Venkliksto®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU VENKLIKSTO®

Skład:

substancja czynna: wenetoklaks;

1 tabletka zawiera 10 mg, 50 mg lub 100 mg wenetoklaksu;

substancje pomocnicze:

Venkliksto®, tabletki powlekane o powłoce filmowej, 10 mg:

kopovidon K, polisorbat, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny (E 551), fosforan wapnia dwuwapniowy bezwodny, stearylofumaran sodu, alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E171), makrogol 3350, talk, tlenek żelaza żółty (E172);

Venkliksto®, tabletki powlekane o powłoce filmowej, 50 mg:

kopovidon K, polisorbat, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny (E 551), fosforan wapnia dwuwapniowy bezwodny, stearylofumaran sodu, alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E171), makrogol 3350, talk, tlenek żelaza żółty (E172), tlenek żelaza czerwony (E172), tlenek żelaza czarny (E172);

Venkliksto®, tabletki powlekane o powłoce filmowej, 100 mg:

kopovidon K, polisorbat, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny (E 551), fosforan wapnia dwuwapniowy bezwodny, stearylofumaran sodu, alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E171), makrogol 3350, talk, tlenek żelaza żółty (E172).

Postać leku.

Tabletki powlekane o powłoce filmowej.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Venkliksto®, tabletki powlekane o powłoce filmowej, 10 mg:

okrągłe, dwuwypukłe tabletki jasnożółte z oznaczeniem tłoczonym «V» po jednej stronie i «10» po drugiej stronie;

Venkliksto®, tabletki powlekane o powłoce filmowej, 50 mg:

wydłużone, dwuwypukłe tabletki beżowe z oznaczeniem tłoczonym «V» po jednej stronie i «50» po drugiej stronie;

Venkliksto®, tabletki powlekane o powłoce filmowej, 100 mg:

wydłużone, dwuwypukłe tabletki jasnożółte z oznaczeniem tłoczonym «V» po jednej stronie i «100» po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki przeciwnowotworowe. Kod ATC L01X X52.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Wenetoklaks jest silnym, selektywnym inhibitorem białka przeciwmiażdżycowego B (BCL-2) — antyapoptotycznego białka. Wykazano, że nadmierna ekspresja białka BCL-2 występuje w komórkach chłoniakowych u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną (CLL) oraz ostrą białaczką szpikową (AML), gdzie bierze udział w zapewnianiu przeżycia komórek nowotworowych i jest związana z opornością na chemioterapię.

Wenetoklaks wiąże się bezpośrednio z bruzdą wiążącą BH3 białek BCL-2, wypierając białka proapoptotyczne (np. BIM) zawierające motyw BH3, co uruchamia proces zwiększonej przepuszczalności zewnętrznej błony mitochondrialnej (MOMP), aktywację kaskad i śmierć komórkową. W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że wenetoklaks działa toksycznie na komórki nowotworowe z podwyższoną ekspresją białka BCL-2.

Właściwości farmakodynamiczne.

Elektrofizjologia serca.

W otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem 176 pacjentów oceniano wpływ różnych dawek leku Venkliksto®, nie przekraczających 1200 mg raz dziennie, na interwał QTc. Venkliksto® nie wpływał na interwał QTc, a nie stwierdzono również żadnego związku między działaniem wenetoklaksu a zmianą interwału QTc.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Spośród 194 pacjentów z wcześniejszą terapią CLL, którzy przyjmowali wenetoklaks w połączeniu z rytuksymabem, 50 % miało co najmniej 65 lat.

Spośród 107 pacjentów, u których oceniano skuteczność w ramach badania M13-982, 57 % miało co najmniej 65 lat.

Spośród 127 pacjentów, u których oceniano skuteczność w ramach badania M14-032, 58 % miało co najmniej 65 lat.

Spośród 352 pacjentów, u których oceniano bezpieczeństwo w trzech otwartych badaniach monoterapii, 57 % miało co najmniej 65 lat.

Ogólnie rzecz biorąc, nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa ani skuteczności u pacjentów starszych i młodszych, którzy przyjmowali wenetoklaks w połączeniu lub jako monoterapię.

Dzieci.

Brak danych dotyczących pacjentów w wieku do 18 lat.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po kilkukrotnym doustnym podaniu maksymalne stężenie wenetoklaksu w osoczu osiągane było po 5–8 godzinach od przyjęcia leku Venkliksto®. Pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) wenetoklaksu w stanie stacjonarnym wzrastało proporcjonalnie do dawki w zakresie 150–800 mg. Po zastosowaniu wenetoklaksu w dawce 400 mg raz dziennie w połączeniu z jedzeniem o niskiej zawartości tłuszczu, średnie (± odchylenie standardowe) stężenie (Cmax) wenetoklaksu w stanie stacjonarnym wynosiło 2,1 ± 1,1 μg/ml, a AUC24 — 32,8 ± 16,9 μg•h/ml.

Wpływ pokarmu.

Przyjmowanie razem z posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu zwiększało działanie wenetoklaksu około 3,4-krotnie, a przyjmowanie razem z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu — około 5,1–5,3-krotnie w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. Zaleca się przyjmowanie wenetoklaksu podczas jedzenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład.

Wenetoklaks charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi człowieka, przy czym frakcja niezwiązana w osoczu jest < 0,01 w zakresie stężeń 1–30 μM (0,87–26 μg/ml). Średnia wartość stosunku stężenia wenetoklaksu w krwi do stężenia w osoczu wynosiła 0,57. Średni pozorny objętościowy rozkład populacyjny (Vdss/F) wenetoklaksu u pacjentów wynosił 256–321 l.

Biologiczna transformacja.

W badaniach in vitro stwierdzono, że wenetoklaks jest głównie metabolizowany przez cytochrom P450 CYP3A4. Metabolit M27 został zidentyfikowany jako główny metabolit w osoczu, który wykazuje działanie hamujące BCL-2, co jest in vitro co najmniej 58-krotnie słabsze niż działanie wenetoklaksu.

Badania interakcji in vitro.

Jednoczesne podawanie z substratami CYP i UGT. Badania in vitro wykazały, że wenetoklaks nie jest inhibitorem ani induktorem cytochromów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach. Wenetoklaks jest słabym inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1 in vitro, ale nie oczekuje się, że spowoduje klinicznie istotne hamowanie. Wenetoklaks nie jest inhibitorem UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ani UGT2B7.

Jednoczesne stosowanie z substratami/inhibitorami transporterów. Wenetoklaks jest substratem glikoproteiny P oraz BCRP (białka odporności nowotworu piersi), a także inhibitorem glikoproteiny P i BCRP oraz słabym inhibitorem OATP1B1 in vitro. Oczekuje się, że w klinicznie istotnych stężeniach wenetoklaks nie hamuje aktywności OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ani MATE2K.

Wydalanie.

