Venclixto®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VENCLYSTO®

Composición:

Principio activo: venetoclax;

Cada comprimido contiene 10 mg, 50 mg o 100 mg de venetoclax;

Excipientes:

Venclysto®, comprimidos recubiertos con película, 10 mg:

copovidona K, polisorbato, dióxido de silicio coloidal anhidro (E 551), fosfato cálcico dibásico anhidro, estearilfumarato sódico, alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E171), macrogol 3350, talco, óxido de hierro amarillo (E172);

Venclysto®, comprimidos recubiertos con película, 50 mg:

copovidona K, polisorbato, dióxido de silicio coloidal anhidro (E 551), fosfato cálcico dibásico anhidro, estearilfumarato sódico, alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E171), macrogol 3350, talco, óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro negro (E172);

Venclysto®, comprimidos recubiertos con película, 100 mg:

copovidona K, polisorbato, dióxido de silicio coloidal anhidro (E 551), fosfato cálcico dibásico anhidro, estearilfumarato sódico, alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E171), macrogol 3350, talco, óxido de hierro amarillo (E172).

Forma farmacéutica.

Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales:

Venclysto®, comprimidos recubiertos con película, 10 mg:

comprimidos redondos, biconvexos, de color amarillo pálido, con impresión «V» en un lado y «10» en el otro;

Venclysto®, comprimidos recubiertos con película, 50 mg:

comprimidos alargados, biconvexos, de color beige, con impresión «V» en un lado y «50» en el otro;

Venclysto®, comprimidos recubiertos con película, 100 mg:

comprimidos alargados, biconvexos, de color amarillo pálido, con impresión «V» en un lado y «100» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros agentes antineoplásicos. Código ATC L01X X52.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

Venetoclax es un inhibidor potente y selectivo de la proteína antiapoptótica BCL-2 (B-cell lymphoma-2). Se ha demostrado que la sobreexpresión de la proteína BCL-2 ocurre en las células leucémicas de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia mieloide aguda (LMA), donde actúa como mediador en la supervivencia de las células tumorales y se asocia con resistencia a la quimioterapia.

Venetoclax se une directamente al surco de unión BH3 de la proteína BCL-2, desplazando a las proteínas proapoptóticas (como BIM) que contienen el motivo BH3, lo que desencadena un aumento en la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa (MOMP), activación de caspasas e inducción de la muerte celular programada. En estudios preclínicos se ha demostrado que venetoclax ejerce toxicidad sobre células tumorales que sobreexpresan la proteína BCL-2.

Efectos farmacodinámicos.

Electrofisiología cardíaca.

En un estudio abierto no controlado con participación de 176 pacientes, se evaluó el efecto de diferentes dosis del medicamento Venclexta®, hasta un máximo de 1200 mg una vez al día, sobre el intervalo QTc. Venclexta® no tuvo efecto sobre el intervalo QTc, y no se observó ninguna relación entre venetoclax y cambios en el intervalo QTc.

Pacientes de edad avanzada.

Del total de 194 pacientes con LLC previamente tratada que recibieron venetoclax en combinación con rituximab, el 50 % tenía 65 años o más.

Del total de 107 pacientes cuya eficacia se evaluó en el estudio M13-982, el 57 % tenía 65 años o más.

Del total de 127 pacientes cuya eficacia se evaluó en el estudio M14-032, el 58 % tenía 65 años o más.

Del total de 352 pacientes cuya seguridad se evaluó en tres estudios abiertos de monoterapia, el 57 % tenía 65 años o más.

En general, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en seguridad ni eficacia entre pacientes mayores y menores de edad que recibieron venetoclax en combinación o como monoterapia.

Pacientes pediátricos.

No hay datos disponibles en pacientes menores de 18 años.

Farmacocinética.

Absorción.

Tras múltiples dosis orales, la concentración máxima de venetoclax en plasma se alcanzó entre 5 y 8 horas después de la administración del medicamento Venclexta®. El área bajo la curva farmacocinética (AUC) de venetoclax en estado estacionario aumentó proporcionalmente con la dosis en el rango de 150–800 mg. Tras la administración de venetoclax a una dosis de 400 mg una vez al día junto con una comida baja en grasas, la concentración media (± desviación estándar) en estado estacionario (Cmax) fue de 2,1 ± 1,1 µg/ml y la AUC24 fue de 32,8 ± 16,9 µg•h/ml.

Efecto de los alimentos.

La administración junto con una comida baja en grasas aumentó la exposición a venetoclax aproximadamente 3,4 veces, mientras que la administración con una comida rica en grasas aumentó la exposición entre 5,1 y 5,3 veces en comparación con la administración en ayunas. Se recomienda tomar venetoclax durante las comidas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución.

Venetoclax presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas humanas, con una fracción no unida en plasma < 0,01 en el rango de concentración de 1–30 µM (0,87–26 µg/ml). La relación media entre concentración de venetoclax en sangre y plasma fue de 0,57. El volumen aparente de distribución poblacional (Vdss/F) de venetoclax osciló entre 256 y 321 litros en los pacientes.

Biotransformación.

En estudios in vitro, se ha demostrado que venetoclax se metaboliza principalmente por el citocromo P450 CYP3A4. El metabolito M27 fue identificado como el principal metabolito en plasma, que ejerce una actividad inhibidora sobre BCL-2 al menos 58 veces más débil que venetoclax in vitro.

Estudios de interacción in vitro.

Administración concomitante con sustratos de CYP y UGT. Estudios in vitro mostraron que venetoclax no es un inhibidor ni inductor de los citocromos CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4 en concentraciones clínicamente relevantes. Venetoclax es un inhibidor débil de CYP2C8, CYP2C9 y UGT1A1 in vitro, pero no se espera que cause una inhibición clínicamente significativa. Venetoclax no es inhibidor de UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ni UGT2B7.

Uso concomitante con sustratos/inhibidores de transportadores. Venetoclax es sustrato de la glucoproteína P y del BCRP (proteína de resistencia del cáncer de mama), así como también inhibidor de la glucoproteína P y del BCRP, y un inhibidor débil de OATP1B1 in vitro. Se espera que en concentraciones clínicamente relevantes venetoclax no inhiba la actividad de OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ni MATE2K.

Eliminación.

