Венкликтсё

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ВЕНКЛИКСТО®

Состав:

действующее вещество: венетоклакс;

1 таблетка содержит 10 мг, 50 мг или 100 мг венетоклакса;

вспомогательные вещества:

Венкліксто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг:

коповидон К, полисорбат, диоксид кремния коллоидный безводный (E 551), фосфат кальция двузамещенный безводный, натрия стеарилфумарат, спирт поливиниловый, диоксид титана (E171), макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый (E172);

Венкліксто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг:

коповидон К, полисорбат, диоксид кремния коллоидный безводный (E 551), фосфат кальция двузамещенный безводный, натрия стеарилфумарат, спирт поливиниловый, диоксид титана (E171), макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый (E172), оксид железа красный (E172), оксид железа черный (E172);

Венкліксто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг:

коповидон К, полисорбат, диоксид кремния коллоидный безводный (E 551), фосфат кальция двузамещенный безводный, натрия стеарилфумарат, спирт поливиниловый, диоксид титана (E171), макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый (E172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Венкліксто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг:

круглые двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением «V» с одной стороны и «10» — с другой стороны;

Венкліксто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг:

удлиненные двояковыпуклые таблетки бежевого цвета с тиснением «V» с одной стороны и «50» — с другой стороны;

Венкліксто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг:

удлиненные двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением «V» с одной стороны и «100» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Прочие противоопухолевые средства. Код АТХ L01X X52.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Венетоклакс является мощным селективным ингибитором белка B-клеточной лимфомы (BCL)-2 — антиапоптозного белка. У пациентов с хроническим лимфоцитарным (лимфоидным) лейкозом (ХЛЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) было показано повышенное содержание белка BCL-2 в лейкозных клетках, где он способствует выживанию опухолевых клеток и связан с резистентностью к химиотерапии.

Венетоклакс непосредственно связывается с бороздкой связывания BH3 белков BCL-2, вытесняя проапоптозные белки (например, BIM), содержащие мотив BH3, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (MOMP), активацию каспаз и апоптоз клеток. В доклинических исследованиях было установлено, что венетоклакс оказывает токсическое действие на опухолевые клетки, характеризующиеся повышенной экспрессией белка BCL-2.

Фармакодинамические эффекты.

Электрофизиология сердца.

В открытом неконтролируемом исследовании с участием 176 пациентов оценивалось влияние различных доз препарата Венкликсто®, не превышавших 1200 мг 1 раз в сутки, на интервал QTc. Препарат Венкликсто® не оказывал влияния на интервал QTc, и никакой связи между действием венетоклакса и изменением интервала QTc выявлено не было.

Пациенты пожилого возраста.

Среди 194 пациентов с ранее леченным ХЛЛ, получавших венетоклакс в комбинации с ритуксимабом, 50 % были в возрасте от 65 лет.

Среди 107 пациентов, у которых оценивалась эффективность в рамках исследования M13-982, 57 % были в возрасте от 65 лет.

Среди 127 пациентов, у которых оценивалась эффективность в рамках исследования M14-032, 58 % были в возрасте от 65 лет.

Среди 352 пациентов, у которых оценивалась безопасность в 3 открытых исследованиях монотерапии, 57 % были в возрасте от 65 лет.

В целом, клинически значимых различий в безопасности или эффективности у пациентов старшего и более молодого возраста, получавших венетоклакс в комбинации или в виде монотерапии, не наблюдалось.

Дети.

Нет данных по пациентам в возрасте до 18 лет.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После многократного перорального приема максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5–8 часов после приема препарата Венкликсто®. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) венетоклакса в равновесном состоянии увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне 150–800 мг. При применении венетоклакса в дозе 400 мг 1 раз в сутки одновременно с приемом пищи с низким содержанием жира средняя (± стандартное отклонение) концентрация (Cmax) венетоклакса в равновесном состоянии составляла 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC24 — 32,8 ± 16,9 мкг•ч/мл.

Влияние пищи.

Прием одновременно с пищей с низким содержанием жира увеличивал воздействие венетоклакса примерно в 3,4 раза, а прием с пищей с высоким содержанием жира — в 5,1–5,3 раза по сравнению с приемом препарата натощак. Рекомендуется принимать венетоклакс во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Венетоклакс характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека, при этом доля несвязанной фракции в плазме < 0,01 в диапазоне концентраций 1–30 мкм (0,87–26 мкг/мл). Среднее соотношение концентрации венетоклакса в крови и плазме составляло 0,57. Популяционный показатель кажущегося объема распределения (Vdss/F) венетоклакса у пациентов колебался в пределах 256–321 л.

Биотрансформация.

В исследованиях in vitro установлено, что венетоклакс преимущественно метаболизируется цитохромом P450 CYP3A4. Основным метаболитом в плазме крови является M27, который оказывает ингибирующее действие на BCL-2, по меньшей мере в 58 раз более слабое, чем действие венетоклакса in vitro.

Исследования взаимодействия in vitro.

Одновременное введение с субстратами CYP и UGT. Исследования in vitro показали, что венетоклакс не является ингибитором или индуктором цитохромов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 при клинически значимых концентрациях. Венетоклакс является слабым ингибитором CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1 in vitro, однако не ожидается, что он будет вызывать клинически значимое ингибирование. Венетоклакс не является ингибитором UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров. Венетоклакс является субстратом P-гликопротеина и BCRP (белка резистентности рака молочной железы), а также ингибитором P-гликопротеина и BCRP и слабым ингибитором OATP1B1 in vitro. Ожидается, что при клинически значимых концентрациях венетоклакс не подавляет активность OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.

Выведение.

Популяционный показатель периода полувыведения венетоклакса на конечной фазе составлял приблизительно 26 часов. Венетоклакс демонстрирует минимальное накопление (коэффициент накопления 1,30–1,44). После однократного перорального введения 200 мг венетоклакса, меченного радиоактивным изотопом [14C], у здоровых добровольцев > 99,9 % дозы было обнаружено в кале и < 0,1 % дозы выделилось с мочой в течение 9 дней. На венетоклакс в неизмененном виде приходилось 20,8 % введенной радиоактивной дозы, выделившейся с калом. Фармакокинетика венетоклакса не изменяется со временем.

Особые категории пациентов.

Почечная недостаточность.

Результаты фармакокинетического анализа данных, полученных у 321 пациента со слабой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥60 и <90 мл/мин), 219 пациентов со средней почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 и < 60 мл/мин), 5 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 15 и < 30 мл/мин) и 224 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин), показали, что действие венетоклакса у пациентов со слабой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетика венетоклакса не изучалась у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин и у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность.

Результаты фармакокинетического анализа данных, полученных у 74 пациентов со слабой степенью печеночной недостаточности, 7 пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и 442 пациентов с нормальной функцией печени, показали, что действие венетоклакса у пациентов со слабой или средней степенью печеночной недостаточности аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией печени. Слабая печеночная недостаточность определялась как нормальный уровень общего билирубина и уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающий верхнюю границу нормы (ВГН), или уровень общего билирубина, в 1–1,5 раза превышающий ВГН; средняя печеночная недостаточность — как уровень общего билирубина, в 1,5–3 раза превышающий ВГН, а тяжелая печеночная недостаточность — как уровень общего билирубина, в 3 раза превышающий ВГН.