Średni okres półtrwania eliminacji populacyjnej wenetoklaksu w fazie końcowej wynosił około 26 godzin. Wenetoklaks wykazuje minimalne akumulowanie się (współczynnik akumulacji 1,30–1,44). Po jednorazowym doustnym podaniu 200 mg wenetoklaksu znacznika radioaktywnym izotopem [14C] zdrowym pacjentom, > 99,9 % dawki wykryto w kale, a < 0,1 % dawki wydalono z moczem w ciągu 9 dni. Na wenetoklaks w niezmienionej postaci przypadało 20,8 % podanej dawki radioaktywnej wydalanej z kałem. Farmakokinetyka wenetoklaksu nie zmienia się w czasie.

Osobliwe grupy pacjentów.

Niewydolność nerek.

Wyniki analizy farmakokinetycznej danych uzyskanych u 321 pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥60 i <90 ml/min), 219 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 i < 60 ml/min), 5 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 15 i < 30 ml/min) oraz 224 pacjentów z normalną funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min) wykazały, że działanie wenetoklaksu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek było analogiczne do działania u pacjentów z normalną funkcją nerek. Farmakokinetyka wenetoklaksu nie była badana u pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie.

Niewydolność wątroby.

Wyniki analizy farmakokinetycznej danych uzyskanych u 74 pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby, 7 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz 442 pacjentów z normalną funkcją wątroby wykazały, że działanie wenetoklaksu u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby było analogiczne do działania u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Łagodna niewydolność wątroby była definiowana jako normalny poziom bilirubiny ogólnej i poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) przekraczający górny limit normy (GLN), lub poziom bilirubiny ogólnej 1–1,5-krotnie wyższy od GLN; umiarkowana niewydolność wątroby była definiowana jako poziom bilirubiny ogólnej 1,5–3-krotnie wyższy od GLN, a ciężka niewydolność wątroby — jako poziom bilirubiny ogólnej 3-krotnie wyższy od GLN.

Wskaźniki Cmax i AUC wenetoklaksu w badaniu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa A według Childa-Pugh; n = 6) lub średnim stopniem niewydolności wątroby (klasa B według Childa-Pugh; n = 6) nie różniły się od wskaźników u pacjentów z normalną funkcją wątroby po jednorazowym przyjęciu 50 mg wenetoklaksu. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C według Childa-Pugh; n = 5) średnia wartość Cmax wenetoklaksu nie różniła się od tej u pacjentów z normalną funkcją wątroby, natomiast AUC wenetoklaksu była średnio 2,7-krotnie wyższa (zakres: bez zmian — do < 5-krotnie wyższa) niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby.

Wpływ wieku, płci, masy ciała i pochodzenia rasowego.

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki wiek, płeć i masa ciała nie wpływają na eliminację wenetoklaksu. Ekspozycja na wenetoklaks była o 67 % wyższa u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z osobami innych ras. Różnica ta nie jest statystycznie istotna.

Kancerogenność/genotoksyczność.

Wenetoklaks oraz jego główny metabolit u człowieka M27 nie wykazywały właściwości kancerogennych w 6-miesięcznym badaniu kancerogenności na transgenicznych (Tg.rasH2) myszach przy doustnych dawkach do 400 mg/kg/dobę wenetoklaksu oraz przy stężeniu pojedynczej dawki M27 250 mg/kg/dobę. Stężenia ekspozycji (AUC) odpowiadające klinicznemu AUC przy dawce 400 mg/dobę były wyższe o około 2 razy dla wenetoklaksu i o 5,8 razy dla M27.

Wenetoklaks nie był genotoksyczny w analizie mutagennego działania na bakteriach, analizie aberracji chromosomowych in vitro oraz teście mikrojądrowym na myszach in vivo. Metabolit M27 nie wykazał genotoksyczności w analizie mutagennego działania na bakteriach ani w analizach aberracji chromosomowych.

Działanie toksyczne na funkcję rozrodczą.

W badaniach dotyczących płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego u samców i samic myszy nie zaobserwowano żadnego wpływu na płodność. Toksyczność jąder (utrata komórek rozrodczych) zaobserwowano w badaniach ogólnej toksyczności u psów po podaniu dawek, których AUC była 0,5–18-krotnie wyższa niż AUC dawki 400 mg zalecanej dla człowieka. Odwracalność tego efektu nie została wykazana.

W badaniach rozwoju embrionalnego i płodowego u myszy stwierdzono związek między przyjmowaniem wenetoklaksu a zwiększoną poimplantacyjną śmiercią płodu oraz zmniejszoną masą ciała płodu przy podawaniu dawek, których AUC była 1,1-krotnie wyższa niż AUC dawki 400 mg. Główny metabolit człowieka M27 był związany z utratą poimplantacyjną i resorpcją płodu przy ekspozycji 9-krotnie przekraczającej ekspozycję M27 (AUC) u człowieka przy dawce 400 mg wenetoklaksu. U królików wenetoklaks powodował toksyczne działanie na organizm matki, ale nie wywierał toksycznego wpływu na płód przy podawaniu dawek, których AUC wynosiło 0,1 AUC dawki 400 mg.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Venkliksto® w połączeniu z obinutuzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nielеченym przewlekłym limfocytarycznym (limfoidalnym) białaczką (CLL).

Lek Venkliksto® w połączeniu z rytyksymabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z CLL, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną linię terapii.

Lek Venkliksto® jest wskazany jako monoterapia w CLL:

• u pacjentów z delecją 17p chromosomu lub mutacją genu TP53, u których nie nadaje się leczenie inhibitorem receptora komórek B lub u których takie leczenie okazało się nieskuteczne;
• u pacjentów bez delecji 17p lub mutacji genu TP53, gdy chemioterapia i leczenie inhibitorem receptora komórek B okazały się nieskuteczne.

Lek Venkliksto® w połączeniu z lekiem hipometylującym jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką mieloidalną (AML), u których nie można zastosować intensywnej chemioterapii.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na dowolny składnik aktywny lub nieaktywny leku.

Dla pacjentów z CLL — jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A na początku leczenia i w trakcie fazy dobowania dawki.

Dla wszystkich pacjentów — jednoczesne stosowanie leków zawierających naparstnicę.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wenetoklaks metabolizowany jest głównie przez enzym CYP3A.

Leki mogące zwiększać stężenie wenetoklaksu we krwi.

Inhibitory CYP3A.

Jednoczesne stosowanie klotrimazolu (w dawce 400 mg raz dziennie) przez 7 dni u 11 pacjentów, silnego inhibitora CYP3A, P-gp i BCRP, spowodowało 2,3-krotne zwiększenie Cmax oraz 6,4-krotne zwiększenie AUC∞ wenetoklaksu. Jednoczesne stosowanie rytonawiru, silnego inhibitora CYP3A i P-gp, w dawce 50 mg raz dziennie przez 14 dni u 6 zdrowych ochotników prowadziło do 2,4-krotnego zwiększenia Cmax oraz 7,9-krotnego zwiększenia AUC wenetoklaksu. W porównaniu z samodzielnym podawaniem wenetoklaksu w dawce 400 mg, jednoczesne stosowanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A i P-gp, z wenetoklaksem w dawkach 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów prowadziło do 1,6- i 1,9-krotnego zwiększenia Cmax oraz 1,9- i 2,4-krotnego zwiększenia AUC odpowiednio. Przy jednoczesnym stosowaniu wenetoklaksu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 przewidywane jest zwiększenie AUC wenetoklaksu średnio od 5,8 do 7,8 raza.