El valor poblacional del periodo de semivida de eliminación terminal de venetoclax fue de aproximadamente 26 horas. Venetoclax muestra una acumulación mínima (coeficiente de acumulación de 1,30–1,44). Tras una dosis oral única de 200 mg de venetoclax marcado con isótopo radiactivo [14C] administrado a sujetos sanos, > 99,9 % de la dosis se recuperó en heces y < 0,1 % de la dosis se excretó por orina durante 9 días. El venetoclax inalterado representó el 20,8 % de la dosis radiactiva administrada excretada en heces. La farmacocinética de venetoclax no cambia con el tiempo.

Categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia renal.

Los resultados del análisis farmacocinético de datos obtenidos en 321 pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina ≥60 y <90 ml/min), 219 pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina ≥30 y <60 ml/min), 5 pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≥15 y <30 ml/min) y 224 pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥90 ml/min) mostraron que la exposición a venetoclax en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave fue similar a la observada en pacientes con función renal normal. La farmacocinética de venetoclax no ha sido estudiada en pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis.

Insuficiencia hepática.

Los resultados del análisis farmacocinético de datos obtenidos en 74 pacientes con insuficiencia hepática leve, 7 pacientes con insuficiencia hepática moderada y 442 pacientes con función hepática normal mostraron que la exposición a venetoclax en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada fue similar a la de pacientes con función hepática normal. La insuficiencia hepática leve se definió como niveles normales de bilirrubina total y niveles de AST superiores al límite superior normal (LSN), o niveles de bilirrubina total entre 1 y 1,5 veces el LSN; la insuficiencia hepática moderada se definió como niveles de bilirrubina total entre 1,5 y 3 veces el LSN, y la insuficiencia hepática grave como niveles de bilirrubina total superiores a 3 veces el LSN.

Los valores de Cmax y AUC de venetoclax en un estudio realizado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase A de Child-Pugh; n = 6) o hepática media (clase B de Child-Pugh; n = 6) no difirieron de los observados en pacientes con función hepática normal tras una dosis única de 50 mg de venetoclax. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh; n = 5), el valor medio de Cmax de venetoclax no difirió del observado en pacientes con función hepática normal, pero la AUC de venetoclax fue en promedio 2,7 veces mayor (rango: sin cambios hasta menos de 5 veces mayor) que en pacientes con función hepática normal.

Efecto de la edad, sexo, peso corporal y raza.

Según el análisis farmacocinético poblacional, la edad, el sexo y el peso corporal no influyen en la eliminación de venetoclax. La exposición a venetoclax fue un 67 % mayor en pacientes de origen asiático en comparación con otras razas. Esta diferencia no es estadísticamente significativa.

Carcinogenicidad/genotoxicidad.

Venetoclax y su metabolito principal en humanos M27 no mostraron propiedades carcinogénicas en un estudio de carcinogenicidad de 6 meses en ratones transgénicos (Tg.rasH2) con dosis orales de hasta 400 mg/kg/día de venetoclax y niveles de dosis única de M27 de 250 mg/kg/día. Los niveles de exposición (AUC) correspondientes a la AUC clínica con la dosis de 400 mg/día fueron aproximadamente 2 veces mayores para venetoclax y 5,8 veces mayores para M27.

Venetoclax no fue genotóxico en el ensayo de mutagenicidad bacteriana, en el ensayo de aberraciones cromosómicas in vitro ni en la prueba de micronúcleos en ratones in vivo. El metabolito M27 no mostró genotoxicidad en el ensayo de mutagenicidad bacteriana ni en los ensayos de aberraciones cromosómicas.

Efecto tóxico sobre la función reproductiva.

No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en estudios de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratones macho y hembra. Se observó toxicidad testicular (pérdida de células germinales) en estudios de toxicidad general en perros con dosis cuya AUC fue de 0,5 a 18 veces superior a la de la dosis de 400 mg recomendada en humanos. No se ha demostrado reversibilidad de este efecto.

En estudios de desarrollo embrionofetal en ratones, se observó una asociación entre la administración de venetoclax y un aumento de la pérdida postimplantacional del feto y una reducción del peso corporal fetal con dosis cuya AUC fue 1,1 veces superior a la de la dosis de 400 mg. El metabolito principal humano M27 se asoció con pérdida postimplantacional y reabsorción fetal a una exposición 9 veces superior a la exposición a M27 (AUC) en humanos con la dosis de 400 mg de venetoclax. En conejos, venetoclax causó toxicidad en el órgano materno, pero no tuvo efecto tóxico sobre el feto con dosis cuya AUC fue 0,1 veces la AUC de la dosis de 400 mg.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Venclixto® en combinación con obinutuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) no previamente tratada.

El medicamento Venclixto® en combinación con rituximab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido previamente al menos una línea de terapia.

El medicamento Venclixto® está indicado como monoterapia en LLC:

• en pacientes con deleción del cromosoma 17p o mutación del gen TP53, para quienes no es adecuado el tratamiento con un inhibidor del receptor de células B o en quienes dicho tratamiento ha resultado ineficaz;
• en pacientes sin deleción del 17p ni mutación del gen TP53, cuando la quimioterapia y el tratamiento con un inhibidor del receptor de células B han resultado ineficaces.

El medicamento Venclixto® en combinación con un agente hipometilante está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada, para quienes no es adecuado un tratamiento con quimioterapia intensiva.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquier componente activo o inactivo del medicamento.

Para pacientes con LLC: la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis.

Para todos los pacientes: la administración concomitante con medicamentos que contengan hipérico.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Venetoclax es metabolizado principalmente por la enzima CYP3A.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de venetoclax.

Inhibidores de CYP3A.

La administración concomitante de ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente de CYP3A, P-gp y BCRP, durante 7 días a 11 pacientes, provocó un aumento de la Cmáx de venetoclax en 2,3 veces y del AUC∞ en 6,4 veces. La administración concomitante de ritonavir, un inhibidor potente de CYP3A y P-gp, a una dosis de 50 mg una vez al día durante 14 días en 6 voluntarios sanos, provocó un aumento de la Cmáx de venetoclax en 2,4 veces y del AUC en 7,9 veces. En comparación con la administración de venetoclax solo a una dosis de 400 mg, la administración concomitante de 300 mg de posaconazol, un inhibidor potente de CYP3A y P-gp, junto con venetoclax a dosis de 50 mg y 100 mg durante 7 días en 12 pacientes, provocó un aumento de la Cmáx de venetoclax en 1,6 y 1,9 veces, y del AUC en 1,9 y 2,4 veces, respectivamente. Se prevé que la administración concomitante de venetoclax con otros inhibidores potentes de CYP3A4 aumente el AUC de venetoclax entre 5,8 y 7,8 veces en promedio.