Показатели Cmax и AUC венетоклакса в исследовании у пациентов со средней печеночной недостаточностью (класс А по Чайлду — Пью; n = 6) или умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлду — Пью; n = 6) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени после однократного приема 50 мг венетоклакса. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду — Пью; n = 5) среднее значение Cmax венетоклакса не отличалось от такового у пациентов с нормальной функцией печени, однако AUC венетоклакса была в среднем в 2,7 раза выше (диапазон: без изменений — менее чем в 5 раз выше), чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст, пол и масса тела не влияют на выведение венетоклакса. Экспозиция венетоклакса была на 67 % выше у пациентов азиатского происхождения по сравнению с представителями других рас. Эта разница не является статистически значимой.

Канцерогенность/генотоксичность.

Венетоклакс и его основной метаболит у человека M27 не проявляли канцерогенных свойств в течение 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных (Tg.rasH2) мышах при пероральных дозах до 400 мг/кг/сут венетоклакса и уровня разовой дозы M27 250 мг/кг/сут. Уровни экспозиции (AUC), соответствующие клинической AUC при дозе 400 мг/сут, были примерно в 2 раза выше для венетоклакса и в 5,8 раза выше для M27.

Венетоклакс не проявлял генотоксичности в анализе на бактериальную мутагенность, in vitro-анализе хромосомных аберраций и in vivo-микроядерном тесте на мышах. Метаболит M27 не проявлял генотоксичности в анализе на бактериальную мутагенность и в анализах хромосомных аберраций.

Токсическое действие на репродуктивную функцию.

В исследованиях фертильности и раннего эмбрионального развития у самцов и самок мышей не наблюдалось никакого влияния на фертильность. Тестикулярная токсичность (потеря половых клеток) наблюдалась в исследованиях общей токсичности на собаках при введении доз, AUC которых в 0,5–18 раз превышала AUC дозы 400 мг, рекомендованной для человека. Обратимость этого эффекта не была продемонстрирована.

В исследованиях эмбриофетального развития на мышах была выявлена связь между приемом венетоклакса и повышенной постимплантационной гибелью плода и снижением массы тела плода при введении доз, AUC которых в 1,1 раз превышала AUC дозы 400 мг. Основной метаболит у человека M27 ассоциировался с постимплантационной потерей и рассасыванием плода при экспозиции, превышавшей экспозицию M27 (AUC) у человека при дозе 400 мг венетоклакса в 9 раз. У кроликов венетоклакс вызывал токсическое действие на организм матери, но не оказывал токсического влияния на плод при введении доз, AUC которых составляла 0,1 от AUC дозы 400 мг.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Венкликсто® в комбинации с обинутузумабом показано для лечения взрослых пациентов с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным (лимфоидным) лейкозом (ХЛЛ).

Лекарственное средство Венкликсто® в комбинации с ритуксимабом показано для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ, которые ранее получали по меньшей мере одну линию терапии.

Лекарственное средство Венкликсто® показано в качестве монотерапии при ХЛЛ:

• у пациентов с делецией 17p хромосомы или мутацией гена TP53, которым не подходит лечение ингибитором В-клеточного рецептора или для которых такая терапия оказалась неэффективной;
• у пациентов без делеции 17p или мутации гена TP53, если химиотерапия и лечение ингибитором В-клеточного рецептора оказались неэффективными.

Лекарственное средство Венкликсто® в комбинации с гипометилирующим агентом показано для лечения взрослых пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), которым не может быть назначена интенсивная химиотерапия.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому активному или вспомогательному компоненту лекарственного средства.

Для пациентов с ХЛЛ — одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A в начале лечения и в течение фазы титрации дозы.

Для всех пациентов — одновременное применение лекарственных средств, содержащих зверобой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Венетоклакс метаболизируется преимущественно под действием фермента CYP3A.

Средства, которые могут повышать концентрацию венетоклакса в плазме крови.

Ингибиторы CYP3A.

Одновременное применение кетоконазола (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), сильного ингибитора CYP3A, P-gp и BCRP, в течение 7 дней 11 пациентам привело к увеличению Cmax венетоклакса в 2,3 раза, а AUC∞ — в 6,4 раза. Одновременное применение ритонавира, сильного ингибитора CYP3A и P-gp, в дозе 50 мг 1 раз в день в течение 14 дней у 6 здоровых добровольцев приводило к увеличению Cmax венетоклакса в 2,4 раза и AUC — в 7,9 раза. По сравнению с применением только венетоклакса в дозе 400 мг, одновременный прием 300 мг позаконазола, сильного ингибитора CYP3A и P-gp, с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг в течение 7 дней у 12 пациентов приводил к увеличению Cmax венетоклакса в 1,6 и 1,9 раза и AUC — в 1,9 и 2,4 раза соответственно. При одновременном применении венетоклакса с другими сильными ингибиторами CYP3A4 прогнозируется повышение AUC венетоклакса в среднем в 5,8–7,8 раза.

Пациентам, которым требуется одновременное применение венетоклакса со сильными ингибиторами CYP3A (например, итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, кларитромицином, ритонавиром) или умеренными ингибиторами CYP3A (например, ципрофлоксацином, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом), венетоклакс следует назначать в дозе, указанной в таблице 7. Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет появления признаков токсичности; также может возникнуть необходимость дальнейшей коррекции дозы. Прием дозы венетоклакса, которая применялась до начала применения ингибитора CYP3A, следует восстановить через 2–3 дня после прекращения применения ингибитора (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время лечения венетоклаксом следует избегать употребления грейпфрутов и продуктов из них, севильских апельсинов и карамболы, поскольку они могут содержать ингибиторы CYP3A.

Ингибиторы Р-gp и BCRP.

Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP. У 11 здоровых добровольцев одновременное введение 600 мг рифампицина, ингибитора Р-gp, привело к повышению Cmax венетоклакса на 106 %, а AUC∞ венетоклакса — на 78 %. Следует избегать применения венетоклакса вместе с ингибиторами P-gp и BCRP в начале и в течение фазы титрации дозы. Если существует необходимость применения ингибитора P-gp и BCRP, следует осуществлять тщательный контроль состояния пациентов на предмет появления признаков токсичности.

Индукторы CYP3A.

У 11 здоровых добровольцев при одновременном введении 600 мг рифампицина, сильного индуктора CYP3A, 1 раз в сутки в течение 13 дней показатель Cmax венетоклакса снизился на 42 %, а AUC∞ венетоклакса — на 71 %. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Венкликсто® со сильными индукторами CYP3A (например, карбамазепином, фенилтоином, рифампицином) или умеренными индукторами CYP3A (например, бозентаном, эфавиренцом, этравирином, модафинилом, нафцилином). Следует рассмотреть возможность применения других лекарственных средств с меньшей индукцией CYP3A. Во время лечения венетоклаксом применение лекарственных средств, содержащих зверобой, противопоказано, поскольку они могут снижать эффективность лечения (см. раздел «Противопоказания»).

