскольку попадание лекарственного средства Венофер® на место инъекции может вызывать боль, воспаление, некроз тканей и окрашивание кожи в коричневый цвет (см. раздел «Особенности применения»).

Инъекционное введение в венозный участок диализной системы.

Венофер® можно вводить непосредственно во венозный участок диализной системы во время сеанса гемодиализа, строго соблюдая правила проведения внутривенной инъекции.

Дети. В связи с недостаточностью данных не рекомендуется применение лекарственного средства Венофер® для лечения детей в возрасте до 3 лет.

Передозировка.

Передозировка может привести к острому перенасыщению организма железом, что может проявляться гемосидерозом. Передозировку следует лечить по решению врача веществами, связывающими железо (хелатами), или в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Побочные реакции.

К наиболее часто встречающимся побочным реакциям, наблюдавшимся во время клинических исследований лекарственного средства Венофер®, относится дисгевзия, которая возникала с частотой 4,5 случая на 100 человек. К другим частым нежелательным реакциям относятся тошнота, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, боль в месте инфузии, возникающие с частотой от 1 до 2 случаев на 100 человек.

К наиболее серьезным побочным реакциям, возникновение которых ассоциировалось с применением лекарственного средства Венофер®, относятся реакции гиперчувствительности, которые возникали с частотой 0,25 случая на 100 человек в ходе клинических исследований. Реакции гиперчувствительности немедленного типа (анафилактоидные/анафилактические реакции) возникали редко. В целом анафилактоидные/анафилактические реакции — это очень серьезные побочные реакции, которые могут привести к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы включают циркуляторный коллапс, артериальную гипотензию, тахикардию, респираторные симптомы (бронхоспазм, отек гортани, фарингеальный отек и т.д.), симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (абдоминальная боль, рвота и т.д.), симптомы со стороны кожи (крапивница, эритема, зуд и т.д.).

Ниже перечисленные побочные реакции были зарегистрированы у 4064 участников клинических исследований во временной связи с введением лекарственного средства Венофер®, на основании чего можно предположить причинно-следственную связь. Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют на следующие категории: часто (от < 1/10 до ≥ 1/100), нечасто (от < 1/100 до ≥ 1/1000) и редко (от < 1/1000 до ≥ 1/10 000).

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания.

Нечасто: повышение уровня ферритина в сыворотке крови.

Со стороны нервной системы.

Часто: дисгевзия, головокружение.

Нечасто: головная боль, парестезия, гипестезия.

Редко: потеря сознания, сонливость.

Со стороны сердца.

Нечасто: артериальная гипотензия и коллапс, тахикардия.

Редко: учащенное сердцебиение.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия.

Нечасто: приливы, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: одышка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: хроматурия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота.

Нечасто: рвота, абдоминальная боль, диарея, запор.

Со стороны печени и желчного пузыря.

Нечасто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы.

Редко: повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Нечасто: мышечные спазмы, миалгия, артралгия, боль в конечностях, боль в спине.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: боль в месте инъекции/инфузии¹.

Нечасто: боль в груди, озноб, астения, утомление, периферические отеки, боль.

Редко: повышенное потоотделение, лихорадка.

¹ Наиболее часто встречающиеся побочные реакции: боль, экстравазация, раздражение, реакции в месте введения, изменение цвета кожи, гематома и зуд в месте инъекции/инфузии.

В добровольных отчетах постмаркетинговых исследований сообщалось о следующих нежелательных реакциях:

частота неизвестна: спутанность сознания, брадикардия, тромбофлебит.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Не применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

После вскрытия ампулы — с микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно.

После разведения физиологическим раствором — физико-химическая стабильность при комнатной температуре составляет 12 часов.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!

Несовместимость. Венофер® можно смешивать только со стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях. Не следует добавлять никакие другие растворы для внутривенного введения и терапевтические препараты, поскольку существует риск осаждения и/или другой фармацевтической взаимодействия. Совместимость с контейнерами из полиэтилена и поливинилхлорида не изучена.

Упаковка. По 5 мл в ампулах. По 5 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Вифор (Интернешнл) Инк., Швейцария / Vifor (International) Inc., Switzerland.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности. Рехенштрассе 37, 9014 Ст. Галлен, Швейцария / Rechenstrasse 37, 9014 St. Gallen, Switzerland.