A los pacientes que requieran la administración concomitante de venetoclax con inhibidores potentes de CYP3A (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) o inhibidores moderados de CYP3A (por ejemplo, ciprofloxacino, diltiazem, eritromicina, fluconazol, verapamilo), se debe administrar venetoclax a la dosis indicada en la tabla 7. Se debe controlar cuidadosamente al paciente en busca de signos de toxicidad, y puede ser necesaria una posterior ajuste de la dosis. Se debe reanudar la dosis de venetoclax que se utilizaba antes del inicio del inhibidor de CYP3A, 2–3 días después de la interrupción del inhibidor (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Durante el tratamiento con venetoclax, se debe evitar el consumo de pomelos, productos derivados del pomelo, naranjas amargas y carambolo, ya que pueden contener inhibidores de CYP3A.

Inhibidores de P-gp y BCRP.

Venetoclax es sustrato de P-gp y BCRP. En 11 voluntarios sanos, la administración concomitante de 600 mg de rifampicina, un inhibidor de P-gp, provocó un aumento del 106 % en la Cmáx de venetoclax y del 78 % en el AUC∞. Se debe evitar la administración conjunta de venetoclax con inhibidores de P-gp y BCRP al inicio y durante la fase de titulación de la dosis. Si existe la necesidad de administrar un inhibidor de P-gp y BCRP, se debe realizar un control cuidadoso del paciente en busca de signos de toxicidad.

Inductores de CYP3A.

En 11 voluntarios sanos, la administración concomitante de 600 mg de rifampicina, un inductor potente de CYP3A, una vez al día durante 13 días, provocó una reducción del 42 % en la Cmáx de venetoclax y del 71 % en el AUC∞. Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Venclixto® con inductores potentes de CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina) o inductores moderados de CYP3A (por ejemplo, bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo, nafcilina). Se debe considerar la posibilidad de utilizar otros medicamentos con menor inducción de CYP3A. Durante el tratamiento con venetoclax, está contraindicado el uso de medicamentos que contengan hipérico, ya que pueden reducir la eficacia del tratamiento (véase la sección «Contraindicaciones»).

Azitromicina.
En un estudio de interacción entre medicamentos en 12 voluntarios sanos, a quienes se administró azitromicina 500 mg el primer día y luego 250 mg una vez al día durante 4 días junto con venetoclax, se observó que la administración concomitante de venetoclax con azitromicina redujo la Cmáx y el AUC∞ de venetoclax en un 25 % y 35 %, respectivamente. Para el uso a corto plazo de azitromicina administrada simultáneamente con venetoclax, no se requiere ajuste de la dosis.

Medicamentos que reducen la acidez gástrica.

Según el análisis farmacocinético poblacional, los medicamentos que reducen la acidez gástrica (inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2, antiácidos) no afectan la biodisponibilidad de venetoclax.

Sustancias secuestrantes de ácidos biliares.

No se recomienda la administración concomitante de secuestrantes de ácidos biliares y venetoclax, ya que podría reducir la absorción de venetoclax. Si existe la necesidad de administrar un secuestrante de ácidos biliares simultáneamente con venetoclax, se debe seguir la instrucción para el uso médico del secuestrante de ácidos biliares con el fin de reducir el riesgo de interacción medicamentosa, y venetoclax debe administrarse al menos 4–6 horas después de la administración del secuestrante.

Medicamentos cuya concentración plasmática puede alterarse por el uso de venetoclax.

Warfarina.

En un estudio de interacción entre medicamentos con tres voluntarios sanos, la administración de venetoclax en dosis única de 400 mg junto con warfarina a dosis de 5 mg provocó un aumento del 18–28 % en la Cmáx y el AUC∞ de la warfarina R y S. Dado que la dosis de venetoclax no permitió alcanzar el estado de equilibrio, en los pacientes que toman warfarina se recomienda un control cuidadoso del nivel de la razón normalizada internacional (INR).

Sustratos de P-gp, BCRP y OATP1B1.

Venetoclax es un inhibidor de P-gp, BCRP y OATP1B1 in vitro. Como resultado de la administración de 100 mg de venetoclax en dosis única junto con 0,5 mg de digoxina, un sustrato de P-gp, se incrementa la Cmáx y el AUC∞ de digoxina en un 35 % y 9 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de sustratos de P-gp o BCRP con un estrecho margen terapéutico (digoxina, dabigatrán, everolimus, sirolimus) junto con el medicamento Venclixto®.

Si existe la necesidad de administrar un sustrato de P-gp o BCRP con un estrecho margen terapéutico, debe hacerse con precaución. En el caso de sustratos orales de P-gp o BCRP sensibles a la inhibición en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, dabigatrán etexilato), su administración debe separarse lo más posible de la administración de venetoclax para minimizar la interacción potencial.

Si se administra un estatino (sustrato de OATP [polipéptido transportador de aniones orgánicos]) junto con venetoclax, se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar la aparición de toxicidad relacionada con los estatinos.

Características de uso.

Síndrome de lisis tumoral (SLT).

El SLT, incluyendo casos mortales e insuficiencia renal que requiere diálisis, se ha observado en pacientes que recibieron venetoclax (véase la sección «Reacciones adversas»). El venetoclax puede provocar una rápida reducción del tamaño tumoral y, por lo tanto, puede conducir al desarrollo del SLT al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis. Cambios en los niveles de electrolitos relacionados con el SLT que requieren corrección inmediata pueden aparecer ya a las 6-8 horas después de la primera dosis de venetoclax y con cada aumento de dosis. En la vigilancia poscomercialización se han notificado casos de SLT, incluyendo casos fatales, tras la administración única de 20 mg de venetoclax. Debe tenerse en cuenta la información proporcionada en la sección «Instrucciones de uso y dosis», incluyendo la evaluación del riesgo, medidas preventivas, esquema de titulación de la dosis, monitorización de laboratorio e interacciones medicamentosas, para prevenir y reducir el riesgo de SLT.

