Вазостат-здоровье

Украина
Торговое название Вазостат-здоровье
Форма выпуска таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество / Дозировка
симвастатин · 20 мг
Тип рецепта по рецепту
Код АТХ
C10AA01
Регистрационный номер UA/3579/01/02
Производитель ООО «Корпорация «Здоровье» (все стадии производства, контроль качества, выпуск серии)

Содержание

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВАЗОСТАТ-ЗДОРОВЬЕ (VASOSTAT-ZDOROVYE)

Состав:

действующее вещество: simvastatin;

1 таблетка содержит симвастатина 10 мг или 20 мг, или 40 мг;

вспомогательные вещества:

дозировка 10 мг или 20 мг: бутилгидроксианизол (Е 320); кислота аскорбиновая; кислота лимонная, моногидрат; целактоза (смесь лактозы моногидрата и порошкообразной целлюлозы (75:25)); диоксид кремния коллоидный безводный; крахмал картофельный; стеарат магния; гипромеллоза; кандурин (серебряный блеск), содержащий алюмосиликат калия, диоксид титана (Е 171); краситель «Сеписперс сухой желтый R», содержащий гипромеллозу, целлюлозу микрокристаллическую, рибофлавин (Е 101); полиэтиленгликоль 4000; диоксид титана (Е 171);

дозировка 40 мг: бутилгидроксианизол (Е 320); кислота аскорбиновая; кислота лимонная, моногидрат; лактоза моногидрат; стеарат магния; гипромеллоза; целлюлоза микрокристаллическая; коповидон; натрия кроскармеллоза; кандурин (серебряный блеск), содержащий алюмосиликат калия, диоксид титана (Е 171); краситель «Сеписперс сухой желтый R», содержащий гипромеллозу, целлюлозу микрокристаллическую, рибофлавин (Е 101); полиэтиленгликоль 4000; диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы) — фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что симвастатин снижает как нормальный, так и повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируются главным образом посредством рецепторов ЛПНП с высокой аффинностью. Механизм снижения уровня ЛПНП под действием симвастатина может включать как уменьшение концентрации ХС ЛПОНП, так и стимуляцию рецепторов ЛПНП, что приводит к снижению продукции и увеличению катаболизма холестерина ЛПНП. Уровень аполипопротеина B также значительно снижается при применении симвастатина. Кроме того, симвастатин заметно повышает уровень ХС ЛПВП и снижает содержание триглицеридов в плазме. В результате этих изменений уменьшается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Фармакокинетика.

Симвастатин является неактивным лактоном, легко гидролизующимся и превращающимся in vivo в бета-гидроксикислоту — мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала.

Фармакокинетические свойства оценивались на взрослых. Данные о фармакокинетике у детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и подвергается обширному первичному печеночному метаболизму. Поступление в печень зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. Установлено, что поступление бета-гидроксикислоты в системный кровоток после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5 % от дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме достигается примерно через 1–2 часа после приема симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократных и многократных доз симвастатина показала, что при многократном применении накопления препарата не происходит.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы превышает 95 %.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Основными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После перорального введения радиоактивно меченого симвастатина в течение 96 часов в кале было обнаружено 60 % препарата, в моче — 13 %. Количество, выделенное с калом, представляет собой абсорбированный препарат, экскретируемый с желчью, а также неабсорбированный препарат. После внутривенного введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения в среднем составляет 1,9 часа. В виде ингибиторов с мочой выводится в среднем лишь 0,3 % дозы.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами посредством транспортера ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера — белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Особые группы пациентов.

Полиморфизм SLCO1B1.

У носителей аллеля c.521T>C гена SLCO1B1 наблюдается снижение активности белка ОАТР1В1. Средняя площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) основного активного метаболита — симвастатиновой кислоты — составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных носителей (СС) по сравнению с пациентами с наиболее распространенным генотипом (ТТ). Аллель С встречается у пациентов европеоидной расы с частотой 18 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточен.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другому липидснижающему лечению (например, аферезу липопротеидов низкой плотности) или если такие методы лечения нецелесообразны.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с клинически выраженным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или сахарным диабетом с нормальным или повышенным уровнем холестерина, в качестве дополнительной терапии для коррекции других факторов риска и на фоне другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Противопоказания.

