Venoferr®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO VENOFER® (VENOFER®)

Composizione:

Principio attivo: 1 ml di soluzione contiene 20 mg di ferro (come complesso di idrossido di ferro (III) con saccarosio – 540 mg);

Eccipienti: sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per iniezioni endovenose.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione acquosa di colore marrone.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antianemici. Preparati di ferro. Codice ATC B03AC.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il componente attivo del medicinale Venoferr® complesso di idrossido di ferro (III) con saccarosio consiste in nuclei polinucleari di idrossido di ferro (III) circondati esternamente da un elevato numero di molecole di saccarosio legate non covalentemente. La massa molecolare media del complesso è di circa 43 kDa. Il centro polinucleare di ferro ha una struttura simile a quella del centro della ferritina, la proteina fisiologica contenente ferro. Il complesso è stato sviluppato in modo da rilasciare in modo controllato il ferro per il trasporto e l’immagazzinamento nell’organismo (rispettivamente tramite transferrina e ferritina).

Dopo somministrazione endovenosa, il centro polinucleare di ferro del complesso viene principalmente captato dal sistema reticolo-endoteliale del fegato, della milza e del midollo osseo. Nella seconda fase, il ferro viene utilizzato per la sintesi di emoglobina, mioglobina e altri enzimi contenenti ferro oppure viene immagazzinato nel fegato sotto forma di ferritina.

Farmacocinetica

Distribuzione
La ferrocinetica del complesso di saccarosio-ferro marcato con 52Fe e 59Fe è stata valutata in 6 pazienti con anemia e insufficienza renale cronica. Nelle prime 6-8 ore, il 52Fe viene captato dal fegato, dalla milza e dal midollo osseo. L’assorbimento radioattivo del ferro avviene nei macrofagi del sistema reticolo-endoteliale della milza.

Dopo somministrazione endovenosa, in volontari sani, di una dose singola di Venoferr® contenente 100 mg di ferro, la concentrazione massima totale di ferro nel siero è stata osservata dopo 10 minuti dall’iniezione, raggiungendo un valore medio di 538 mmol/l. Il volume di distribuzione nella camera centrale corrisponde al volume plasmatico (circa 3 litri).

Metabolismo
Dopo iniezione, il saccarosio viene quasi completamente scisso e il centro polinucleare di ferro viene principalmente captato dal sistema reticolo-endoteliale del fegato, della milza e del midollo osseo.

Nel periodo di 4 settimane successive all’infusione, l’assorbimento del ferro da parte degli eritrociti varia tra il 68% e il 97%.

Eliminazione
La massa molecolare media del complesso di saccarosio-ferro è di circa 43 kDa, sufficientemente elevata da evitare l’eliminazione renale. L’eliminazione renale del ferro nelle prime 4 ore dopo l’iniezione di 100 mg di ferro è inferiore al 5% della dose somministrata. Entro 24 ore, la concentrazione totale di ferro nel siero ritorna ai livelli basali (prima della somministrazione), mentre l’eliminazione renale del saccarosio raggiunge circa il 75% della dose somministrata.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti
Al momento non è noto se l’insufficienza renale o epatica influisca sulle proprietà farmacologiche del complesso di idrossido ferrico di ferro (III) con saccarosio (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'uso del medicinale è indicato nei pazienti con carenza di ferro in caso di inefficacia o impossibilità di assumere per via orale farmaci contenenti ferro, ad esempio:

• in caso di intolleranza ai farmaci orali a base di ferro;
• in presenza di malattie infiammatorie dell'apparato gastrointestinale (come il colite ulcerosa), in cui i farmaci orali a base di ferro potrebbero indurre un peggioramento della malattia;
• in stati carenziali di ferro resistenti alla terapia, in cui il controllo di tali condizioni con farmaci orali a base di ferro risulta inadeguato.