Pacjentom wymagającym jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazolem, klotrimazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klaritromycyną, rytonawirem) lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. ciprofloksacyną, dyltiazemem, erytromycyną, flukenazolem, werapamilem) należy podawać wenetoklaks w dawce podanej w tabeli 7. Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów toksyczności; może również zaistnieć konieczność dalszej korekty dawki. Dawka wenetoklaksu stosowana przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem CYP3A powinna być wznowiona 2–3 dni po zakończeniu stosowania inhibitora (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożycia grejpfrutów i produktów z nich, pomarańczy sewillańskich i karamboli, ponieważ mogą one zawierać inhibitory CYP3A.

Inhibitory P-gp i BCRP.

Wenetoklaks jest substratem P-gp i BCRP. U 11 zdrowych ochotników jednoczesne podanie 600 mg ryfampycyny, inhibitora P-gp, prowadziło do 106-procentowego zwiększenia Cmax oraz 78-procentowego zwiększenia AUC∞ wenetoklaksu. Należy unikać stosowania wenetoklaksu razem z inhibitorami P-gp i BCRP na początku i w trakcie fazy dobowania dawki. Jeśli istnieje konieczność zastosowania inhibitora P-gp i BCRP, należy dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem objawów toksyczności.

Induktory CYP3A.

U 11 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie 600 mg ryfampycyny, silnego induktora CYP3A, raz dziennie przez 13 dni, spowodowało 42-procentowy spadek Cmax oraz 71-procentowy spadek AUC∞ wenetoklaksu. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Venkliksto® z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampycyną) lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bозentanem, efawirenzem, etarywiną, modafinilem, nafcyliną). Należy rozważyć możliwość zastosowania innych leków o mniejszym potencjale indukcyjnym CYP3A. Podczas leczenia wenetoklaksem stosowanie leków zawierających naparstnicę jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one obniżać skuteczność leczenia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Azitromycyna.
W badaniu interakcji leków u 12 zdrowych ochotników, którym razem z wenetoklaksem podawano azitromycynę w dawce 500 mg w pierwszym dniu, a następnie 250 mg raz dziennie przez 4 dni, stwierdzono, że jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z azitromycyną obniża Cmax i AUC∞ wenetoklaksu odpowiednio o 25 % i 35 %. Przy krótkotrwałym stosowaniu azitromycyny podczas jednoczesnego podawania z wenetoklaksem nie jest wymagana korekta dawki.

Leki obniżające kwasowość żołądka.

Zgodnie z analizą farmakokinetyczną populacyjną, leki obniżające kwasowość żołądka ( inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptorów H2, środki przeciwwskazowe) nie wpływają na biodostępność wenetoklaksu.

Sekwestranty kwasów żółciowych.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sekwestrantów kwasów żółciowych i wenetoklaksu, ponieważ może to zmniejszyć wchłanianie wenetoklaksu. Jeśli istnieje konieczność jednoczesnego stosowania sekwestrantu kwasów żółciowych z wenetoklaksem, należy przestrzegać instrukcji stosowania sekwestrantu kwasów żółciowych w celu zmniejszenia ryzyka interakcji lekowej, a wenetoklaks należy przyjmować co najmniej 4–6 godzin po podaniu sekwestrantu.

Leki, których stężenie we krwi może ulec zmianie w wyniku stosowania wenetoklaksu.

Warczyn.

W badaniu interakcji leków z udziałem trzech zdrowych ochotników podanie wenetoklaksu w dawce pojedynczej 400 mg razem z warfaryną w dawce 5 mg prowadziło do zwiększenia Cmax i AUC∞ warfaryny R i S o 18–28 %. Ponieważ dawka wenetoklaksu nie pozwoliła osiągnąć stanu równowagi, u pacjentów przyjmujących warfarynę zaleca się dokładne monitorowanie poziomu międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).

Substraty P-gp, BCRP i OATP1B1.

Wenetoklaks jest inhibitorem P-gp, BCRP i OATP1B1 in vitro. W wyniku podania 100 mg wenetoklaksu razem z 0,5 mg dygoksyny, substratu P-gp, zwiększa się Cmax i AUC∞ dygoksyny odpowiednio o 35 % i 9 %. Należy unikać jednoczesnego stosowania substratów P-gp lub BCRP o wąskim zakresie terapeutycznym (dygoksyna, dabigatran, ewerolimus, syrolimus) razem z lekiem Venkliksto®.

Jeśli istnieje konieczność zastosowania substratu P-gp lub BCRP o wąskim zakresie terapeutycznym, należy stosować go ostrożnie. Przy doustnym przyjmowaniu substratu P-gp lub BCRP wrażliwego na hamowanie w przewodzie pokarmowym (np. dabigatranu etyksylatu) jego podawanie powinno być jak najbardziej oddzielone od podania wenetoklaksu, aby zminimalizować potencjalną interakcję.

Jeśli statyna (substrat OATP [organic anion transporting polypeptide]) jest stosowana jednocześnie z wenetoklaksem, zaleca się dokładne monitorowanie pod kątem rozwoju toksyczności związanej z działaniem statyn.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Zespół lizy guza (ZLG).

ZLG, w tym przypadki śmiertelne oraz niewydolność nerek wymagającą dializy, występował u pacjentów przyjmujących wenetoklaks (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wenetoklaks może powodować szybkie zmniejszenie masy guza, a tym samym może prowadzić do wystąpienia ZLG na początku leczenia i w trakcie fazy dobowania dawki. Zmiany stężenia elektrolitów związane z ZLG, wymagające natychmiastowej korekty, mogą pojawić się już 6–8 godzin po przyjęciu pierwszej dawki wenetoklaksu oraz po każdej kolejnej zwiększonej dawce. W okresie nadzoru pozarejestrowego zgłaszano wystąpienie ZLG, w tym przypadki śmiertelne, po jednorazowym przyjęciu 20 mg wenetoklaksu. Należy uwzględnić informacje zawarte w sekcji „Sposób stosowania i dawki”, w tym ocenę ryzyka, środki zapobiegawcze, schemat dobowania dawki, monitorowanie laboratoryjne oraz interakcje leków, w celu zapobiegania i minimalizowania ryzyka wystąpienia ZLG.