Азитромицин.
В исследовании взаимодействия лекарственных средств у 12 здоровых добровольцев, которым вместе с венетоклаксом вводили азитромицин 500 мг в первый день, а затем по 250 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней, было выявлено, что одновременное применение венетоклакса с азитромицином снижает Cmax и AUC∞ венетоклакса на 25 % и 35 % соответственно. При кратковременном применении азитромицина при одновременном введении с венетоклаксом коррекция дозы не требуется.

Средства, снижающие кислотность желудка.

По результатам фармакокинетического анализа популяции средства, снижающие кислотность желудка (ингибиторы протонной помпы, антагонисты рецепторов H2, антациды), не влияют на биодоступность венетоклакса.

Секвестранты желчных кислот.

Одновременное применение секвестрантов желчных кислот и венетоклакса не рекомендуется, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. Если существует необходимость в применении секвестранта желчных кислот одновременно с венетоклаксом, следует соблюдать инструкцию по медицинскому применению секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственной взаимодействия, а венетоклакс следует принимать не ранее чем через 4–6 часов после введения секвестранта.

Средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении венетоклакса.

Варфарин.

В исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием трёх здоровых добровольцев введение венетоклакса в однократной дозе 400 мг вместе с варфарином в дозе 5 мг приводило к повышению Cmax и AUC∞ R-варфарина и S-варфарина на 18–28 %. Поскольку доза венетоклакса не позволила достичь равновесного состояния, у пациентов, принимающих варфарин, рекомендуется осуществлять тщательный контроль уровня международного нормализованного отношения (МНО).

Субстраты P-gp, BCRP и OATP1B1.

Венетоклакс является ингибитором P-gp, BCRP и OATP1B1 in vitro. В результате применения 100 мг венетоклакса однократно вместе с 0,5 мг дигоксина, субстрата P-gp, повышаются Cmax и AUC∞ дигоксина на 35 % и 9 % соответственно. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим диапазоном (дигоксин, дабигатран, эверолимус, сиролимус) вместе с лекарственным средством Венкликсто®.

Если существует необходимость в применении субстрата P-gp или BCRP с узким терапевтическим диапазоном, его следует применять с осторожностью. При пероральном приеме субстрата P-gp или BCRP, чувствительного к ингибированию в желудочно-кишечном тракте (например, дабигатрана этексилата), его прием должен быть максимально отделен от приема венетоклакса, чтобы минимизировать потенциальную взаимодействие.

Если одновременно с венетоклаксом применяется статин (субстрат OATP [транспортного полипептида органических анионов]), рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг на предмет развития токсичности, связанной с действием статинов.

Особенности применения.

Синдром лизиса опухоли (СЛО).

СЛО, включая летальные случаи и почечную недостаточность, требующую диализа, наблюдался у пациентов, принимавших венетоклакс (см. раздел «Побочные реакции»). Венетоклакс может вызывать быстрое уменьшение объема опухоли и, таким образом, может привести к развитию СЛО в начале лечения и во время фазы титрования дозы. Изменения уровня электролитов, связанные с СЛО, требующие немедленной коррекции, могут возникать уже через 6–8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом увеличении дозы. В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях СЛО, включая летальные, после однократного приема 20 мг венетоклакса. Необходимо учитывать информацию, приведенную в разделе «Способ применения и дозы», включая оценку риска, профилактические меры, график титрования дозы, лабораторный мониторинг и лекарственные взаимодействия, с целью предотвращения и снижения риска развития СЛО.

Риск развития СЛО динамически изменяется под влиянием множества факторов, включая сопутствующие заболевания (особенно снижение функции почек), объем опухолевой нагрузки и спленомегалию у пациентов с ХЛЛ. Все пациенты должны пройти оценку риска развития СЛО и получать соответствующую профилактику СЛО, включая гидратацию и применение гипоурикемических средств. Необходимо проводить мониторинг биохимического анализа крови, а отклонения от нормы следует немедленно корректировать. При увеличении общего риска следует применять меры интенсивной терапии (внутривенная гидратация, тщательный мониторинг, госпитализация). При необходимости прием препарата следует прервать, а при возобновлении — соблюдать указания по модификации дозы (см. таблицу 4, таблицу 5). Следует строго соблюдать инструкции из подраздела «Профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)» раздела «Способ применения и дозы».

Одновременное применение препарата Венкликсто® и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A усиливает действие венетоклакса и повышает риск развития СЛО в начале и во время фазы титрования дозы. Действие венетоклакса также могут усиливать P-гликопротеин или белок резистентности рака молочной железы (BCRP).

Нейтропения и инфекции.

В клинических исследованиях у пациентов с ХЛЛ, которым венетоклакс применяли в составе комбинированной терапии с ритуксимабом или обинутузумабом, а также в виде монотерапии, наблюдались случаи развития нейтропении 3 или 4 степени (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с ОМЛ нейтропения 3 или 4 степени часто наблюдается до начала терапии. При применении венетоклакса в комбинации с гипометилирующими агентами показатели количества нейтрофилов могут ухудшиться. В последующих циклах терапии нейтропения может повторно развиваться.

На протяжении всего периода лечения следует проводить мониторинг показателей общего анализа крови. При развитии тяжелой нейтропении рекомендуется приостановить лечение или уменьшить дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Были сообщения о развитии тяжелых инфекций, включая сепсис со смертельным исходом, у пациентов, принимавших венетоклакс (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения необходим мониторинг на наличие признаков и симптомов инфекций. При подозрении на инфекцию следует немедленно назначить лечение, включая антимикробные препараты, снизить дозу или приостановить прием венетоклакса и применить факторы роста (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF]) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вакцинация.

Безопасность и эффективность вакцинации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучались. Живые вакцины не следует вводить во время и после лечения до момента восстановления уровня В-клеток.

Индукторы CYP3A.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к ослаблению действия венетоклакса и, как следствие, к неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время приема венетоклакса (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин.

Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности во время лечения препаратом Венкликсто® и в течение как минимум 30 дней после завершения терапии. Поэтому женщины репродуктивного возраста должны применять высокоэффективные методы контрацепции во время приема венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения лечения. На сегодняшний день неизвестно, может ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Беременность.

На основании результатов исследований эмбриофетальной токсичности у животных установлено, что венетоклакс может оказывать негативное влияние на плод при применении во время беременности.

Недостаточно данных о применении венетоклакса у беременных женщин, полученных в хорошо контролируемых исследованиях. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Применение венетоклакса беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим высокоэффективные методы контрацепции, не рекомендуется.

Кормление грудью.

Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко.

Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Во время лечения препаратом Венкликсто® кормление грудью следует прекратить.

Фертильность.

Данных о влиянии венетоклакса на фертильность человека нет. С учетом данных о тестикулярной токсичности у собак после введения клинически значимых доз, во время лечения препаратом Венкликсто® может нарушаться репродуктивная функция. Перед началом лечения следует рассмотреть возможность консультирования пациентов мужского пола по вопросу сохранения спермы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Венкликсто® не влияет или незначительно влияет на способность концентрироваться при управлении транспортными средствами и при эксплуатации машин и механизмов. Сообщалось о развитии утомляемости и головокружения у некоторых пациентов во время лечения препаратом Венкликсто®, и это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами.