Venoferr® deve essere utilizzato solo quando l'indicazione si basa su adeguati esami diagnostici. Gli esami ematochimici appropriati comprendono la determinazione dei livelli di parametri quali emoglobina, ferritina sierica e saturazione della transferrina.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• anemia non correlata alla carenza di ferro (ad esempio anemia emolitica, anemia megaloblastica da carenza di vitamina B12, alterazioni dell'eritropoiesi, ipoplasia del midollo osseo, anemia causata da avvelenamento da piombo);
• sovraccarico di ferro nell'organismo (emocromatosi, emosiderosi) o alterazioni ereditarie dell'assorbimento del ferro (anemia sideroblastica, talassemia, porfiria cutanea);
• I trimestre di gravidanza.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Venoferr® è indicato solo in caso di impossibilità di utilizzare farmaci orali a base di ferro o di insufficiente efficacia di tale terapia. In quest'ultimo caso, non deve essere utilizzato contemporaneamente a Venoferr® e a farmaci orali contenenti ferro, poiché l'assorbimento del ferro assunto per via orale risulta ridotto.

Caratteristiche d'uso.

L'uso endovenoso di farmaci parenterali di ferro può provocare reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (reazioni anafilattoidi/anafilattiche), che possono essere letali. Sono stati riportati casi di tali reazioni anche quando precedenti somministrazioni di farmaci di ferro per via parenterale erano state prive di complicazioni. Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità che possono evolvere nel cosiddetto sindrome di Koyn (spasmo allergico acuto delle arterie coronarie, che può causare infarto miocardico). Nei pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità in seguito all'uso di ferro in destrano, Venoferr® può essere utilizzato solo in caso di assoluta necessità e con rigorose misure precauzionali.

Il trattamento con Venoferr® deve essere prescritto dal medico curante solo dopo un'accurata definizione delle indicazioni.

Venoferr® può essere somministrato solo se il personale medico, esperto nella valutazione e nel trattamento delle reazioni anafilattiche, è disponibile per un intervento immediato e se si dispone di un'adeguata struttura dotata di attrezzature per le procedure di rianimazione. Prima di ogni somministrazione di Venoferr®, il paziente deve essere interrogato specificamente riguardo a eventuali reazioni avverse precedenti legate all'uso di farmaci di ferro per via endovenosa.

I sintomi tipici delle reazioni acute di ipersensibilità includono: abbassamento della pressione arteriosa, tachicardia (fino allo shock anafilattico), sintomi respiratori (inclusi broncospasmo, edema della laringe e edema faringeo), sintomi gastrointestinali (inclusi crampi addominali, vomito) o sintomi cutanei (inclusi orticaria, eritema, prurito).

Ogni paziente deve essere monitorato per eventuali sintomi di reazioni avverse durante e per almeno 30 minuti dopo ogni somministrazione endovenosa di farmaci contenenti ferro. In caso di comparsa di qualsiasi reazione allergica o segni di intolleranza durante la somministrazione del farmaco, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Per la terapia d'urgenza delle reazioni anafilattiche/anafilattoidi acute, si raccomanda innanzitutto l'adrenalina (ad esempio 0,3 mg per via intramuscolare), seguita poi da antistaminici e/o corticosteroidi (che hanno un inizio d'azione più lento).

Il rischio elevato di reazioni di ipersensibilità si osserva nei pazienti con allergie preesistenti, compresa l'intolleranza ai farmaci, asma bronchiale grave in anamnesi, eczema e altre forme di atopia, nonché nei pazienti con malattie immunologiche e infiammatorie (come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide).

L'amministrazione parenterale di farmaci di ferro nei pazienti con disfunzione epatica è possibile solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio. Si deve evitare l'uso parenterale di farmaci di ferro nei pazienti con disfunzione epatica quando il sovraccarico di ferro potrebbe rappresentare un fattore scatenante. Per evitare il sovraccarico di ferro, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di ferro nell'organismo.

Nei pazienti con livelli elevati di ferritina, l'amministrazione parenterale di ferro può avere un impatto negativo sull'andamento di un'infezione batterica o virale.

I farmaci parenterali contenenti ferro devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con infezione acuta o cronica.

Nei pazienti con infezione cronica, si raccomanda una valutazione del rapporto beneficio/rischio. Si raccomanda di interrompere l'uso del farmaco Venoferr® nei pazienti con batteriemia.

Si devono evitare fuoriuscite paravenose, poiché l'infiltrazione del farmaco Venoferr® nel tessuto circostante può causare dolore, infiammazione, necrosi tissutale e potenzialmente una colorazione cutanea marrone persistente. In caso di fuoriuscita paravenosa, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. Negli studi clinici condotti con Venoferr®, finora non è stata osservata necrosi tissutale.