Ryzyko wystąpienia ZLG dynamicznie zmienia się pod wpływem wielu czynników, w tym chorób współistniejących (szczególnie obniżoną funkcję nerek), obciążenie nowotworowe oraz splenomegalię u pacjentów z CLL. Wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ocenie ryzyka rozwoju ZLG i otrzymać odpowiednią profilaktykę ZLG, w tym nawadnianie oraz zastosowanie leków hipourykemicznych. Konieczne jest monitorowanie badań biochemicznych krwi, a odchylenia od normy należy niezwłocznie korygować. W przypadku wzrostu ogólnego ryzyka należy podjąć intensywne działania terapeutyczne (nawadnianie dożylne, staranne monitorowanie, hospitalizacja). W razie potrzeby należy przerwać przyjmowanie leku, a po wznowieniu jego stosowania należy przestrzegać wskazówek dotyczących modyfikacji dawki (patrz tabela 4, tabela 5). Należy przestrzegać instrukcji zawartych w podsekcji „Profilaktyka wystąpienia zespołu lizy guza (ZLG)” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Jednoczesne stosowanie leku Venkliksto® i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A nasila działanie wenetoklaksu i zwiększa ryzyko wystąpienia ZLG na początku i w trakcie fazy dobowania dawki. Działanie wenetoklaksu mogą również nasilać białko P-glikoproteina lub białko oporności raka piersi (BCRP).

Neutropenia i infekcje.

W badaniach klinicznych u pacjentów z CLL, którym stosowano wenetoklaks w ramach terapii skojarzonej z rytymuksybabem lub obinutuzumabem oraz jako monoterapię, obserwowano przypadki wystąpienia neutropenii stopnia 3 lub 4 (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U pacjentów z AML neutropenia stopnia 3 lub 4 często występuje przed rozpoczęciem terapii. W trakcie stosowania wenetoklaksu w połączeniu z lekami hipometylującymi liczba neutrofili może się pogorszyć. W kolejnych cyklach terapii neutropenia może ponownie się rozwinąć.

W całym okresie leczenia należy monitorować wyniki ogólnego badania krwi. W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii zaleca się zawieszenie leczenia lub zmniejszenie dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkich infekcji, w tym sepsę zakończoną śmiercią, u pacjentów przyjmujących wenetoklaks (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W trakcie leczenia konieczne jest monitorowanie pod kątem objawów i oznak infekcji. W przypadku podejrzenia infekcji należy natychmiast rozpocząć leczenie, w tym zastosować leki przeciwdrobnoustrojowe, zmniejszyć dawkę lub zawiesić przyjmowanie wenetoklaksu oraz zastosować czynniki wzrostu (np. czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów [G-CSF]) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Szczepienia.

Bezpieczeństwo i skuteczność szczepień żywymi osłabionymi szczepionkami w trakcie lub po leczeniu wenetoklaksem nie zostały zbadane. Nie należy stosować żywych szczepionek w trakcie i po leczeniu aż do momentu przywrócenia poziomu komórek B.

Induktory CYP3A.

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może prowadzić do osłabienia działania wenetoklaksu, a tym samym do nieskuteczności terapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie przyjmowania wenetoklaksu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia lekiem Venkliksto® oraz przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie przyjmowania wenetoklaksu oraz przez 30 dni po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy wenetoklaks może obniżać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierową metodę antykoncepcji.

Ciąża.

Na podstawie wyników badań toksyczności embrionalnej i płodowej u zwierząt ustalono, że wenetoklaks może negatywnie wpływać na płód w przypadku stosowania w czasie ciąży.

Nie istnieje wystarczająca liczba dobrze kontrolowanych danych dotyczących stosowania wenetoklaksu u kobiet w ciąży. W badaniach toksyczności na zwierzętach wykazano, że wenetoklaks wywiera toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą. Nie zaleca się stosowania wenetoklaksu u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy wenetoklaks lub jego metabolity wydzielają się w mleku matki.

Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią.

W trakcie leczenia lekiem Venkliksto® należy przerwać karmienie piersią.

Fekundacja.

Brak danych dotyczących wpływu wenetoklaksu na płodność człowieka. Ze względu na dane dotyczące toksyczności jąder u psów po podaniu dawek klinicznie istotnych, funkcja rozrodcza może być zaburzona w trakcie leczenia lekiem Venkliksto®. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć możliwość skonsultowania się z pacjentami płci męskiej w kwestii zabezpieczenia nasienia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Venkliksto® nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność koncentracji podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn oraz urządzeń. W trakcie leczenia lekiem Venkliksto® zgłaszano uczucie zmęczenia i zawroty głowy u niektórych pacjentów, co należy uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie wenezublaksem powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. U pacjentów otrzymujących wenezublaksa może rozwinąć się zespół lizy nowotworowej (ZLN). Należy wziąć pod uwagę informacje zawarte w niniejszym rozdziale, w tym ocenę ryzyka, środki zapobiegawcze, harmonogram dozowania, monitorowanie laboratoryjne oraz interakcje leków w celu zapobiegania i minimalizowania ryzyka wystąpienia ZLN.

Dozowanie.

Chroniczny białaczka limfocytowa

Dozowanie tyczące się dawki początkowej.

Początkowa dawka wenezublaksu wynosi 20 mg raz dziennie przez 7 dni. Dawkę należy stopniowo zwiększać do dawki dobowej 400 mg w ciągu 5 tygodni, zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Harmonogram dozowania tyczący się pacjentów z CBL

5-tygodniowy schemat dobowy opracowano w celu stopniowego zmniejszenia obciążenia nowotworowego (objętości guza) oraz zmniejszenia ryzyka wystąpienia (ZLP).

Wenetoklaks w połączeniu z obinutuzumabem

Cykl leczenia wenetoklaksem składa się z 12 cykli, każdy cykl trwa 28 dni: pierwsze 6 cykli wenetoklaks przyjmowany jest w połączeniu z obinutuzumabem, a następnie kolejne 6 cykli przyjmowany jest wyłącznie wenetoklaks. Obinutuzumab stosuje się według następującego schematu: 100 mg w 1. dniu 1. cyklu, 900 mg w 1. lub 2. dniu 1. cyklu; następnie — 1000 mg w 8. i 15. dniu 1. cyklu, a także w 1. dniu każdego z kolejnych 28-dniowych cykli (łącznie 6 cykli). Faza dobowania dawki wenetoklaksu według 5-tygodniowego schematu (patrz tabela 1) rozpoczyna się 22. dnia 1. cyklu i trwa do 28. dnia 2. cyklu. Po zakończeniu dobowania zalecana dawka wenetoklaksu wynosi 400 mg raz dziennie, począwszy od 1. dnia 3. cyklu w połączeniu z obinutuzumabem aż do ostatniego dnia 12. cyklu.

Dawka leku Venkliksto® w kombinacji z rytyksymabem po fazie dobowania.

Zalecana dawka wenetoklaksu w połączeniu z rytyksymabem wynosi 400 mg 1 raz dziennie.

Rytyksymab przepisuje się po zakończeniu 5-tygodniowej fazy dobowania dawki Venkliksto® i osiągnięciu dobowej dawki wenetoklaksu 400 mg przez 7 dni.

Wenetoklaks przyjmuje się przez 24 miesiące, począwszy od 1. dnia 1. cyklu leczenia rytyksymabem.

Dawka leku Venkliksto® do monoterapii po fazie dobowania.