Способ применения и дозы.

Лечение венетоклаксом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. У пациентов, получающих венетоклакс, может развиться синдром лизиса опухоли (СЛО). Необходимо учитывать информацию, приведённую в этом разделе, включая оценку риска, профилактические меры, график титрования дозы, лабораторный мониторинг и взаимодействия лекарственных средств для предотвращения и снижения риска развития СЛО.

Дозировка.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Титрование дозы.

Начальная доза венетоклакса составляет 20 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Дозу следует постепенно повышать до суточной дозы 400 мг в течение 5 недель, как показано в таблице 1.

Таблица 1

График титрования дозы для пациентов с ХЛЛ

Неделя	Ежедневная доза лекарственного средства Венкликсто ®
1	20 мг
2	50 мг
3	100 мг
4	200 мг
5	400 мг

5-недельная схема титрования разработана для постепенного снижения опухолевой нагрузки (объёма опухоли) и уменьшения риска возникновения синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Венетоклакс в комбинации с обинутузумабом

Курс лечения венетоклаксом состоит из 12 циклов, каждый цикл длится 28 дней: первые 6 циклов венетоклакс принимают в комбинации с обинутузумабом, а затем ещё 6 циклов принимают только венетоклакс. Обинутузумаб применяют по следующей схеме: 100 мг в 1-й день 1-го цикла, 900 мг в 1-й или 2-й день 1-го цикла; далее — 1000 мг в 8-й и 15-й дни 1-го цикла, а также в 1-й день каждого из последующих 28-дневных циклов (всего 6 циклов). Фаза титрования дозы венетоклакса по 5-недельной схеме (см. табл. 1) начинается на 22-й день 1-го цикла и продолжается до 28-го дня 2-го цикла. После завершения титрования рекомендуемая доза венетоклакса составляет 400 мг один раз в сутки, начиная с 1-го дня 3-го цикла в комбинации с обинутузумабом и до последнего дня 12-го цикла.

Доза лекарственного средства Венкликсто® в комбинации с ритуксимабом после фазы титрования.

Рекомендуемая доза венетоклакса в комбинации с ритуксимабом составляет 400 мг один раз в сутки.

Ритуксимаб назначают после завершения 5-недельной фазы титрования дозы Венкликсто® и достижения суточной дозы венетоклакса 400 мг в течение 7 дней.

Венетоклакс принимают в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом.

Доза лекарственного средства Венкликсто® для монотерапии после фазы титрования.

Рекомендуемая доза венетоклакса составляет 400 мг один раз в сутки. Лечение продолжают до момента прогрессирования заболевания или до возникновения у пациента непереносимости терапии.

Острый миелоидный лейкоз

Рекомендуемый режим дозирования венетоклакса (включая титрование дозы) приведён в таблице 2.

Таблица 2

График титрования дозы для пациентов с ОМЛ

День	Суточная доза венетоклакса
1	100 мг
2	200 мг
3 и последующие	400 мг

Азацитидин следует применять в дозе 75 мг/м² от площади поверхности тела (ППТ) внутривенно или подкожно в дни 1–7 каждого 28-дневного цикла, начиная с 1-го дня 1-го цикла.

Декитабин следует применять в дозе 20 мг/м² от ППТ внутривенно в дни 1–5 каждого 28-дневного цикла, начиная с 1-го дня 1-го цикла.

В случае необходимости применение венетоклакса может быть временно приостановлено для коррекции гематологических токсических реакций и восстановления показателей анализа крови (см. таблицу 6).

Терапию венетоклаксом в комбинации с гипометилирующим агентом следует продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических реакций.

Профилактика развития синдрома лизиса опухоли (СЛО).

У пациентов, получающих венетоклакс, может развиться СЛО. Подробные рекомендации по лечению в зависимости от показания, по которому применяется препарат, приведены в соответствующих подразделах ниже.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Применение лекарственного средства Венкліксто® может приводить к быстрому уменьшению опухолевой массы и, соответственно, вызывать риск развития СЛО на начальной 5-недельной фазе титрования у всех пациентов с ХЛЛ, независимо от уровня опухолевой нагрузки или других характеристик пациента. Изменения уровня электролитов, совместимые с СЛО, требующие быстрого лечения, могут возникать уже через 6–8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом увеличении дозы. Перед приемом первой дозы венетоклакса следует оценить специфические для каждого пациента факторы риска развития СЛО и провести профилактическую гидратацию и гипоурикемическую терапию с целью снижения риска возникновения СЛО.

Риск развития СЛО динамически изменяется под влиянием множества факторов, включая сопутствующие заболевания, такие как почечная недостаточность (клиренс креатинина < 80 мл/мин) и опухолевая нагрузка. Спленомегалия может влиять на риск развития СЛО. Риск может снижаться по мере уменьшения опухолевой нагрузки в результате лечения венетоклаксом (см. раздел «Особенности применения»).

Перед началом лечения венетоклаксом у всех пациентов необходимо провести оценку опухолевой нагрузки, включая рентгенологическую оценку (например, КТ-сканирование). Следует выполнить биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить все отклонения от нормы.

В таблице 3 приведены рекомендованные меры для профилактики развития СЛО и порядок проведения мониторинга состояния пациентов во время лечения венетоклаксом, основанные на результатах определения опухолевой нагрузки в клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительно следует учитывать все сопутствующие заболевания пациентов при проведении профилактики СЛО и мониторинга состояния пациентов, получающих амбулаторное или стационарное лечение.

Таблица 3

Рекомендованные меры для профилактики СЛО на основе определения опухолевой нагрузки у пациентов с ХЛЛ

Уровень опухолевой нагрузки		Профилактика		Мониторинг биохимических показателей крови c,d
		Гидратацияа	Гипоурикемическая терапияb	Где и как часто проводить оценку
Низкий	Все ЛУ < 5 см и АЛЛ < 25 × 109/л	Перорально (1,5–2 л)	Аллопуринол	Амбулаторно Первый прием дозы 20 мг и 50 мг: перед приемом, через 6–8 часов, через 24 часа. Последующие увеличения дозы: перед приемом.
Средний	Любой ЛУ от 5 см до <10 см или АЛЛ ≥ 25 × 109/л	Перорально (1,5–2 л), следует рассмотреть возможность дополнительного внутривенного введения	Аллопуринол	Амбулаторно Первый прием дозы 20 мг и 50 мг: перед приемом, через 6–8 часов, через 24 часа. Если ККр < 80 мл/мин, следует рассмотреть необходимость госпитализации (частота мониторинга ниже в таблице). Последующие увеличения дозы: перед приемом.
Высокий	Любой ЛУ ≥ 10 см или АЛЛ ≥ 25 × 109/л и любой ЛУ ≥ 5 см	Перорально (1,5–2 л) и внутривенно (150/200 мл/ч, если переносится пациентом)	Аллопуринол, следует рассмотреть возможность применения расбуриказы при повышенном исходном уровне мочевой кислоты	В стационаре Первый прием дозы 20 мг и 50 мг: перед приемом, через 4, 8, 12 и 24 часа. Амбулаторно Последующие увеличения дозы: перед приемом, через 6–8 часов, через 24 часа.
АЛЛ — абсолютное количество лимфоцитов; ККр — клиренс креатинина; ЛУ — лимфатический узел. а Пациенты должны быть проинформированы о необходимости соблюдения водного режима за два дня до начала лечения и в течение всей фазы титрования дозы, особенно перед и во время первого приема дозы и перед каждым увеличением дозы. Внутривенная гидратация назначается в случае, если пациент не может принимать необходимое количество жидкости перорально. b Прием аллопуринола или другого ингибитора ксантиноксидазы следует начать за 2–3 дня до начала приема венетоклакса. c Мониторинг показателей биохимического анализа крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) следует проводить в режиме реального времени. d Если перед очередным увеличением дозы у пациента сохраняется повышенный риск развития СЛН, также необходим мониторинг через 6–8 часов и 24 часа после первого приема новой дозы.