Un abbassamento della pressione arteriosa è comunemente osservato con l'uso di farmaci di ferro per via endovenosa. Pertanto, il farmaco deve essere utilizzato con cautela.

Si richiede particolare cautela nell'uso di Venoferr® nei pazienti con insufficienza epatica, cirrosi scompensata, epatite epidemica, malattia di Rendu-Osler-Weber, infezioni renali in fase acuta e iperparatiroidismo non controllato.

Venoferr® contiene fino a 7 mg di sodio per 1 ml, pari allo 0,4% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per l'assunzione di sodio in un adulto (2 g).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati sull'uso del complesso di ferro-saccarosio in donne in gravidanza durante il primo trimestre sono insufficienti. I dati sull'uso del farmaco Venoferr® in donne in gravidanza durante il secondo e terzo trimestre (303 segnalazioni sugli esiti della gravidanza) hanno mostrato l'assenza di effetti avversi sulla salute della madre e del neonato.

Attualmente non è noto se il complesso di idrossido di ferro (III) saccarosio del farmaco Venoferr® attraversi la placenta. Il ferro legato alla transferrina attraversa la barriera placentare. Il ferro legato alla lattoferrina passa nel latte materno.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sui livelli di ferro nei neonati.

L'uso del farmaco Venoferr® è controindicato durante il primo trimestre di gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso del farmaco durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza è possibile solo in caso di strette indicazioni.

Prima dell'uso del farmaco durante la gravidanza, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio, poiché le reazioni di ipersensibilità possono comportare un rischio per madre e feto (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). Si devono considerare i dati sul peso corporeo prima della gravidanza per calcolare la quantità necessaria di ferro, al fine di evitare un sovradosaggio.

I dati sull'escrezione del ferro nel latte materno umano dopo somministrazione endovenosa di saccarosio di ferro sono limitati. In uno studio clinico, 10 donne sane con carenza di ferro e in allattamento hanno ricevuto 100 mg di ferro sotto forma di complesso saccarosio. Dopo quattro giorni di trattamento, il livello di ferro nel latte materno non era aumentato e non differiva da quello del gruppo di controllo (n = 5). Non si può escludere l'effetto del ferro assunto con il latte materno sul neonato/lattante; pertanto, si deve valutare il rapporto rischio/beneficio dell'uso del farmaco.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici. L'effetto sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari è improbabile. Tuttavia, in caso di comparsa di effetti indesiderati come vertigini, confusione mentale o stato pre-sincopale dopo la somministrazione del farmaco, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Venoferr® viene somministrato solo per via endovenosa lentamente.

Il medicinale non è indicato per somministrazione sottocutanea o intramuscolare.

Venoferr® deve essere utilizzato solo quando l'indicazione si basa su appropriati esami diagnostici. Gli esami di laboratorio appropriati comprendono la determinazione dei livelli di parametri quali emoglobina, ferritina sierica e saturazione della transferrina.

Durante e dopo la somministrazione del medicinale Venoferr®, i pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità. Deve essere garantita la disponibilità di un'adeguata terapia di emergenza (vedere la sezione «Precauzioni di impiego»).

La dose cumulativa totale del medicinale deve essere calcolata individualmente per ogni paziente e non deve essere superata. La dose va calcolata in base al peso corporeo del paziente e al livello di emoglobina.

Nel caso in cui la dose totale necessaria superi la dose massima singola consentita di 200 mg (per iniezione) o 500 mg (per infusione), si raccomanda di somministrare il medicinale in frazioni.

Calcolo della dose.

La dose cumulativa totale del medicinale Venoferr®, equivalente al deficit totale di ferro (mg), viene determinata tenendo conto del livello di emoglobina (Hb) e del peso corporeo. La dose del medicinale viene calcolata individualmente in base al deficit totale di ferro nell'organismo del paziente secondo la formula di Ganzoni:

Deficit totale di ferro (mg) = peso corporeo (kg) × (livello normale di Hb (g/dL) – livello di Hb del paziente (g/dL)) × 2,4* + ferro depositato (mg).

Per pazienti con peso corporeo inferiore a 35 kg: livello normale di Hb = 13 g/dL, quantità di ferro depositato = 15 mg/kg di peso corporeo.