Zalecana dawka wenetoklaksu wynosi 400 mg 1 raz dziennie. Leczenie kontynuuje się do momentu postępu choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia u pacjenta.

Ostry białaczka mieloidalna

Zalecany schemat dawkowania wenetoklaksu (w tym dobowanie dawki) przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Harmonogram dobowania dawki dla pacjentów z OBM

A zacytydynę należy stosować w dawce 75 mg/m2 powierzchni ciała (BSA) dożylnie lub podskórnie w dniach 1–7 każdego 28-dniowego cyklu, począwszy od dnia 1 cyklu 1.

Decytabinę należy stosować w dawce 20 mg/m2 BSA dożylnie w dniach 1–5 każdego 28-dniowego cyklu, począwszy od dnia 1 cyklu 1.

W razie potrzeby leczenie wenetoklaksem może być tymczasowo wstrzymane w celu korekty hematologicznych reakcji toksycznych i przywrócenia wyników badań krwi (patrz tabela 6).

Leczenie wenetoklaksem w kombinacji z lekiem hipometylującym należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych reakcji toksycznych.

Profilaktyka zespołu lizy nowotworowej (ZLN).

U pacjentów otrzymujących wenetoklaks może rozwinąć się ZLN. Szczegółowe zalecenia dotyczące leczenia zależne od wskazań stosowania leku podano w odpowiednich podrozdziałach poniżej.

Przewlekły białaczka limfocytowa

Stosowanie leku Venkliksto® może prowadzić do szybkiego zmniejszenia masy guza, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia ZLN w wstępnym 5-tygodniowym okresie dobowania dawki u wszystkich pacjentów z CLL, niezależnie od obciążenia nowotworowego lub innych cech pacjenta. Zmiany stężenia elektrolitów zgodne z ZLN, wymagające szybkiego leczenia, mogą pojawić się już 6–8 godzin po przyjęciu pierwszej dawki wenetoklaksu oraz przy każdym zwiększeniu dawki. Przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu należy ocenić indywidualne czynniki ryzyka wystąpienia ZLN u każdego pacjenta oraz zastosować zapobiegające nawadnianie i hipourykemiczną terapię w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ZLN.

Ryzyko wystąpienia ZLN dynamicznie zmienia się pod wpływem wielu czynników, w tym chorób współistniejących, takich jak niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) i obciążenie nowotworowe. Splenomegalia może wpływać na ryzyko wystąpienia ZLN. Ryzyko może zmniejszać się w miarę zmniejszania się obciążenia nowotworowego w wyniku leczenia wenetoklaksem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przed rozpoczęciem leczenia wenetoklaksem u wszystkich pacjentów należy ocenić obciążenie nowotworowe, w tym ocenę radiologiczną (np. badanie CT). Należy wykonać biochemiczne badanie krwi (potas, kwas moczowy, fosfor, wapń i kreatynina) oraz skorygować wszelkie odchylenia od normy.

W tabeli 3 przedstawiono zalecane działania profilaktyczne w celu zapobiegania ZLN oraz zalecany sposób monitorowania pacjentów podczas leczenia wenetoklaksem, oparte na wynikach oceny obciążenia nowotworowego uzyskanych w badaniach klinicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy również uwzględnić wszystkie choroby współistniejące u pacjentów podczas prowadzenia profilaktyki ZLN i monitorowania pacjentów leczonych ambulatoryjnie lub szpitalnie.

Tabela 3

Zalecane działania profilaktyczne w celu zapobiegania ZLN oparte na ocenie obciążenia nowotworowego u pacjentów z CLL

Modyfikacja dawki z powodu zespołu lizy nowotworowej i innych objawów toksyczności.

Chroniczny białaczka limfocytowa

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności może zaistnieć konieczność przerwania leczenia i/lub zmniejszenia dawki. W tabeli 4 i tabeli 5 przedstawiono zalecenia dotyczące modyfikacji dawki wenetoklaksu w przypadku wystąpienia objawów toksyczności.

Tabela 4

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki wenetoklaksu w przypadku wystąpienia objawów toksyczności^a podczas leczenia CLL

Tabela 5

Redukcja dawki z powodu NCL lub innych objawów toksycznych u pacjentów z CLL

W przypadku konieczności ponownego wprowadzenia leku w zmniejszonej dawce u pacjentów, u których leczenie zostało przerwane lub dawka została zmniejszona dłużej niż przez 1 tydzień w ciągu pierwszych 5 tygodni dobowania dawki lub dłużej niż przez 2 tygodnie po zakończeniu fazy dobowania dawki (np. na wszystkich lub niektórych etapach dobowania dawki, patrz tabela 5), należy ponownie ocenić ryzyko wystąpienia zespółu uwalniania z komórek (ZUK).

Ostry białaczka szpikowa

W przypadku stosowania wenetoklaksu w połączeniu z azacytydyną lub dekcytabinem dawkę wenetoklaksu dobiera się przez 3 kolejne dni (patrz tabela 2).

Należy podjąć poniższe środki zapobiegawcze.

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii wenetoklaksem liczba leukocytów powinna być < 25 × 10⁹/l; przed podaniem wenetoklaksu może być konieczna redukcja liczby komórek.

Wszyscy pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i otrzymywać środki przeciwko hiperurykemii przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu oraz w trakcie fazy dobowania dawki.

Przed rozpoczęciem terapii wenetoklaksem należy ocenić biochemiczne parametry krwi (potas, kwas moczowy, fosfor, wapń i kreatynina) oraz skorygować wszelkie odchylenia od normy.

Należy monitorować biochemiczne parametry krwi pod kątem możliwych objawów ZUK przed podaniem oraz 6–8 godzin po podaniu każdej nowej dawki w fazie dobowania i po 24 godzinach od osiągnięcia maksymalnej dawki.

U pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju ZUK (takimi jak obecność krążących blastów, silne zaangażowanie szpiku kostnego przez białaczkę, podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej [LDH] przed rozpoczęciem terapii lub zmniejszona funkcja nerek) należy rozważyć konieczność dodatkowych środków zapobiegawczych, takich jak wzmocnione monitorowanie laboratoryjne lub zmniejszenie początkowej dawki wenetoklaksu.

Liczba elementów morfotycznych krwi należy monitorować często aż do ustąpienia cytopenii. Modyfikacja dawki oraz tymczasowe przerwanie terapii z powodu cytopenii zależy od osiągnięcia remisji. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki wenetoklaksu w związku z niepożądane reakcjami przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki wenetoklaksu dla pacjentów z OLS
w związku z wystąpieniem niepożądanych reakcji

Wymagane dostosowanie dawki podczas stosowania z inhibitorami CYP3A.

Jednoczesne stosowanie leku Venkliksto® z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks (tj. Cmax i AUC) i może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu uwalniania limfocytów (ZUL) na początku i w trakcie fazy dobowania dawki, jak również ryzyko wystąpienia innych objawów toksycznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną (PBL) jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane na początku terapii i w trakcie fazy dobowania dawki (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli konieczne jest stosowanie inhibitora CYP3A, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi interakcji lekowych przedstawionymi w tabeli 7.