Модификация дозы при синдроме лизиса опухоли и других проявлениях токсичности.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

При появлении признаков токсичности может возникнуть необходимость в прерывании приёма и/или уменьшении дозы. В таблице 4 и таблице 5 приведены рекомендации по модификации дозы венетоклакса при появлении признаков токсичности.

Таблица 4

Рекомендации по модификации дозы венетоклакса при появлении признаков токсичности^a во время лечения ХЛЛ

Явления	Случай	Меры
Синдром лизиса опухоли
Изменения биохимического анализа крови или симптомы, указывающие на СЛО	Любой	Пропустить приём дозы венетоклакса на следующий день. Если отклонения от нормы исчезают в течение 24–48 часов с момента приёма последней дозы, приём препарата можно возобновить в той же дозе. Если для нормализации изменений биохимического анализа потребовалось более 48 часов, приём препарата следует возобновить с уменьшенной дозы (см. таблицу 5). Если развился клинический СЛОb, после его исчезновения приём препарата следует возобновить с уменьшенной дозы (см. таблицу 5).
Негематологические проявления токсичности
Проявления негематологической токсичности 3 или 4 степени	Первый случай	Прервать приём венетоклакса. После снижения токсичности до 1 степени или до исходного уровня терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе. Изменение дозы не требуется.
	Второй и последующие случаи	Прервать приём венетоклакса. После исчезновения проявлений токсичности приём венетоклакса следует возобновить с уменьшенной дозы в соответствии с рекомендациями, приведёнными в таблице 5. По усмотрению врача, доза может быть снижена дополнительно.
Гематологические проявления токсичности
Нейтропения 3 степени с инфекцией или лихорадкой; гематологические токсические расстройства 4 степени (кроме лимфопении)	Первый случай	Прервать приём венетоклакса. Для снижения риска инфекций, ассоциированных с нейтропенией, и при наличии клинических показаний, одновременно с венетоклаксом может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). После снижения токсичности до 1 степени или до исходного уровня терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе.
	Второй и последующие случаи	Прервать приём венетоклакса. Рассмотреть возможность применения G-CSF, если есть клинические показания. После исчезновения проявлений токсичности приём венетоклакса следует возобновить с уменьшенной дозы в соответствии с рекомендациями, приведёнными в таблице 5. По усмотрению врача, доза может быть снижена дополнительно.
Пациентам, которым требуется снижение дозы ниже 100 мг более чем на 2 недели, следует рассмотреть возможность прекращения применения венетоклакса. а Градация побочных реакций приведена в соответствии с NCI CTCAE версии 4.0. b Клинический СЛО определяется как лабораторный СЛО с клиническими проявлениями, такими как острая почечная недостаточность, сердечные аритмии или судороги и/или внезапная смерть (см. раздел «Побочные реакции»).

Таблица 5

Снижение дозы из-за ГЛП или других токсических явлений у пациентов с ХЛЛ

Доза при приостановке (мг)	Доза при восстановлении (мгa)
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
a Модифицированную дозу следует вводить в течение 1 недели до повышения дозы.

При необходимости восстановления применения лекарственного средства в уменьшенной дозе у пациентов, которым было прервано лечение или уменьшена доза дольше чем на 1 неделю в течение первых 5 недель титрования дозы или дольше чем на 2 недели после завершения фазы титрования дозы (например, на всех или некоторых уровнях титрования дозы, см. таблицу 5), следует повторно оценить риск возникновения СЛП.

Острый миелоидный лейкоз

При применении венетоклакса в комбинации с азацитидином или декитабином дозу венетоклакса титруют в течение 3 дней подряд (см. таблицу 2).

Следует применять профилактические меры, перечисленные ниже.

У всех пациентов перед началом терапии венетоклаксом количество лейкоцитов должно составлять < 25 × 10⁹/л; перед применением венетоклакса может потребоваться циторедукция.

У всех пациентов должен быть адекватный уровень гидратации, и все пациенты должны получать антигиперурикемические средства перед применением первой дозы венетоклакса и в течение фазы титрования дозы.

Перед началом терапии венетоклаксом следует оценить биохимические показатели крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и скорректировать имеющиеся отклонения от нормы.

Необходимо мониторить биохимические показатели крови на наличие возможных признаков СЛП перед получением и через 6–8 часов после получения каждой новой дозы в фазе титрования и через 24 часа после достижения максимальной дозы.

Для пациентов с факторами риска развития СЛП (такими как наличие циркулирующих бластов, высокая степень поражения костного мозга лейкозом, повышенный уровень лактатдегидрогеназы [ЛДГ] перед началом терапии или снижение функции почек) следует рассмотреть целесообразность дополнительных мер, например усиленного лабораторного мониторинга или уменьшения начальной дозы венетоклакса.

Необходимо часто контролировать количество форменных элементов крови до исчезновения цитопении. Модификация дозы и временное прерывание терапии при цитопении зависят от достижения ремиссии. Рекомендации по модификации дозы венетоклакса в связи с нежелательными реакциями приведены в таблице 6.

Таблица 6

Рекомендации по модификации дозы венетоклакса для пациентов с ОМЛ

в связи с возникновением нежелательных реакций

Нежелательная реакция	Время возникновения	Модификация дозы
Гематологические нежелательные реакции
Нейтропения 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов [АКН] < 500/мкл) с лихорадкой или без неё; или тромбоцитопения 4 степени (количество тромбоцитов < 25 × 103/мкл)	Возникает раньше, чем достигнуто ремиссияa	В большинстве случаев, если цитопения возникла до достижения ремиссии, не следует приостанавливать применение венетоклакса в комбинации с азацитидином или декитабином.
	Первый случай после достижения ремиссии, продолжающийся не менее 7 дней	Следует отложить следующий цикл терапии венетоклаксом в комбинации с азацитидином или декитабином и наблюдать за количеством форменных элементов крови. При наличии клинических показаний, связанных с нейтропенией, следует применить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). После уменьшения симптомов до 1 или 2 степени следует возобновить терапию венетоклаксом в той же дозе в комбинации с азацитидином или декитабином.
	Повторные случаи в течение циклов после достижения ремиссии, продолжающиеся 7 дней или более	Следует отложить следующий цикл терапии венетоклаксом в комбинации с азацитидином или декитабином и наблюдать за количеством форменных элементов крови. При наличии клинических показаний, связанных с нейтропенией, следует применить G-CSF. После уменьшения симптомов до 1 или 2 степени следует возобновить терапию венетоклаксом в той же дозе в комбинации с азацитидином или декитабином, а также в каждом из последующих циклов сократить продолжительность применения венетоклакса на 7 дней, то есть каждый последующий цикл должен составлять 21 день, а не 28 дней. См. также инструкцию по применению азацитидина.
Негематологические нежелательные реакции
Проявления негематологической токсичности 3 или 4 степени	Любое время возникновения	Приостановить приём венетоклакса, если реакция не уменьшилась после применения поддерживающей терапии. После уменьшения реакции до 1 степени или до исходного уровня следует возобновить терапию венетоклаксом в той же дозе.
a Следует рассмотреть целесообразность проведения исследования костного мозга.