Per pazienti con peso corporeo superiore a 35 kg: livello normale di Hb = 15 g/dL, quantità di ferro depositato = 500 mg.

* Coefficiente 2,4 = 0,0034 × 0,07 × 1000 (contenuto di ferro nell'emoglobina = 0,34 %, volume ematico = 7 % del peso corporeo, coefficiente 1000 = conversione da «g» a «mg») × 10.

Tabella 1

Dose totale del medicinale Venoferr® (ml) da somministrare in base al peso corporeo e al livello di Hb del paziente

Tabella 2

Livello richiesto di Hb in base al peso corporeo del paziente

Per convertire l’Hb (mM) in Hb (g/dl), il primo valore deve essere moltiplicato per 1,6.

Se la dose totale richiesta supera la massima dose singola consentita di 200 mg (iniezione) o 500 mg (infusione), l’assunzione deve essere effettuata in più somministrazioni.

Dosi raccomandate.

Adulti: 5-10 ml del medicinale Venoferr® (100-200 mg di ferro) da 1 a 3 volte alla settimana. Per la durata dell’infusione e il fattore di diluizione, si veda più sotto.

Bambini dai 3 anni: i dati sull’uso del medicinale nei bambini sono limitati. In caso di necessità clinica, si raccomanda di somministrare non più di 0,15 ml del medicinale Venoferr® (3 mg di ferro elementare) per 1 kg di peso corporeo, non più di 3 volte alla settimana. Per la durata dell’infusione e il fattore di diluizione, si veda più sotto.

Dose massima tollerata singola o settimanale.

Adulti.

Per iniezione, la dose massima tollerata, da somministrare non più di 3 volte alla settimana, è di 10 ml del medicinale Venoferr® (200 mg di ferro), con una durata di somministrazione di almeno 10 minuti.

Per infusione, la dose massima tollerata, da somministrare non più di 1 volta alla settimana, è di 500 mg di ferro (25 ml del medicinale Venoferr®) per pazienti con peso corporeo superiore a 70 kg, con una durata di somministrazione di almeno 3,5 ore;

per pazienti con peso corporeo di 70 kg o inferiore, la dose massima tollerata è di 7 mg di ferro per 1 kg di peso corporeo, con una durata di somministrazione di almeno 3,5 ore.

È necessario rispettare rigorosamente la durata dell’infusione, anche qualora il paziente non riceva la massima dose singola tollerata.

Qualora non si osservi un miglioramento degli indici ematologici (un aumento del livello di emoglobina di circa 0,1 g/dl di sangue al giorno o di circa 1,0-2,0 g/dl entro 1-2 settimane dall’inizio del trattamento), è necessario riesaminare la diagnosi iniziale del paziente ed escludere la presenza di perdite ematiche persistenti.

Modalità di somministrazione.

Venoferr® può essere somministrato solo per via endovenosa, mediante infusione endovenosa in gocce, iniezione lenta o direttamente nel circuito venoso dell’apparecchio per dialisi.

Venoferr® non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea.

Se la dose totale richiesta supera la massima dose singola consentita, la dose totale deve essere suddivisa in più somministrazioni.

Infusione endovenosa in gocce.

Immediatamente prima della somministrazione, il medicinale Venoferr® deve essere diluito esclusivamente in soluzione sterile di sodio cloruro 0,9 % secondo lo schema indicato nella tabella 3.

Tabella 3

Somministrazione endovenosa.

Venoferr® può essere somministrato per via endovenosa mediante infusione lenta a una velocità di 1 ml di soluzione non diluita al minuto, ma il volume massimo della soluzione non deve superare i 10 ml di medicinale Venoferr® (200 mg di ferro) per singola iniezione.

Dopo l’iniezione, si deve mantenere sollevato il braccio del paziente. È necessario evitare fuoriuscite paravenose, poiché il passaggio del medicinale Venoferr® nel sito di iniezione può causare dolore, infiammazione, necrosi tissutale e colorazione bruna della cute (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Iniezione nel tratto venoso del sistema di dialisi.

Venoferr® può essere somministrato direttamente nel tratto venoso del sistema di dialisi durante la seduta di emodialisi, rispettando scrupolosamente le norme per la somministrazione endovenosa.