El riesgo de SLT cambia dinámicamente debido a múltiples factores, incluyendo enfermedades concomitantes (especialmente disminución de la función renal), la carga tumoral y la esplenomegalia en pacientes con LLC. Todos los pacientes deben ser evaluados respecto al riesgo de desarrollar SLT y recibir la profilaxis adecuada para el SLT, incluyendo hidratación y el uso de agentes hipouricémicos. Debe realizarse monitorización de los análisis bioquímicos sanguíneos y cualquier desviación de la norma debe corregirse de inmediato. En caso de aumento del riesgo general, deben adoptarse medidas de tratamiento intensivo (hidratación intravenosa, monitorización cuidadosa, hospitalización). Si es necesario, el tratamiento debe interrumpirse y, al reiniciar la administración del medicamento, debe seguirse la guía sobre modificación de la dosis (véanse la tabla 4 y la tabla 5). Deben seguirse las instrucciones del apartado «Prevención del síndrome de lisis tumoral (SLT)» en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

La administración concomitante del medicamento Venclexta® y de inhibidores fuertes o moderados del CYP3A potencia el efecto del venetoclax y aumenta el riesgo de SLT al inicio y durante la fase de titulación de la dosis. Asimismo, el efecto del venetoclax puede potenciarse por la glucoproteína P o la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP).

Neutropenia e infecciones.

En estudios clínicos en pacientes con LLC que recibieron venetoclax en combinación con rituximab o obinutuzumab o como monoterapia, se han observado casos de neutropenia de grado 3 o 4 (véase la sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con LMA, la neutropenia de grado 3 o 4 es frecuente antes del inicio del tratamiento. Durante el tratamiento con venetoclax en combinación con agentes hipometilantes, los recuentos de neutrófilos pueden empeorar. En ciclos posteriores del tratamiento, la neutropenia puede reaparecer.

Durante todo el período de tratamiento debe monitorizarse el hemograma completo. En caso de desarrollar neutropenia grave, se recomienda suspender el tratamiento o reducir la dosis del medicamento (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Se han notificado casos de infecciones graves, incluyendo sepsis con desenlace fatal, en pacientes que recibieron venetoclax (véase la sección «Reacciones adversas»). Durante el tratamiento es necesario realizar monitorización para detectar signos y síntomas de infección. En caso de sospecha de infección, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento, incluyendo agentes antimicrobianos, reducir la dosis o suspender la administración de venetoclax y utilizar factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Vacunación.

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de la vacunación con vacunas vivas atenuadas durante o después del tratamiento con venetoclax. No deben administrarse vacunas vivas durante ni después del tratamiento hasta que se recupere el nivel de células B.

Inductores del CYP3A.

La administración concomitante de inductores del CYP3A4 puede debilitar el efecto del venetoclax y, por lo tanto, provocar ineficacia terapéutica. Debe evitarse la administración concomitante de venetoclax con inhibidores fuertes o moderados del CYP3A4.

Mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con venetoclax (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en mujeres.

Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con Venclexta® y durante al menos 30 días después de finalizar el tratamiento. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la administración de venetoclax y durante 30 días después de la interrupción del tratamiento. Actualmente no se sabe si venetoclax puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales; por lo tanto, las mujeres que toman anticonceptivos hormonales deben utilizar además un método anticonceptivo de barrera.

Embarazo.

Basándose en los resultados de estudios de toxicidad embriofetal en animales, se ha establecido que venetoclax puede tener efectos negativos sobre el feto si se administra durante el embarazo.

No existen datos suficientes ni bien controlados sobre el uso de venetoclax en mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad en animales se ha observado que venetoclax tiene efectos tóxicos sobre la función reproductiva. No se recomienda el uso de venetoclax en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces.

Lactancia.

No se sabe si venetoclax o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

No puede descartarse el riesgo para el lactante.

Durante el tratamiento con Venclexta® debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad.

No existen datos sobre el efecto de venetoclax sobre la fertilidad humana. Debido a los datos sobre toxicidad testicular en perros tras la administración de dosis clínicamente relevantes, la función reproductiva puede verse afectada durante el tratamiento con Venclexta®. Antes de iniciar el tratamiento, debe considerarse la posibilidad de asesorar a los pacientes masculinos sobre la preservación del esperma.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Venclexta® no afecta o afecta mínimamente la capacidad de concentración al conducir vehículos o utilizar máquinas. Se ha notificado fatiga y mareo en algunos pacientes durante el tratamiento con Venclexta®, lo cual debe tenerse en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para conducir vehículos.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con venetoclax debe iniciarse y supervisarse por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. En pacientes que reciben venetoclax puede desarrollarse el síndrome de lisis tumoral (SLT). Debe tenerse en cuenta la información proporcionada en esta sección, incluyendo la evaluación del riesgo, las medidas preventivas, el esquema de titulación de la dosis, el monitoreo de laboratorio y las interacciones medicamentosas, con el fin de prevenir y reducir el riesgo de aparición del SLT.

Dosificación.

Leucemia linfocítica crónica

Titulación de la dosis.

La dosis inicial de venetoclax es de 20 mg una vez al día durante 7 días. La dosis debe aumentarse progresivamente hasta la dosis diaria de 400 mg durante un período de 5 semanas, según se muestra en la tabla 1.

Tabla 1

Esquema de titulación de la dosis para pacientes con LLC

Esquema de titulación de 5 semanas diseñado para reducir progresivamente la carga tumoral (volumen tumoral) y reducir el riesgo de aparición del SLP.

Venetoclax en combinación con obinutuzumab

El tratamiento con venetoclax consta de 12 ciclos, cada ciclo dura 28 días: los primeros 6 ciclos se administra venetoclax en combinación con obinutuzumab, y posteriormente se administran 6 ciclos con venetoclax solo. Obinutuzumab se administra según el siguiente esquema: 100 mg el día 1 del ciclo 1, 900 mg el día 1 o día 2 del ciclo 1; posteriormente, 1000 mg el día 8 y día 15 del ciclo 1, así como el día 1 de cada uno de los ciclos siguientes de 28 días (en total, 6 ciclos). La fase de titulación de la dosis de venetoclax según el esquema de 5 semanas (véase la tabla 1) comienza el día 22 del ciclo 1 y continúa hasta el día 28 del ciclo 2. Tras completar la titulación, la dosis recomendada de venetoclax es de 400 mg una vez al día, a partir del día 1 del ciclo 3 junto con obinutuzumab y hasta el último día del ciclo 12.

Dosis del medicamento Venclexta® en combinación con rituximab tras la fase de titulación.

La dosis recomendada de venetoclax en combinación con rituximab es de 400 mg una vez al día.

Rituximab se administra tras completar la fase de titulación de 5 semanas de Venclexta® y tras alcanzar la dosis diaria de venetoclax de 400 mg durante 7 días.

Venetoclax se administra durante 24 meses, a partir del día 1 del ciclo 1 del tratamiento con rituximab.