Модификация дозы при применении с ингибиторами CYP3A.

Одновременное применение лекарственного средства Венкліксто® с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A повышает экспозицию венетоклакса (т.е. C_max и AUC) и может увеличивать риск возникновения СЛП в начале и во время фазы титрования дозы, а также риск возникновения других токсических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) одновременное применение венетоклакса с сильными ингибиторами CYP3A противопоказано в начале терапии и в фазе титрования дозы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если необходимо применять ингибитор CYP3A, следует соблюдать рекомендации по лекарственным взаимодействиям, приведённые в таблице 7.

Состояние пациентов следует более тщательно контролировать на наличие признаков токсичности, поскольку в дальнейшем может возникнуть необходимость коррекции дозы. Исходную дозу венетоклакса, применяемую до начала приёма ингибитора CYP3A, следует восстановить через 2–3 дня после отмены ингибитора (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 7

Рекомендации по применению венетоклакса с ингибиторами CYP3A

Ингибиторы	Фаза	ХЛЛ	ГМЛ
Сильные ингибиторы CYP3A	Начало терапии и фаза титрации дозы	Противопоказано	День 1 — 10 мг День 2 — 20 мг День 3 — 50 мг День 4 — 100 мг или менее
	Стабильная суточная доза (после фазы титрации дозы)	Снизить дозу венетоклакса до 100 мг или менее (или по крайней мере на 75 %, если доза уже была изменена по другим причинам)
Умеренные ингибиторы CYP3Aa	Все	Снизить дозу венетоклакса как минимум на 50 %.
a Следует избегать одновременного применения венетоклакса с умеренными ингибиторами CYP3A в начале терапии и в фазе титрации дозы у пациентов с ХЛЛ. Рекомендуется рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств или снижения дозы венетоклакса, как указано в данной таблице.

Пропущенная доза.

Если с момента пропуска приема дозы венетоклакса прошло менее 8 часов, пациент должен как можно скорее принять пропущенную дозу в тот же день. Если с момента пропуска приема дозы прошло более 8 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, прием препарата следует возобновить в обычном режиме на следующий день.

Если у пациента возникает рвота после приема дозы, в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время на следующий день.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет) особой коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Почечная недостаточность.

Пациенты со сниженной функцией почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) могут нуждаться в более интенсивной профилактике и более тщательном контроле с целью снижения риска развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) в начале и в течение фазы титрования дозы (см. раздел «Профилактика развития синдрома лизиса опухоли (СЛО)»). Венетоклакс следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КлКр ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин) только в случае, если ожидаемая польза превышает риск. Из-за повышенного риска развития СЛО необходим тщательный контроль за признаками токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (КлКр ≥ 15 мл/мин и < 90 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью корректировать дозу не рекомендуется. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью следует осуществлять тщательный мониторинг на предмет появления признаков токсичности в начале и в период титрования дозы (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется снизить дозу на 50 % на протяжении всего периода лечения. У этих пациентов следует осуществлять тщательный мониторинг на предмет появления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения.

Лекарственное средство Венкліксто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначено для перорального применения. Таблетки следует принимать каждый день примерно в одно и то же время, запивая водой. Таблетки нужно принимать целиком, не разжевывая. Таблетки следует принимать во время еды, чтобы избежать риска недостаточной эффективности терапии (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки нельзя жевать, измельчать или делить перед приемом.

Во время фазы титрования дозы венетоклакс следует принимать утром, чтобы облегчить лабораторный мониторинг.

Следует избегать употребления грейпфрутов и продуктов из них, карамболы и севильских апельсинов вместе с венетоклаксом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Данные по безопасности и эффективности применения лекарственного средства Венкліксто® у детей (в возрасте до 18 лет) отсутствуют.

Передозировка.

Специфического антидота к венетоклаксу не существует. При передозировке за состоянием пациентов следует осуществлять более тщательный контроль и проводить соответствующую поддерживающую терапию. Во время фазы титрования дозы лечение следует прервать, а состояние пациентов тщательно контролировать на предмет появления признаков СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанность сознания, одышка, эпилептические приступы, нерегулярное сердцебиение, темная и мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах и суставах, боль в животе и вздутие живота), а также других признаков токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы»). В связи с большим объемом распределения венетоклакса и высокой степенью связывания с белками маловероятно, что диализ обеспечит значительное выведение венетоклакса.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Общий профиль безопасности лекарственного средства Венкликсто® основан на данных клинических исследований с участием 758 пациентов с ХЛЛ, которые получали лечение венетоклаксом в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом, а также венетоклакс в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из двух исследований III фазы (исследования CLL14 и MURANO), двух исследований II фазы (M13-982 и M14-032) и одного исследования I фазы (M12-175). Исследование CLL14 было рандомизированным контролируемым исследованием, в котором приняли участие 212 ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями, получавших венетоклакс в комбинации с обинутузумабом. В ходе рандомизированного контролируемого исследования III фазы с участием 194 пациентов с ранее леченным ХЛЛ оценивалось применение венетоклакса в комбинации с ритуксимабом. В исследованиях II и I фазы, в которых приняли участие 352 пациента с ранее леченным ХЛЛ, включая 212 пациентов с делецией 17p хромосомы и 146 пациентов, у которых лечение ингибитором В-клеточного рецептора оказалось неэффективным, оценивалось применение венетоклакса в качестве монотерапии.

Побочными реакциями, которые чаще всего (≥ 20 %) возникали у пациентов, принимавших Венкликсто® в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом, были: нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались такие побочные реакции, как нейтропения, снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей. К серьезным побочным реакциям, о которых сообщалось чаще всего (≥ 2 %), у пациентов, принимавших Венкликсто® в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом, относились пневмония, сепсис, фебрильная нейтропения и СЛП. В исследованиях монотерапии Венкликсто® наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2 %) были пневмония и фебрильная нейтропения.

Острый миелоидный лейкоз

Общий профиль безопасности лекарственного средства Венкликсто® описан на основе данных, полученных от 314 пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), которые в ходе клинических исследований получали лечение венетоклаксом в комбинации с гипометилирующими агентами (азацитидином или декитабином) (рандомизированное исследование III фазы VIALE-A и нерандомизированное исследование I фазы M14-358).