  • Повышенная чувствительность к симвастатину или к любому компоненту препарата.
  • Заболевания печени в активной фазе или неясного происхождения и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки.
  • Одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телиромицин и нефазодон, а также лекарственных средств, содержащих кобицистат (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
  • Одновременный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
  • При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии пациентам, получающим ломитапид, симвастатин в дозах более 40 мг противопоказан (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Несколько механизмов действия лекарственного средства могут способствовать потенциальной взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства и растительные препараты, которые ингибируют определённые ферменты (например, CYP3A4) и/или транспортеры (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме и привести к повышению риска миопатии/рабдомиолиза.

Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению всех одновременно используемых препаратов для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или возможных изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, а также о возможной необходимости коррекции дозы и режимов применения.

Данные о взаимодействии имеются только у взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействия с липидснижающими лекарственными средствами, которые при монотерапии могут вызывать миопатию. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном применении с фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, приводящее к увеличению уровней симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Что касается комбинации симвастатина и фенофибрата, то нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого препарата. По поводу других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.

Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие

Рекомендации по одновременному применению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциированное с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Препараты, взаимодействующие с симвастатином

Соответствующие рекомендации

Мощные ингибиторы CYP3A4, например итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, кобицистат, циклоспорин, даназол, гемфиброзил

Противопоказаны при приеме симвастатина

Другие фибраты (за исключением фенофибрата)

Не превышать 10 мг симвастатина в сутки

Фуздиновая кислота

Не рекомендуется применять одновременно с симвастатином

Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г/сут)

Не рекомендуется назначать одновременно с симвастатином пациентам азиатского происхождения

Амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем, элбасвир, гразопревир

Не превышать 20 мг симвастатина в сутки

Ломитапид

Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) симвастатин назначают в дозе не выше 40 мг в сутки

Грейпфрутовый сок

При приеме симвастатина следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 увеличивают риск миопатии и рабдомиолиза в результате повышения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови при терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобицитстат. Совместный прием итраконазола приводил к более чем 10-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты). Телитромицин вызывал 11-кратное увеличение экспозиции симвастатиновой кислоты. Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, а также с лекарственными средствами, содержащими кобицитстат, противопоказана, как и комбинация с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. раздел «Противопоказания»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином и рассмотреть возможность применения альтернативного статина. С осторожностью следует комбинировать симвастатин с другими, менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Флуконазол. Редко сообщалось о случаях рабдомиолиза, ассоциированных с одновременным приемом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при одновременном применении циклоспорина со симвастатином, поэтому применение в сочетании с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия полностью не изучен, доказано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит в первую очередь вследствие подавления CYP3A4 и/или белка OATP1B1.

Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном назначении даназола со симвастатином, поэтому применение в сочетании с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, вследствие подавления пути глюкуронизации и/или белка OATP1B1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Совместное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидиновая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном приеме системной фузидиновой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба механизма) неизвестен. Имелись сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Совместный прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Если необходимо систематическое лечение фузидиновой кислотой, на этот период терапию симвастатином следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Совместный прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме.

Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приеме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов.

  • Верапамил. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приеме верапамила со симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования совместный прием с верапамилом привел к 2,3-кратному увеличению AUC симвастатиновой кислоты, в первую очередь вследствие подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом.
  • Дилтиазем. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приеме дилтиазема со симвастатином в дозе 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования совместный прием с дилтиаземом привел к 2,7-кратному увеличению AUC симвастатиновой кислоты, в первую очередь вследствие подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с дилтиаземом.
  • Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин одновременно со симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В ходе фармакокинетического исследования совместный прием с амлодипином привел к 1,6-кратному увеличению AUC симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином.
  • Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «Особенности применения», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Следовательно, для пациентов с ГоСГ при одновременном применении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, оказывающие умеренное ингибирующее влияние на CYP3A4, одновременно со симвастатином, особенно с более высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы транспортного белка OATP1B1. Симвастатиновая кислота является субстратом транспортного белка OATP1B1. Совместное применение лекарственных средств, известных как ингибиторы транспортного белка OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования совместный прием однократной дозы 2 г пролонгированной никотиновой кислоты с 20 мг симвастатина привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) симвастатиновой кислоты.