Dosis del medicamento Venclexta® para monoterapia tras la fase de titulación.

La dosis recomendada de venetoclax es de 400 mg una vez al día. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de intolerancia al tratamiento en el paciente.

Leucemia mieloide aguda

El régimen posológico recomendado de venetoclax (incluida la titulación de la dosis) se muestra en la tabla 2.

Tabla 2

Calendario de titulación de la dosis para pacientes con LMA

El azacitidina debe administrarse a una dosis de 75 mg/m2 de superficie corporal (SC) por vía intravenosa o subcutánea, días 1-7 de cada ciclo de 28 días, comenzando el día 1 del ciclo 1.

El decitabina debe administrarse a una dosis de 20 mg/m2 de SC por vía intravenosa, días 1-5 de cada ciclo de 28 días, comenzando el día 1 del ciclo 1.

En caso necesario, el venetoclax puede suspenderse temporalmente para corregir reacciones tóxicas hematológicas y recuperar los parámetros analíticos sanguíneos (ver tabla 6).

El tratamiento con venetoclax en combinación con un agente hipometilante debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de reacciones tóxicas inaceptables.

Prevención del síndrome de lisis tumoral (SLT).

En pacientes que reciben venetoclax puede desarrollarse SLT. A continuación se detallan las recomendaciones específicas sobre el manejo según la indicación para la que se utiliza el medicamento.

Leucemia linfocítica crónica

La administración del medicamento Venklíksto® puede provocar una rápida reducción tumoral y, por tanto, conlleva riesgo de desarrollar SLT durante la fase inicial de titulación de 5 semanas en todos los pacientes con LLC, independientemente del nivel de carga tumoral u otras características del paciente. Cambios en los niveles de electrolitos compatibles con SLT que requieren tratamiento inmediato pueden aparecer ya a las 6-8 horas tras la primera dosis de venetoclax y con cada aumento de dosis. Antes de administrar la primera dosis de venetoclax, se debe evaluar los factores de riesgo específicos de cada paciente para el desarrollo de SLT y se debe realizar hidratación profiláctica y terapia hipouricemiante con el fin de reducir el riesgo de SLT.

El riesgo de SLT cambia dinámicamente debido a múltiples factores, incluyendo enfermedades concomitantes, particularmente insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min) y la carga tumoral. La esplenomegalia puede influir en el riesgo de SLT. El riesgo puede disminuir a medida que la carga tumoral se reduce con el tratamiento con venetoclax (ver sección «Instrucciones de uso»).

Antes de iniciar el tratamiento con venetoclax, se debe evaluar la carga tumoral en todos los pacientes, incluyendo evaluación radiológica (por ejemplo, tomografía computarizada). Se debe realizar un análisis bioquímico sanguíneo (potasio, ácido úrico, fósforo, calcio y creatinina) y corregir cualquier alteración antes del inicio del tratamiento.

En la tabla 3 se indican las medidas recomendadas para la prevención del SLT y el procedimiento de monitorización de los pacientes durante el tratamiento con venetoclax, basadas en los resultados de la evaluación de la carga tumoral en estudios clínicos (ver sección «Instrucciones de uso»). Adicionalmente, se deben considerar todas las enfermedades concomitantes de los pacientes al realizar la prevención del SLT y la monitorización de pacientes que reciben tratamiento ambulatorio u hospitalario.

Tabla 3

Medidas recomendadas para la prevención del SLT basadas en la evaluación de la carga tumoral en pacientes con LLC

Modificación de la dosis por síndrome de lisis tumoral y otros signos de toxicidad.

Leucemia linfocítica crónica

Cuando aparezcan signos de toxicidad, puede ser necesario interrumpir el tratamiento y/o reducir la dosis. En las Tablas 4 y 5 se indican las recomendaciones para la modificación de la dosis de venetoclax ante la aparición de signos de toxicidad.

Tabla 4

Recomendaciones para la modificación de la dosis de venetoclax ante la aparición de signos de toxicidad^a durante el tratamiento de la LLC

Tabla 5

Reducción de la dosis debido a ELP o fenómenos tóxicos para pacientes con LLC

Si se necesita reanudar el tratamiento con el medicamento a una dosis reducida en pacientes cuya terapia se ha interrumpido o cuya dosis se ha disminuido durante más de 1 semana dentro de las primeras 5 semanas de titulación de la dosis o durante más de 2 semanas tras completar la fase de titulación de la dosis (por ejemplo, en todos o algunos niveles de titulación de la dosis, véase la tabla 5), se debe volver a evaluar el riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT).

Leucemia mieloide aguda

Cuando venetoclax se utiliza en combinación con azacitidina o decitabina, la dosis de venetoclax se titula durante 3 días consecutivos (véase la tabla 2).

Se deben tomar las medidas preventivas que se indican a continuación.

En todos los pacientes, el recuento de leucocitos debe ser < 25 × 10⁹/l antes del inicio del tratamiento con venetoclax; puede ser necesaria una citoreducción antes de la administración de venetoclax.

Todos los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y deben recibir agentes antihiperuricémicos antes de la primera dosis de venetoclax y durante la fase de titulación de la dosis.

Antes del inicio del tratamiento con venetoclax, se deben evaluar los parámetros bioquímicos sanguíneos (potasio, ácido úrico, fósforo, calcio y creatinina) y corregir cualquier alteración presente.

Se debe monitorizar los parámetros bioquímicos sanguíneos en busca de posibles signos de SLT antes de cada dosis nueva y a las 6-8 horas después de cada dosis nueva durante la fase de titulación, y a las 24 horas tras alcanzar la dosis máxima.

En pacientes con factores de riesgo de desarrollar SLT (tales como presencia de blastos circulantes, alto grado de infiltración leucémica de la médula ósea, niveles elevados de lactato deshidrogenasa [LDH] antes del inicio del tratamiento o función renal reducida), se debe considerar la conveniencia de medidas adicionales, como un monitorización de laboratorio más intensiva o una reducción de la dosis inicial de venetoclax.

Se debe realizar un control frecuente del recuento sanguíneo completo hasta la resolución de la citopenia. La modificación de la dosis y la interrupción temporal del tratamiento por citopenia dependen del logro de la remisión. Las recomendaciones para la modificación de la dosis de venetoclax en relación con reacciones adversas se indican en la tabla 6.

Tabla 6

Recomendaciones para la modificación de la dosis de venetoclax en pacientes con LMA
debido a la aparición de reacciones adversas

Modificación de la dosis para la administración con inhibidores del CYP3A.