В исследовании VIALE-A наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20 %) любой степени тяжести у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином, были тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, тошнота, диарея, рвота, анемия, повышенная утомляемость, пневмония, гипокалиемия и снижение аппетита.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 5 %) у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином, были фебрильная нейтропения, пневмония, сепсис и геморрагические осложнения.

В исследовании M14-358 наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20 %) любой степени тяжести у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с декитабином, были тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, тошнота, геморрагические осложнения, пневмония, диарея, повышенная утомляемость, головокружение/синкопе, рвота, нейтропения, артериальная гипотензия, гипокалиемия, снижение аппетита, головная боль, боль в животе и анемия. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис.

Частота летальных исходов в 30-дневный период в исследовании VIALE-A составляла 7,4 % (21/283) при применении венетоклакса в комбинации с азацитидином и 6,3 % (9/144) в группе плацебо + азацитидин.

Частота летальных исходов в 30-дневный период в исследовании M14-358 при применении венетоклакса в комбинации с декитабином составляла 6,5 % (2/31).

Перечень побочных реакций

Побочные реакции приведены ниже по органо-системным классам в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] и по частоте возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении лекарственного средства Венкликсто® в качестве монотерапии или в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом у пациентов с ХЛЛ, приведены в таблице 8.

Таблица 8

Побочные реакции, возникавшие у пациентов с ХЛЛ во время лечения венетоклаксом

Системы органов	Частота	Побочные реакции (все степени тяжести)а	Побочные реакции, имеющие степень тяжести ≥ 3а
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония, инфекции верхних дыхательных путей
	Часто	Сепсис, инфекция мочевыводящих путей	Сепсис, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Нейтропения, анемия, лимфопения	Нейтропения, анемия
	Часто	Фебрильная нейтропения	Фебрильная нейтропения, лимфопения
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто	Гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия
	Часто	Синдром лизиса опухоли, гиперурикемия	Синдром лизиса опухоли, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, гиперурикемия
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея, рвота, тошнота, запор
	Часто		Диарея, рвота, тошнота
	Редко		Запор
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто	Утомляемость
	Часто		Утомляемость
Данные лабораторных и инструментальных обследований	Часто	Повышение уровня креатинина в крови
	Редко		Повышение уровня креатинина в крови
а Нежелательные явления, наиболее часто встречавшиеся в клинических исследованиях (исследования CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 и М12-175).

Острый миелоидный лейкоз

Частоту возникновения нежелательных реакций, о которых сообщалось при применении лекарственного средства Венкліксто® в комбинации с гипометилирующими агентами пациентам с ОМЛ, обобщено в таблице 9.

Таблица 9

Побочные реакции, возникавшие у пациентов с ОМЛ во время лечения венетоклаксом

Системы органов	Частота	Побочные реакции (все степени тяжести)а	Побочные реакции, которые имеют степень тяжести ≥ 3а
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмонияb Сепсисb Инфекция мочевыводящих путей	Пневмонияb Сепсисb
	Часто		Инфекция мочевыводящих путей
Нарушения со стороны кровоносной и лимфатической систем	Очень часто	Нейтропенияb Фебрильная нейтропения Анемияb Тромбоцитопенияb	Нейтропенияb Фебрильная нейтропения Анемияb Тромбоцитопенияb
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто	Гипокалиемия Снижение аппетита	Гипокалиемия
	Часто	Синдром лизиса опухоли	Снижение аппетита
	Редко		Синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Головокружение/обморокb Головная боль
	Часто		Головокружение/обморокb
	Редко		Головная боль
Сосудистые нарушения	Очень часто	Артериальная гипотензия Геморрагические осложненияb	Геморрагические осложненияb
	Часто		Артериальная гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто	Одышка
	Часто		Одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота Диарея Рвота Стоматит Боль в животе
	Часто		Тошнота Диарея Рвота
	Редко		Стоматит
Печеночные и билиарные расстройства	Часто	Холецистит / желчнокаменная болезньb	Холецистит / желчнокаменная болезньb
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто	Артралгия
	Редко		Артралгия
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто	Повышенная утомляемость Общая слабость
	Часто		Повышенная утомляемость Общая слабость
Данные лабораторных и инструментальных обследований	Очень часто	Снижение массы тела Повышение уровня билирубина в крови
	Часто		Снижение массы тела Повышение уровня билирубина в крови
a Указывается только наивысшая частота, зарегистрированная в исследованиях (по данным исследований VIALE-A и M14-358). b Включает различные термины, под которыми документировалась данная нежелательная реакция.

Прекращение лечения и снижение дозы из-за побочных реакций на лекарственное средство.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

В результате развития побочных реакций лечение было прекращено у 16 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом с обинутузумабом или ритуксимабом в ходе клинических исследований СLL14 и MURANO. В исследованиях монотерапии венетоклаксом лечение было прекращено из-за появления побочных реакций у 11 % пациентов.

Снижение дозы из-за развития побочных реакций проводили у 21 % пациентов, принимавших комбинированную терапию венетоклаксом с обинутузумабом в исследовании CLL14, у 15 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом в исследовании MURANO, и у 14 % пациентов, получавших венетоклакс в исследованиях монотерапии.

Временное прерывание приёма из-за появления побочных эффектов применяли у 74 % пациентов, принимавших комбинированную терапию венетоклаксом с обинутузумабом в исследовании CLL14, и у 71 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом в исследовании MURANO. Наиболее частой побочной реакцией, приводившей к прерыванию приёма венетоклакса, была нейтропения (41 % и 43 % в исследованиях CLL14 и MURANO соответственно). В исследованиях монотерапии Венкліксто® временно прекратить лечение из-за появления нежелательных явлений пришлось 40 % пациентов, наиболее частой побочной реакцией была нейтропения (5 %).

Острый миелоидный лейкоз

В исследовании VIALE-A из-за побочных реакций 24 % пациентов, получавших комбинацию венетоклакса и азацитидина, прекратили лечение венетоклаксом. Из-за побочных реакций дозы венетоклакса снижали у 2 % пациентов, а у 72 % пациентов временно приостанавливали приём венетоклакса. 53 % пациентов, достигших элиминации бластных клеток в костном мозге, терапию временно приостанавливали в связи с тем, что АКН составляла < 500/мкл. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прерыванию приёма венетоклакса (> 10 %), были фебрильная нейтропения, нейтропения, пневмония и тромбоцитопения.

В исследовании M14-358 из-за побочных реакций 26 % пациентов, получавших комбинацию венетоклакса и децитабина, прекратили лечение венетоклаксом. Из-за побочных реакций дозы венетоклакса снижали у 6 % пациентов, а у 65 % пациентов временно приостанавливали приём венетоклакса. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к приостановлению приёма венетоклакса (≥ 5 %), были фебрильная нейтропения, нейтропения / снижение количества нейтрофилов, пневмония, снижение количества тромбоцитов и снижение количества лейкоцитов.

Описание отдельных побочных реакций.

Синдром лизиса опухоли.