Pacjentów należy dokładniej monitorować pod kątem wystąpienia objawów toksyczności, ponieważ może być konieczna korekta dawki. Dawka wenetoklaksu stosowana przed rozpoczęciem przyjmowania inhibitora CYP3A powinna zostać przywrócona 2–3 dni po odstawieniu inhibitora (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 7

Zalecenia dotyczące stosowania wenetoklaksu z inhibitorami CYP3A

Zalecenie dotyczące pominiętej dawki.

Jeśli od momentu pominięcia dawki wenieklastaksu upłynęło mniej niż 8 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę w tym samym dniu. Jeśli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 8 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, leczenie należy wznowić według zwykłego harmonogramu w kolejnym dniu.

Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu dawki, w tym dniu nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną przepisaną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym terminie w kolejnym dniu.

Osoby z grup szczególnych.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie jest wymagana specjalna korekta dawki dla pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat) (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Niewydolność nerek.

Pacjenci z obniżoną funkcją nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) mogą wymagać bardziej intensywnej profilaktyki i dokładniejszego monitorowania w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu lizy nowotworowej (ZLN) na początku i w trakcie fazy dobowania dawki (patrz „Profilaktyka zespołu lizy nowotworowej (ZLN)”). Wenieklastaks należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (KlKr ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min) tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ZLN wymagane jest dokładne monitorowanie pod kątem objawów toksyczności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (KlKr ≥ 15 ml/min i < 90 ml/min) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby należy dokładnie monitorować wystąpienie objawów toksyczności na początku i w okresie dobowania dawki (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o 50% przez cały okres leczenia. U tych pacjentów należy dokładnie monitorować wystąpienie objawów toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania.

Lek Venkliksto®, tabletki powlekane, przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy przyjmować codziennie o mniej więcej tej samej porze, połykając całe, wraz z wodą. Tabletki należy przyjmować podczas posiłku, aby uniknąć ryzyka niewystarczającej skuteczności terapii (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Nie należy żuć, mielić ani dzielić tabletek przed połknięciem.

W trakcie fazy dobowania dawki wenieklastaks należy przyjmować rano, aby ułatwić monitorowanie laboratoryjne.

Należy unikać spożycia grejpfrutów i produktów z nich, karamboli oraz pomarańczy sewillańskich w połączeniu z wenieklastaksem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Venkliksto® u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzny antydotum na wenieklastaks. W przypadku przedawkowania należy dokładnie monitorować stan pacjenta i stosować odpowiednie leczenie wspierające. W trakcie fazy dobowania dawki leczenie należy wstrzymać, a stan pacjenta dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów ZLN (gorączka, dreszcze, nudności, wymioty, dezorientacja, duszność, napady padaczkowe, nieregularne bicie serca, ciemne i mętne mocz, zwiększona zmęczalność, ból mięśni i stawów, ból brzucha i wzdęcia brzucha) oraz innych objawów toksyczności (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ze względu na dużą objętość rozprzestrzenienia wenieklastaksu oraz silne wiązanie z białkami, dializa mało prawdopodobne, że zapewni znaczące usunięcie wenieklastaksu.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa.

Chroniczny limfoblastyczny białaczka

Ogólny profil bezpieczeństwa leku Venkliksto® opiera się na danych z badań klinicznych z udziałem 758 pacjentów z CLL, którzy otrzymywali leczenie wenetoklaksem w połączeniu z obinutuzumabem lub rytyksymabem oraz przyjmowali wenetoklaks jako monoterapię. Analiza bezpieczeństwa obejmowała pacjentów z dwóch badań fazy III (badanie CLL14 i MURANO), dwóch badań fazy II (M13-982 i M14-032) oraz jednego badania fazy I (M12-175). Badanie CLL14 było randomizowanym badaniem kontrolowanym, w którym wzięło udział 212 wcześniej nieleczonych pacjentów z CLL i współistniejącymi schorzeniami, którzy otrzymywali wenetoklaks w połączeniu z obinutuzumabem. W randomizowanym kontrolowanym badaniu fazy III z udziałem 194 pacjentów z wcześniej leczonym CLL oceniano zastosowanie wenetoklaksu w połączeniu z rytyksymabem. W badaniach fazy II i I, w których wzięło udział 352 pacjentów z wcześniej leczonym CLL, w tym 212 pacjentów z delecją 17p chromosomu oraz 146 pacjentów, u których leczenie inhibitorem receptora komórek B okazało się nieskuteczne, oceniano zastosowanie wenetoklaksu jako monoterapii.

Efektami ubocznymi, które występowały najczęściej (≥ 20 %) u pacjentów przyjmujących Venkliksto® w połączeniu z obinutuzumabem lub rytyksymabem, były: neutropenia, biegunka oraz infekcje dróg oddechowych górnych. W badaniach monoterapii najczęściej obserwowanymi efektami ubocznymi były: neutropenia, zmniejszenie liczby neutrofili, biegunka, nudności, anemia, zmęczenie oraz infekcje dróg oddechowych górnych. Do poważnych efektów ubocznych, o których najczęściej (≥ 2 %) zgłaszano u pacjentów przyjmujących Venkliksto® w połączeniu z obinutuzumabem lub rytyksymabem, należały zapalenie płuc, sepsa, neutropenia febrilna oraz ZLP. W badaniach monoterapii Venkliksto® najczęściej występującymi poważnymi efektami ubocznymi (≥ 2 %) były zapalenie płuc oraz neutropenia febrilna.

Ostra białaczka szpikowa

Ogólny profil bezpieczeństwa leku Venkliksto® opisano na podstawie danych uzyskanych od 314 pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową (AML), którzy w badaniach klinicznych otrzymywali leczenie wenetoklaksem w połączeniu z lekami hipometylującymi (azytydyną lub dekcytabinem) (randomizowane badanie fazy III VIALE-A oraz nierandomizowane badanie fazy I M14-358).

W badaniu VIALE-A najczęściej występującymi efektami ubocznymi (≥ 20 %) niezależnie od stopnia nasilenia u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w połączeniu z azytydyną były: trombocytopenia, neutropenia, neutropenia febrilna, nudności, biegunka, wymioty, anemia, zwiększona zmęczalność, zapalenie płuc, hipokaliemia oraz zmniejszenie apetytu.

Najczęściej występującymi poważnymi efektami ubocznymi (≥ 5 %) u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w połączeniu z azytydyną były: neutropenia febrilna, zapalenie płuc, sepsa oraz powikłania krwotoczne.

W badaniu M14-358 najczęściej występującymi efektami ubocznymi (≥ 20 %) niezależnie od stopnia nasilenia u pacjentów otrzymujących wenetoklaks w połączeniu z dekcytabinem były: trombocytopenia, neutropenia febrilna, nudności, powikłania krwotoczne, zapalenie płuc, biegunka, zwiększona zmęczalność, zawroty głowy/synkopa, wymioty, neutropenia, hipotensja tętnicza, hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, ból głowy, ból brzucha oraz anemia. Najczęściej występującymi poważnymi niepożdanymi reakcjami (≥ 5 %) były: neutropenia febrilna, zapalenie płuc, bakteriemia oraz sepsa.