La administración concomitante del medicamento Venclyxto® con inhibidores fuertes o moderados del CYP3A aumenta la exposición al venetoclax (es decir, Cmáx y AUC) y puede incrementar el riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral (SLT) al inicio y durante la fase de titulación de la dosis, así como el riesgo de presentar otros fenómenos tóxicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

En pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), la administración concomitante de venetoclax con inhibidores potentes del CYP3A está contraindicada al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Si es necesario administrar un inhibidor del CYP3A, se deben seguir las recomendaciones sobre interacciones medicamentosas indicadas en la tabla 7.

Se debe realizar un control más estrecho del estado del paciente en busca de signos de toxicidad, ya que posteriormente podría ser necesaria una ajuste de la dosis. La dosis inicial de venetoclax que se administraba antes del inicio del inhibidor del CYP3A debe reanudarse 2 a 3 días después de la interrupción del inhibidor (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Tabla 7

Recomendaciones para la administración de venetoclax con inhibidores del CYP3A

Dosificación olvidada.

Si han pasado menos de 8 horas desde el momento en que se olvidó la dosis de venetoclax, el paciente debe tomar la dosis olvidada tan pronto como sea posible el mismo día. Si han pasado más de 8 horas desde el momento en que se olvidó la dosis, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y debe reanudar la administración del medicamento según el horario habitual al día siguiente.

Si el paciente vomita después de tomar la dosis, no debe tomar una dosis adicional ese día. La siguiente dosis programada debe tomarse a la hora habitual al día siguiente.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere un ajuste de dosis especial para pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad) (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Insuficiencia renal.

Los pacientes con función renal reducida (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min) pueden requerir una profilaxis más intensiva y un control más riguroso para reducir el riesgo de aparición del síndrome de lisis tumoral (SLT) al inicio y durante la fase de titulación de la dosis (ver «Prevención del síndrome de lisis tumoral (SLT)»). Venetoclax debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≥ 15 ml/min y < 30 ml/min) solo si el beneficio supera el riesgo. Debido al mayor riesgo de aparición de SLT, es necesario un control cuidadoso para detectar signos de toxicidad (ver sección «Precauciones de uso»).

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina ≥ 15 ml/min y < 90 ml/min) (ver sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, debe realizarse un monitoreo cuidadoso para detectar signos de toxicidad al inicio y durante el período de titulación de la dosis (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda reducir la dosis en un 50 % durante todo el período de tratamiento. En estos pacientes, debe realizarse un monitoreo cuidadoso para detectar signos de toxicidad (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración.

El medicamento Venclixto®, comprimidos recubiertos con película, está indicado para administración oral. Los comprimidos deben tomarse diariamente aproximadamente a la misma hora y deben tragarse enteros con agua. Los comprimidos deben tomarse durante las comidas para evitar el riesgo de una eficacia terapéutica insuficiente (ver sección «Farmacocinética»). No se deben masticar, triturar ni partir los comprimidos antes de tragarlos.

Durante la fase de titulación de la dosis, se recomienda tomar venetoclax por la mañana para facilitar el monitoreo de laboratorio.

Debe evitarse el consumo de pomelo, productos derivados del pomelo, carambola y naranja amarga junto con venetoclax (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento Venclixto® en niños (menores de 18 años de edad).

Sobredosis.

No existe un antídoto específico para venetoclax. En caso de sobredosis, debe realizarse un control más riguroso del estado del paciente y se debe proporcionar un tratamiento de soporte adecuado. Durante la fase de titulación de la dosis, el tratamiento debe interrumpirse y debe monitorearse cuidadosamente al paciente para detectar signos de SLT (fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, confusión mental, dificultad respiratoria, convulsiones, latidos cardíacos irregulares, orina oscura y turbia, fatiga excesiva, dolor muscular y articular, dolor abdominal e hinchazón abdominal), así como otros signos de toxicidad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Debido al gran volumen de distribución de venetoclax y su fuerte unión a proteínas, es poco probable que la diálisis logre una eliminación significativa de venetoclax.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad.

Leucemia linfocítica crónica

El perfil general de seguridad del medicamento VENCLYSTO® se basa en datos de estudios clínicos con participación de 758 pacientes con LLC que recibieron tratamiento con venetoclax en combinación con obinutuzumab o rituximab, así como con venetoclax como monoterapia. El análisis de seguridad incluyó pacientes de dos estudios de fase III (estudios CLL14 y MURANO), dos estudios de fase II (M13-982 y M14-032) y un estudio de fase I (M12-175). CLL14 fue un estudio controlado aleatorizado que incluyó a 212 pacientes con LLC previamente no tratados y enfermedades concomitantes, que recibieron venetoclax en combinación con obinutuzumab. En un estudio aleatorizado controlado de fase III con 194 pacientes con LLC previamente tratado, se evaluó el uso de venetoclax en combinación con rituximab. En los estudios de fase II y fase I, que incluyeron a 352 pacientes con LLC previamente tratado, incluidos 212 pacientes con deleción del cromosoma 17p y 146 pacientes en los que el tratamiento con un inhibidor del receptor de células B no fue eficaz, se evaluó el uso de venetoclax como monoterapia.

Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia (≥ 20 %) en pacientes que recibieron VENCLYSTO® en combinación con obinutuzumab o rituximab fueron: neutropenia, diarrea e infecciones de las vías respiratorias superiores. En los estudios de monoterapia, las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron neutropenia, disminución del recuento de neutrófilos, diarrea, náuseas, anemia, fatiga e infecciones de las vías respiratorias superiores. Entre las reacciones adversas graves más frecuentemente notificadas (≥ 2 %) en pacientes que recibieron VENCLYSTO® en combinación con obinutuzumab o rituximab se incluyeron neumonía, sepsis, neutropenia febril y síndrome de lisis tumoral (SLT). En los estudios de monoterapia con VENCLYSTO®, las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) fueron neumonía y neutropenia febril.

Leucemia mieloide aguda

El perfil general de seguridad del medicamento VENCLYSTO® se describe basándose en datos procedentes de 314 pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada que recibieron en estudios clínicos tratamiento con venetoclax en combinación con agentes hipometilantes (azacitidina o decitabina) (ensayo aleatorizado de fase III VIALE-A y ensayo no aleatorizado de fase I M14-358).

En el estudio VIALE-A, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) de cualquier grado de gravedad en pacientes que recibieron venetoclax en combinación con azacitidina fueron trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril, náuseas, diarrea, vómitos, anemia, astenia, neumonía, hipocaliemia y disminución del apetito.