Синдром лизиса опухоли является важным идентифицированным риском в начале приёма лекарственного средства Венкліксто®.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

В начальных исследованиях фазы 1 по подбору дозы, в которых фаза титрования была короче (2–3 недели), а начальная доза была выше, частота возникновения СЛО составляла 13 % (у 10 из 77 пациентов; 5 случаев СЛО, подтверждённых данными лабораторного исследования; 5 клинических случаев СЛО), включая 2 летальных случая и 3 случая острой почечной недостаточности, в 1 случае возникла необходимость в диализе.

Риск возникновения СЛО снизился после пересмотра режима дозирования и изменений в профилактических мерах и мерах мониторинга. В клинических исследованиях с применением венетоклакса пациенты с лимфатическим узлом ≥ 10 см или пациенты с абсолютным количеством лимфоцитов ≥ 25 × 10⁹/л и лимфатическим узлом ≥ 5 см госпитализировались с целью интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения доз 20 мг и 50 мг во время фазы титрования.

В ходе клинических исследований у 168 пациентов с ХЛЛ, начинавших приём лекарственного средства с суточной дозы 20 мг, которую в течение 5 недель повышали до суточной дозы 400 мг, в исследованиях M13-982 и M14-032 частота возникновения СЛО составляла 2 %. Все случаи СЛО выявлялись только лабораторно (отклонение от нормы в течение 24 часов ≥ 2 таких критериев: калий > 6 ммоль/л, мочевая кислота > 476 мкмоль/л, кальций < 1,75 ммоль/л или фосфор > 1,5 ммоль/л; или о которых сообщалось как о явлениях СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическими узлами размером ≥ 5 см или с АКЛ ≥ 25 × 10⁹/л. Ни одного случая СЛО с такими клиническими последствиями, как острая почечная недостаточность, сердечные аритмии, внезапная смерть и/или инсульт у этих пациентов не наблюдалось. Все пациенты имели клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.

Во время открытого рандомизированного исследования III фазы частота возникновения СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с ритуксимабом, составляла 3 % (6/194). После включения в клиническое исследование 77 пациентов из 389 в протокол были внесены поправки, включавшие проведение профилактики СЛО и меры наблюдения за развитием СЛО, описанные в разделе «Способ применения и дозы». Развитие СЛО, которое прекращалось в течение двух дней, наблюдали во время фазы титрования дозы венетоклакса. Все 6 пациентов завершили фазу титрования дозы и достигли рекомендованной суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у пациентов, получавших лечение на основании действующей 5-недельной схемы титрования дозы и мер профилактики и контроля СЛО (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота отклонений лабораторных показателей от нормы (≥ 3 степени тяжести), связанных с СЛО, составляла 1 % — гиперкалиемия, 1 % — гиперфосфатемия и 1 % — гиперурикемия.

В открытом рандомизированном исследовании фазы III (CLL14) частота возникновения СЛО составляла 1,4 % (3/212) у пациентов, получавших венетоклакс + обинутузумаб. Все три случая СЛО были купированы и не привели к отказу от исследования. В двух случаях СЛО было отложено применение обинутузумаба.

Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о возникновении СЛО, включая летальные случаи, после однократного приёма 20 мг венетоклакса.

Острый миелоидный лейкоз

В рандомизированном исследовании 3-й фазы (VIALE-A) у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином, частота случаев развития СЛО составляла 1,1 % (3/283, 1 случай клинического СЛО). В исследовании требовалось достичь снижения количества лейкоцитов до < 25 × 10⁹/л перед началом терапии венетоклаксом, а также предусматривалась схема титрования дозы дополнительно к стандартным мерам профилактики и мониторинга (см. раздел «Способ применения и дозы»). Все случаи СЛО возникли во время фазы титрования дозы.

В исследовании M14-358 не сообщалось о случаях лабораторного или клинического СЛО при применении венетоклакса в комбинации с децитабином.

Нейтропения и инфекции.

Во время приёма лекарственного средства Венкліксто® может развиться нейтропения.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

В исследовании CLL14 в группе венетоклакс + обинутузумаб нейтропению (любой степени) было зафиксировано у 58 % пациентов; 41 % пациентов, получавших венетоклакс + обинутузумаб, временно прерывали приём венетоклакса, а 2 % пациентов из-за нейтропении прекратили лечение венетоклаксом. Нейтропения 3-й степени наблюдалась у 25 % пациентов, а 4-й степени — у 28 %. Средняя продолжительность нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 22 дня (диапазон от 2 до 363 дней). Сообщалось о фебрильной нейтропении у 6 % пациентов, инфекциях степени ≥ 3 у 19 % и серьёзных инфекциях у 19 % пациентов. Смерть от инфекции наблюдалась у 1,9 % пациентов во время лечения и у 1,9 % пациентов после прекращения лечения.

В клиническом исследовании MURANO частота возникновения нейтропении различной степени тяжести у пациентов, получавших венетоклакс + ритуксимаб, составляла 61 %. Среди пациентов, получавших лечение комбинацией венетоклакс + ритуксимаб, 43 % временно прерывали лечение и 3 % прекратили лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении.

Частота развития нейтропении 3-й степени тяжести составляла 32 %, нейтропении 4-й степени тяжести — 26 %. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести составляла 8 дней (диапазон от 1 до 712 дней). Клинические осложнения нейтропении, включая фебрильную нейтропению, инфекции степени тяжести ≥ 3 и серьёзные инфекции, наблюдались с меньшей частотой у пациентов, получавших венетоклакс + ритуксимаб, по сравнению с пациентами, принимавшими бендамустин в комбинации с ритуксимабом: частота развития фебрильной нейтропении — 4 % по сравнению с 10 %, инфекций степени тяжести ≥ 3 — 18 % по сравнению с 23 %, серьёзных инфекций — 21 % по сравнению с 24 %.

Острый миелоидный лейкоз

В исследовании VIALE-A у 45 % пациентов была зарегистрирована нейтропения ≥ 3 степени тяжести. Также сообщалось о таких нежелательных реакциях в группе венетоклакс + азацитидин по сравнению с группой плацебо + азацитидин соответственно: фебрильная нейтропения — 42 % и 19 %, инфекции ≥ 3 степени тяжести — 64 % и 51 % и серьёзные инфекции — 57 % и 44 %.

В исследовании M14-358 нейтропения развивалась у 35 % (всех степеней) и у 35 % (3 или 4 степени) пациентов в группе венетоклакс + децитабин.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

В случае возникновения нежелательных эффектов при применении лекарственного средства, пожалуйста, свяжитесь с представительством «ЭббВи Биофармасьютикалз ГмбХ» в Украине: 01032, г. Киев, ул. Жилянская, 110, 8 этаж, тел.: +380 (44) 498 0800, email: [email protected].

Срок годности.

Венкліксто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: 2 года.

Венкліксто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг: 2 года.

Венкліксто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: 3 года.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Венкліксто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг:

по 2 таблетки в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке;

Венкліксто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг:

по 1 таблетке в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке;

Венкліксто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг:

по 1 или 2 таблетки в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке;

по 4 таблетки в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке; 4 картонные коробки в групповой упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Производитель (выпуск серии):

Эббви Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Германия / AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.