Częstość przypadków śmiertelnych w ciągu 30 dni w badaniu VIALE-A wynosiła 7,4 % (21/283) przy stosowaniu wenetoklaksu w połączeniu z azytydyną oraz 6,3 % (9/144) w grupie placebo + azytydyna.

Częstość przypadków śmiertelnych w ciągu 30 dni w badaniu M14-358 przy stosowaniu wenetoklaksu w połączeniu z dekcytabinem wynosiła 6,5 % (2/31).

Wykaz efektów ubocznych

Efekty uboczne wymieniono poniżej według układów narządów zgodnie z MedDRA [Medyczny Słownik do działalności regulacyjnej] i według częstości występowania. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 — < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 — < 1/100), niezbyt często (≥ 1/10000 — < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy według częstości niepożądane reakcje przedstawiono w kolejności malejącej według stopnia nasilenia.

Chroniczny limfoblastyczny białaczka

Efekty uboczne, o których zgłaszano przy stosowaniu leku Venkliksto® jako monoterapii lub w połączeniu z obinutuzumabem lub rytyksymabem u pacjentów z CLL, przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8

Efekty uboczne występujące u pacjentów z CLL podczas leczenia wenetoklaksem

Ostra białaczka szpikowa

Częstotliwość występowania niepożądanych zdarzeń zgłaszanych podczas stosowania leku Venkliksto® w połączeniu z lekami hipometylującymi u pacjentów z ostrą białaczką szpikową podsumowano w tabeli 9.

Tabela 9

Reakcje niepożądane występujące u pacjentów z ostrą białaczką szpikową podczas leczenia wenetoklaksem

Przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych leku.

Chroniczny leukemia limfocytarna

W wyniku wystąpienia działań niepożądanych leczenie zostało przerwane u 16% pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną weneztoklaksem z obinutuzumabem lub rytyksymabem w badaniach klinicznych CLL14 i MURANO. W badaniach monoterapii weneztoklaksem leczenie zostało przerwane z powodu działań niepożądanych u 11% pacjentów.

Zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych prowadzono u 21% pacjentów przyjmujących terapię kombinowaną weneztoklaksem z obinutuzumabem w badaniu CLL14, u 15% pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną weneztoklaksem i rytyksymabem w badaniu MURANO oraz u 14% pacjentów otrzymujących weneztoklaks w badaniach monoterapii.

Tymczasowe przerwanie przyjmowania z powodu wystąpienia działań niepożądanych stosowano u 74% pacjentów przyjmujących terapię kombinowaną weneztoklaksem z obinutuzumabem w badaniu CLL14 oraz u 71% pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną weneztoklaksem i rytyksymabem w badaniu MURANO. Najczęstszym działaniem niepożądany prowadzącym do przerwania przyjmowania weneztoklaksu była neutropenia (41% i 43% odpowiednio w badaniach CLL14 i MURANO). W badaniach monoterapii Venkliksto® tymczasowe przerwanie leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych zmusiło 40% pacjentów, najczęstszym działaniem niepożądany była neutropenia (5%).

Ostra białaczka szpikowa

W badaniu VIALE-A z powodu działań niepożądanych 24% pacjentów otrzymujących kombinację weneztoklaksu i azytydyny przerwało leczenie weneztoklaksem. Z powodu działań niepożądanych dawkę weneztoklaksu zmniejszono u 2% pacjentów, a 72% pacjentów tymczasowo przerwało przyjmowanie weneztoklaksu. 53% pacjentów, u których osiągnięto eliminację komórek blastycznych w szpiku kostnym, leczenie tymczasowo przerwano ze względu na to, że ANC było < 500/μl. Najczęstszymi działaniami niepożądany prowadzącymi do przerwania przyjmowania weneztoklaksu (> 10%) były gorączkowa neutropenia, neutropenia, zapalenie płuc i trombocytopenia.

W badaniu M14-358 z powodu działań niepożądanych 26% pacjentów otrzymujących kombinację weneztoklaksu i dekcytabiny przerwało leczenie weneztoklaksem. Z powodu działań niepożądanych dawkę weneztoklaksu zmniejszono u 6% pacjentów, a 65% pacjentów tymczasowo przerwało przyjmowanie weneztoklaksu. Najczęstszymi działaniami niepożądany prowadzącymi do przerwania przyjmowania weneztoklaksu (≥ 5%) były gorączkowa neutropenia, neutropenia/spadek liczby neutrofili, zapalenie płuc, spadek liczby trombocytów i spadek liczby leukocytów.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Zespół lizy nowotworowej.

Zespół lizy nowotworowej jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem na początku przyjmowania leku Venkliksto®.

Chroniczny leukemia limfocytarna

W wczesnych badaniach fazy 1 doboru dawek, w których faza tycerowania była krótsza (2–3 tygodnie), a dawka początkowa wyższa, częstość wystąpienia ZLN wynosiła 13% (u 10 z 77 pacjentów; 5 przypadków ZLN potwierdzonych danymi badań laboratoryjnych; 5 przypadków klinicznych ZLN), w tym 2 przypadki śmiertelne i 3 przypadki ostrej niewydolności nerek, w jednym przypadku konieczność przeprowadzenia dializy.

Ryzyko wystąpienia ZLN zmniejszyło się po przeanalizowaniu schematu dawkowania i wprowadzeniu zmian w działaniach profilaktycznych i monitorujących. W badaniach klinicznych z zastosowaniem weneztoklaksu pacjenci z węzłem chłonnym ≥ 10 cm lub pacjenci z całkowitą liczbą limfocytów ≥ 25 × 10⁹/l i węzłem chłonnym ≥ 5 cm byli hospitalizowani w celu intensywnej hydratacji i monitorowania w pierwszym dniu stosowania dawek 20 mg i 50 mg w trakcie fazy tycerowania.

W trakcie badań klinicznych u 168 pacjentów z CLL rozpoczynających przyjmowanie leku z dawką dobową 20 mg, którą w ciągu 5 tygodni zwiększano do dawki dobowej 400 mg, w badaniach M13-982 i M14-032 częstość wystąpienia ZLN wynosiła 2%. Wszystkie przypadki ZLN były tylko laboratoryjne (odchylenia od normy w ciągu 24 godzin ≥ 2 takich kryteriów: potas > 6 mmol/l, kwas moczowy > 476 μmol/l, wapń < 1,75 mmol/l lub fosfor > 1,5 mmol/l; lub o których zgłoszono jako o zjawiskach ZLN) i występowały u pacjentów z węzłami chłonnymi o rozmiarze ≥ 5 cm lub z ACL ≥ 25 × 10⁹/l. Nie zaobserwowano żadnych przypadków ZLN z takimi skutkami klinicznymi jak ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca, nagła śmierć i/lub udar u tych pacjentów. Wszyscy pacjenci mieli klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min.