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 5 %) en pacientes que recibieron venetoclax en combinación con azacitidina fueron neutropenia febril, neumonía, sepsis y complicaciones hemorrágicas.

En el estudio M14-358, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) de cualquier grado de gravedad en pacientes que recibieron venetoclax en combinación con decitabina fueron trombocitopenia, neutropenia febril, náuseas, complicaciones hemorrágicas, neumonía, diarrea, astenia, mareo/síncope, vómitos, neutropenia, hipotensión arterial, hipocaliemia, disminución del apetito, cefalea, dolor abdominal y anemia. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 5 %) fueron neutropenia febril, neumonía, bacteriemia y sepsis.

La tasa de mortalidad dentro del período de 30 días en el estudio VIALE-A fue del 7,4 % (21/283) con venetoclax en combinación con azacitidina y del 6,3 % (9/144) en el grupo de placebo + azacitidina.

La tasa de mortalidad dentro del período de 30 días en el estudio M14-358 con venetoclax en combinación con decitabina fue del 6,5 % (2/31).

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan a continuación por sistemas orgánicos según el diccionario MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] y según la frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Leucemia linfocítica crónica

Las reacciones adversas notificadas durante la administración del medicamento VENCLYSTO® como monoterapia o en combinación con obinutuzumab o rituximab a pacientes con LLC se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8

Reacciones adversas que se presentaron en pacientes con LLC durante el tratamiento con venetoclax

Leucemia mieloide aguda

La frecuencia de aparición de reacciones adversas notificadas durante el uso del medicamento Venclyxto® en combinación con agentes hipometilantes en pacientes con LMA se resume en la tabla 9.

Tabla 9

Reacciones adversas observadas en pacientes con LMA durante el tratamiento con venetoclax

Interrupción del tratamiento y reducción de la dosis debido a reacciones adversas al medicamento.

Leucemia linfocítica crónica

En los estudios clínicos CLL14 y MURANO, el tratamiento se interrumpió en un 16 % de los pacientes que recibieron terapia combinada con venetoclax más obinutuzumab o rituximab debido al desarrollo de reacciones adversas. En los estudios de monoterapia con venetoclax, el tratamiento se interrumpió por aparición de reacciones adversas en un 11 % de los pacientes.

La reducción de la dosis debido al desarrollo de reacciones adversas se realizó en un 21 % de los pacientes que recibieron terapia combinada con venetoclax más obinutuzumab en el estudio CLL14, en un 15 % de los pacientes que recibieron terapia combinada con venetoclax más rituximab en el estudio MURANO y en un 14 % de los pacientes que recibieron venetoclax en los estudios de monoterapia.

La interrupción temporal del tratamiento debido a la aparición de efectos adversos se aplicó en un 74 % de los pacientes que recibieron terapia combinada con venetoclax más obinutuzumab en el estudio CLL14 y en un 71 % de los pacientes que recibieron terapia combinada con venetoclax más rituximab en el estudio MURANO. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento con venetoclax fue la neutropenia (41 % y 43 % en los estudios CLL14 y MURANO, respectivamente). En los estudios de monoterapia con VENCLYSTO®, la interrupción temporal del tratamiento debido a eventos adversos fue necesaria en un 40 % de los pacientes, siendo la neutropenia la reacción adversa más frecuente (5 %).

Leucemia mieloide aguda

En el estudio VIALE-A, un 24 % de los pacientes que recibieron la combinación de venetoclax y azacitidina interrumpieron el tratamiento con venetoclax debido a reacciones adversas. La dosis de venetoclax se redujo en un 2 % de los pacientes y un 72 % de los pacientes suspendieron temporalmente el tratamiento con venetoclax. Un 53 % de los pacientes que alcanzaron la eliminación de células blásticas en la médula ósea suspendieron temporalmente el tratamiento debido a que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) fue < 500/µL. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento con venetoclax (> 10 %) fueron neutropenia febril, neutropenia, neumonía y trombocitopenia.

En el estudio M14-358, un 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de venetoclax y decitabina interrumpieron el tratamiento con venetoclax debido a reacciones adversas. La dosis de venetoclax se redujo en un 6 % de los pacientes y un 65 % de los pacientes suspendieron temporalmente el tratamiento con venetoclax. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la suspensión del tratamiento con venetoclax (≥ 5 %) fueron neutropenia febril, neutropenia/disminución del recuento de neutrófilos, neumonía, disminución del recuento de plaquetas y disminución del recuento de leucocitos.

Descripción de reacciones adversas específicas.

Síndrome de lisis tumoral.

El síndrome de lisis tumoral constituye un riesgo identificado importante al inicio del tratamiento con el medicamento VENCLYSTO®.

Leucemia linfocítica crónica

En estudios iniciales de fase 1 con ajuste de dosis, en los que la fase de titulación fue más corta (2-3 semanas) y la dosis inicial más alta, la frecuencia de aparición del SLT fue del 13 % (10 de 77 pacientes; 5 casos de SLT confirmados por pruebas de laboratorio; 5 casos clínicos de SLT), incluyendo 2 casos fatales y 3 casos de insuficiencia renal aguda, en uno de los cuales fue necesaria la diálisis.

El riesgo de SLT disminuyó tras la revisión del régimen de dosificación y cambios en las medidas profilácticas y de monitoreo. En estudios clínicos con venetoclax, los pacientes con ganglio linfático ≥ 10 cm o pacientes con recuento absoluto de linfocitos (RAL) ≥ 25 × 10⁹/L y ganglio linfático ≥ 5 cm fueron hospitalizados con el fin de recibir hidratación intensiva y monitoreo durante el primer día de administración de las dosis de 20 mg y 50 mg en la fase de titulación.

En estudios clínicos con 168 pacientes con LLC que iniciaron el tratamiento con una dosis diaria de 20 mg, aumentada durante 5 semanas hasta una dosis diaria de 400 mg, en los estudios M13-982 y M14-032, la frecuencia de aparición del SLT fue del 2 %. Todos los casos de SLT fueron detectados únicamente mediante pruebas de laboratorio (desviaciones de los valores normales durante 24 horas en al menos 2 de los siguientes criterios: potasio > 6 mmol/L, ácido úrico > 476 µmol/L, calcio < 1,75 mmol/L o fósforo > 1,5 mmol/L; o reportados como eventos de SLT) y ocurrieron en pacientes con ganglios linfáticos ≥ 5 cm o RAL ≥ 25 × 10⁹/L. No se observaron casos de SLT con consecuencias clínicas como insuficiencia renal aguda, arritmias cardíacas, muerte súbita y/o accidente cerebrovascular en estos pacientes. Todos los pacientes tenían un aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min.