Bambini. A causa della mancanza di dati sufficienti, non si raccomanda l’uso del medicinale Venoferr® per il trattamento di bambini di età inferiore a 3 anni.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio può causare un’eccessiva saturazione acuta di ferro nell’organismo, con possibile manifestazione di emocromatosi. Il sovradosaggio deve essere trattato, a discrezione del medico, con sostanze chelanti del ferro oppure secondo la pratica medica standard.

Effetti indesiderati.

Tra gli effetti indesiderati più comuni osservati durante gli studi clinici con il medicinale Venoferr®, vi è la disgeusia, che si è verificata con una frequenza di 4,5 casi su 100 persone. Tra gli altri effetti indesiderati comuni figurano nausea, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e dolore nel sito di infusione, che si sono verificati con una frequenza da 1 a 2 casi su 100 persone.

Tra gli effetti indesiderati seri più importanti associati all'uso del medicinale Venoferr® vi sono le reazioni di ipersensibilità, che si sono verificate con una frequenza di 0,25 casi su 100 persone durante gli studi clinici. Le reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (reazioni anafilattoidi/anafilattiche) si sono verificate raramente. In generale, le reazioni anafilattoidi/anafilattiche sono effetti indesiderati molto gravi, che possono portare a esiti letali (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). I sintomi comprendono collasso circolatorio, ipotensione arteriosa, tachicardia, sintomi respiratori (broncospasmo, edema della laringe, edema faringeo, ecc.), sintomi gastrointestinali (dolore addominale, vomito, ecc.) e sintomi cutanei (orticaria, eritema, prurito, ecc.).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati in 4064 partecipanti a studi clinici in temporale contiguità con la somministrazione del medicinale Venoferr®, suggerendo un possibile rapporto di causalità. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: comune (da < 1/10 a ≥ 1/100), non comune (da < 1/100 a ≥ 1/1000) e raro (da < 1/1000 a ≥ 1/10 000).

Dal sistema immunitario.

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Dal metabolismo e dalla nutrizione.

Non comune: aumento del livello di ferritina nel siero.

Dal sistema nervoso.

Comune: disgeusia, capogiri.

Non comune: cefalea, parestesia, ipoestesia.

Raro: perdita di coscienza, sonnolenza.

Dal cuore.

Non comune: ipotensione arteriosa e collasso, tachicardia.

Raro: palpitazioni.

Dal sistema vascolare.

Comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa.

Non comune: vampate di calore, flebite.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino.

Non comune: dispnea.

Da reni e sistema urinario.

Non comune: cromaturia.

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: nausea.

Non comune: vomito, dolore addominale, diarrea, stitichezza.

Dal fegato e dalla colecisti.

Non comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di gamma-glutammiltransferasi.

Raro: aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi.

Da cute e tessuti sottocutanei.

Non comune: prurito, eruzione cutanea.

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo.

Non comune: crampi muscolari, mialgia, artralgia, dolore agli arti, dolore alla schiena.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Comune: dolore nel sito di iniezione/infusione¹.

Non comune: dolore toracico, brividi, astenia, affaticamento, edema periferico, dolore.

Raro: aumento della sudorazione, febbre.

¹Gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono dolore, extravasazione, irritazione, reazioni nel sito di somministrazione, alterazione del colore della pelle, ematoma e prurito nel sito di iniezione/infusione.

Nei rapporti spontanei post-marketing sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

frequenza non nota: offuscamento della coscienza, bradicardia, tromboflebite.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Dopo l’apertura dell’ampolla – dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Dopo la diluizione con soluzione fisiologica – la stabilità fisico-chimica a temperatura ambiente è di 12 ore.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini!

Incompatibilità. Venoferr® può essere miscelato soltanto con soluzione fisiologica sterile allo 0,9% in condizioni asettiche. Non aggiungere altri solventi per somministrazione endovenosa o farmaci terapeutici, poiché esiste il rischio di precipitazione e/o di altre interazioni farmaceutiche. La compatibilità con contenitori in polietilene e cloruro di polivinile non è stata studiata.

Confezione. 5 ml in fiale. 5 fiale per confezione in cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Vifor (International) Inc., Svizzera / Vifor (International) Inc., Switzerland.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Rechenstrasse 37, 9014 St. Gallen, Svizzera / Rechenstrasse 37, 9014 St. Gallen, Switzerland.