W trakcie otwartego randomizowanego badania III fazy częstość wystąpienia ZLN u pacjentów otrzymujących leczenie weneztoklaksem w kombinacji z rytyksymabem wynosiła 3% (6/194). Po włączeniu do badania klinicznego 77 pacjentów z 389 do protokołu wprowadzono poprawki obejmujące profilaktykę ZLN i działania monitorujące rozwój ZLN opisane w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Rozwój ZLN, który ustępował w ciągu dwóch dni, obserwowano w trakcie fazy tycerowania dawki weneztoklaksu. Wszyscy 6 pacjentów ukończyli fazę tycerowania dawki i osiągnęli zalecaną dawkę dobową weneztoklaksu 400 mg. Nie zaobserwowano objawów klinicznych ZLN u pacjentów otrzymujących leczenie według obowiązującego 5-tygodniowego schematu tycerowania dawki i działań profilaktycznych i kontrolnych ZLN (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Częstość odchyleń parametrów laboratoryjnych od normy (≥ stopień 3 ciężkości) związanych z ZLN wynosiła 1% – hiperkaliemia, 1% – hiperfosfatemia i 1% – hiperurykemia.

W otwartym randomizowanym badaniu fazy III (CLL14) częstość wystąpienia ZLN wynosiła 1,4% (3/212) u pacjentów otrzymujących weneztoklaks + obinutuzumab. Wszystkie trzy przypadki ZLN zostały skutecznie leczone i nie doprowadziły do odstąpienia od badania. W dwóch przypadkach ZLN opóźniono stosowanie obinutuzumabu.

W trakcie nadzoru po wprowadzeniu na rynek zgłaszano wystąpienie ZLN, w tym przypadki śmiertelne, po jednorazowym przyjęciu 20 mg weneztoklaksu.

Ostra białaczka szpikowa

W randomizowanym badaniu III fazy (VIALE-A) u pacjentów otrzymujących weneztoklaks w kombinacji z azytydyną częstość wystąpienia ZLN wynosiła 1,1% (3/283, 1 przypadek klinicznego ZLN). W badaniu wymagano osiągnięcia zmniejszenia liczby leukocytów do < 25 × 10⁹/l przed rozpoczęciem terapii weneztoklaksem, a także przewidziano schemat tycerowania dawki dodatkowo do standardowych działań profilaktycznych i monitorujących (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Wszystkie przypadki ZLN wystąpiły w trakcie fazy tycerowania dawki.

W badaniu M14-358 nie zgłaszano przypadków laboratoryjnego ani klinicznego ZLN przy stosowaniu weneztoklaksu w kombinacji z dekcytabiną.

Neutropenia i infekcje.

Podczas przyjmowania leku Venkliksto® może rozwinąć się neutropenia.

Chroniczny leukemia limfocytarna

W badaniu CLL14 w grupie weneztoklaks + obinutuzumab neutropenię (dowolnego stopnia) zaobserwowano u 58% pacjentów; 41% pacjentów otrzymujących weneztoklaks + obinutuzumab tymczasowo przerwało przyjmowanie weneztoklaksu, a 2% pacjentów z powodu neutropenii przerwało leczenie weneztoklaksem. Neutropenię stopnia 3 obserwowano u 25% pacjentów, a stopnia 4 – u 28%. Średnia trwałość neutropenii stopnia 3 lub 4 wynosiła 22 dni (zakres od 2 do 363 dni). Zgłoszono gorączkową neutropenię u 6% pacjentów, infekcje stopnia ≥ 3 u 19% oraz poważne infekcje u 19% pacjentów. Śmierć z powodu infekcji obserwowano u 1,9% pacjentów podczas leczenia i u 1,9% pacjentów po zakończeniu leczenia.

W badaniu klinicznym MURANO częstość wystąpienia neutropenii różnego stopnia ciężkości u pacjentów otrzymujących weneztoklaks + rytyksymab wynosiła 61%. Wśród pacjentów otrzymujących leczenie kombinacją weneztoklaks + rytyksymab, 43% tymczasowo przerwało leczenie, a 3% przerwało leczenie weneztoklaksem z powodu rozwoju neutropenii.

Częstość rozwoju neutropenii stopnia 3 ciężkości wynosiła 32%, neutropenii stopnia 4 ciężkości – 26%. Mediana trwałości neutropenii stopnia 3 lub 4 ciężkości wynosiła 8 dni (zakres od 1 do 712 dni). Kliniczne powikłania neutropenii, w tym gorączkowa neutropenia, infekcje stopnia ciężkości ≥ 3 i poważne infekcje, obserwowano rzadziej u pacjentów otrzymujących weneztoklaks + rytyksymab w porównaniu z pacjentami przyjmującymi bendamustynę w kombinacji z rytyksymabem: częstość rozwoju gorączkowej neutropenii – 4% w porównaniu z 10%, infekcji stopnia ciężkości ≥ 3 – 18% w porównaniu z 23%, poważnych infekcji – 21% w porównaniu z 24%.

Ostra białaczka szpikowa

W badaniu VIALE-A u 45% pacjentów zarejestrowano neutropenię ≥ stopnia 3 ciężkości. Zgłoszono również takie niepożądane reakcje w grupie weneztoklaks + azytydyna w porównaniu z grupą placebo + azytydyna odpowiednio: gorączkowa neutropenia – 42% i 19%, infekcje ≥ stopnia 3 ciężkości – 64% i 51% oraz poważne infekcje – 57% i 44%.

W badaniu M14-358 neutropenia rozwinęła się u 35% (wszystkie stopnie) oraz u 35% (stopień 3 lub 4) pacjentów w grupie weneztoklaks + dekcytabina.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

W przypadku wystąpienia niepożądanych efektów przy stosowaniu leku, prosimy o kontakt z przedstawicielstwem „AbbVie Biopharmaceuticals GmbH” w Ukrainie: 01032, miasto Kijów, ul. Żyliańska, 110, 8 piętro, tel.: +380 (44) 498 0800, email: [email protected].

Okres ważności.

Venkliksto®, tabletki, powlekane powłoką filmową, 10 mg: 2 lata.

Venkliksto®, tabletki, powlekane powłoką filmową, 50 mg: 2 lata.

Venkliksto®, tabletki, powlekane powłoką filmową, 100 mg: 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Venkliksto®, tabletki, powlekane powłoką filmową, 10 mg:

po 2 tabletki w blisterze, po 7 blistery w tekturowym pudełku;

Venkliksto®, tabletki, powlekane powłoką filmową, 50 mg:

po 1 tabletce w blisterze, po 7 blistery w tekturowym pudełku;

Venkliksto®, tabletki, powlekane powłoką filmową, 100 mg:

po 1 lub 2 tabletki w blisterze, po 7 blistery w tekturowym pudełku;

po 4 tabletki w blisterze, po 7 blistery w tekturowym pudełku; 4 tekturowe pudełka w opakowaniu zbiorczym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Producent (wydanie serii):

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Niemcy / AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Niemcy / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.