Durante un ensayo clínico aleatorizado, abierto de fase III, la frecuencia de aparición del SLT en pacientes que recibieron tratamiento con venetoclax en combinación con rituximab fue del 3 % (6/194). Tras la inclusión de 77 pacientes de un total de 389, el protocolo fue modificado para incluir medidas de profilaxis y monitoreo del SLT, descritas en la sección «Posología y forma de administración». Se observó el desarrollo de SLT, que se resolvió en dos días, durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax. Todos los 6 pacientes completaron la fase de titulación y alcanzaron la dosis diaria recomendada de venetoclax de 400 mg. No se observaron signos clínicos de SLT en pacientes tratados según el esquema de titulación de 5 semanas y las medidas de profilaxis y control del SLT descritas (véase la sección «Posología y forma de administración»). La frecuencia de desviaciones de laboratorio (≥ grado 3) relacionadas con el SLT fue del 1 % para hiperkalemia, 1 % para hiperfosfatemia y 1 % para hiperuricemia.

En un estudio aleatorizado, abierto de fase III (CLL14), la frecuencia de aparición del SLT fue del 1,4 % (3/212) en pacientes que recibieron venetoclax + obinutuzumab. Los tres casos de SLT fueron manejados sin necesidad de abandono del estudio. En dos casos, la administración de obinutuzumab se retrasó.

Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de SLT, incluyendo casos fatales, tras una dosis única de 20 mg de venetoclax.

Leucemia mieloide aguda

En un estudio aleatorizado de fase III (VIALE-A), en pacientes que recibieron venetoclax en combinación con azacitidina, la frecuencia de aparición del SLT fue del 1,1 % (3/283, 1 caso clínico de SLT). El estudio requería reducir el recuento de leucocitos a < 25 × 10⁹/L antes del inicio del tratamiento con venetoclax, además de un esquema de titulación de dosis adicional a las medidas estándar de profilaxis y monitoreo (véase la sección «Posología y forma de administración»). Todos los casos de SLT ocurrieron durante la fase de titulación de la dosis.

En el estudio M14-358 no se notificaron casos de SLT (laboratorial o clínico) con el uso de venetoclax en combinación con decitabina.

Neutropenia e infecciones.

Durante el tratamiento con el medicamento VENCLYSTO®, puede desarrollarse neutropenia.

Leucemia linfocítica crónica

En el estudio CLL14, en el grupo venetoclax + obinutuzumab, se registró neutropenia (cualquier grado) en un 58 % de los pacientes; un 41 % de los pacientes que recibieron venetoclax + obinutuzumab interrumpieron temporalmente el tratamiento con venetoclax, y un 2 % interrumpieron el tratamiento con venetoclax debido a neutropenia. La neutropenia de grado 3 se observó en un 25 % de los pacientes y de grado 4 en un 28 %. La duración media de la neutropenia de grado 3 o 4 fue de 22 días (rango de 2 a 363 días). Se notificó neutropenia febril en un 6 % de los pacientes, infecciones de grado ≥ 3 en un 19 % y infecciones graves en un 19 %. La muerte por infección ocurrió en un 1,9 % de los pacientes durante el tratamiento y en un 1,9 % tras la interrupción del tratamiento.

En el estudio clínico MURANO, la frecuencia de aparición de neutropenia de cualquier grado en pacientes que recibieron venetoclax + rituximab fue del 61 %. Entre los pacientes que recibieron tratamiento con la combinación venetoclax + rituximab, un 43 % interrumpieron temporalmente el tratamiento y un 3 % interrumpieron el tratamiento con venetoclax debido al desarrollo de neutropenia.

La frecuencia de neutropenia de grado 3 fue del 32 % y de grado 4 del 26 %. La mediana de duración de la neutropenia de grado 3 o 4 fue de 8 días (rango de 1 a 712 días). Las complicaciones clínicas de la neutropenia, incluyendo neutropenia febril, infecciones de grado ≥ 3 y infecciones graves, se observaron con menor frecuencia en pacientes que recibieron venetoclax + rituximab en comparación con aquellos que recibieron bendamustina en combinación con rituximab: frecuencia de neutropenia febril — 4 % frente a 10 %, infecciones de grado ≥ 3 — 18 % frente a 23 %, infecciones graves — 21 % frente a 24 %.

Leucemia mieloide aguda

En el estudio VIALE-A, la neutropenia ≥ grado 3 se registró en un 45 % de los pacientes. También se notificaron las siguientes reacciones adversas en el grupo venetoclax + azacitidina en comparación con el grupo placebo + azacitidina, respectivamente: neutropenia febril — 42 % frente a 19 %, infecciones ≥ grado 3 — 64 % frente a 51 % e infecciones graves — 57 % frente a 44 %.

En el estudio M14-358, la neutropenia se desarrolló en un 35 % (todos los grados) y en un 35 % (grados 3 o 4) de los pacientes en el grupo venetoclax + decitabina.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Si se presentan efectos adversos durante el uso del medicamento, por favor comuníquese con la representación de «AbbVie Biopharmaceuticals GmbH» en Ucrania: 01032, Kiev, calle Zhilyanska, 110, 8º piso, teléfono: +380 (44) 498 0800, correo electrónico: [email protected].

Duración de la validez.

VENCLYSTO®, comprimidos recubiertos con película, 10 mg: 2 años.

VENCLYSTO®, comprimidos recubiertos con película, 50 mg: 2 años.

VENCLYSTO®, comprimidos recubiertos con película, 100 mg: 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

No requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en lugar inaccesible para los niños.

Envase.

VENCLYSTO®, comprimidos recubiertos con película, 10 mg:

2 comprimidos por blíster, 7 blísteres por caja de cartón;

VENCLYSTO®, comprimidos recubiertos con película, 50 mg:

1 comprimido por blíster, 7 blísteres por caja de cartón;

VENCLYSTO®, comprimidos recubiertos con película, 100 mg:

1 o 2 comprimidos por blíster, 7 blísteres por caja de cartón;

4 comprimidos por blíster, 7 blísteres por caja de cartón; 4 cajas de cartón en envase colectivo.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Fabricante (liberación del lote):

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Alemania / AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Domicilio del fabricante y su dirección del lugar de actividad.

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Alemania / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.