Сок грейпфрута. Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление больших количеств сока грейпфрута (более 1 л в сутки) и симвастатина вызывало семикратное увеличение активности препарата. Употребление 240 мл сока грейпфрута утром и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому во время лечения симвастатином следует избегать употребления сока грейпфрута.

Колхицин. Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при одновременном приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.

Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, получающих длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза), возможна потеря эффективности симвастатина. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты снизилась на 93 % при одновременном введении рифампицина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не оказывает ингибирующего влияния на цитохром P450 3A4, поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом — пациенты с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20–40 мг/сут умеренно увеличивал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определяемое как международное нормализованное отношение (МНО), увеличивалось с исходного значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и пациентов соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МНО. У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, следует проверять протромбиновое время перед началом терапии симвастатином и достаточно часто в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения этого показателя. После достижения стабилизации протромбинового времени его можно проверять через интервалы времени, обычно рекомендуемые для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы или отмене симвастатина эту процедуру необходимо повторить. Во время терапии симвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, не наблюдалось кровотечений или изменений протромбинового времени.

Особенности применения.

В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или усугубляют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При усугублении симптомов следует прекратить прием препарата. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, которая проявляется болью в мышцах, болезненностью или слабостью и сопровождается повышением активности креатинкиназы более чем в десять раз выше верхней границы нормы (ВГН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией, или без нее; очень редко сообщалось о летальных случаях. Риск миопатии возрастает при высокой ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение концентрации симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, которые препятствуют метаболизму и/или транспорту симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, из которых 24747 (около 60 %) были включены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота возникновения миопатии составляла приблизительно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сут. В ходе этих исследований за пациентами тщательно наблюдали, и были исключены некоторые одновременно применяемые лекарственные средства, потенциально вступающие во взаимодействие.

В ходе клинического исследования, в котором пациенты с анамнезом инфаркта миокарда принимали симвастатин в дозе 80 мг/сут (средний период наблюдения — 6,7 года), частота миопатии составляла около 1,0 % по сравнению с 0,02 % у пациентов, принимавших 20 мг/сут. Около половины случаев миопатии наблюдались в течение первого года лечения. Частота возникновения миопатии в каждый последующий год лечения составляла приблизительно 0,1 % (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Риск возникновения миопатии выше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с пациентами, получающими терапию другими статинами с аналогичной эффективностью в отношении снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых не достигнут терапевтический эффект при применении более низких доз, и когда ожидается, что польза превышает потенциальные риски. Пациентам, принимающим симвастатин 80 мг и которым необходимо одновременно применять лекарственное средство, потенциально взаимодействующее с ним, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Меры по снижению риска миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами», «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составляла приблизительно 0,05 % у пациентов-некитайцев (n=7367) по сравнению с 0,24 % у пациентов-китайцев (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, симвастатин следует применять с осторожностью пациентам азиатского происхождения и назначать им минимальную дозу.

Сниженная функция транспортных белков. При снижении функции печеночных транспортных белков OATP может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции может быть обусловлено ингибированием взаимодействующими средствами (например, циклоспорином) или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 (c.521T>C).

У пациентов-носителей аллеля гена SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующего менее активный белок OATP1B1, отмечается повышенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Независимо от генетического тестирования, риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет приблизительно 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что у гомозиготных носителей аллеля С (обозначаемых как СС), принимающих симвастатин в дозе 80 мг, риск развития миопатии в течение года составляет 15 %, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3 %. По возможности, перед назначением симвастатина в дозе 80 мг отдельным пациентам следует рассмотреть целесообразность проведения генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Определение креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любой другой вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных значений. При значительном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) следует провести повторное определение через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Перед началом лечения. Всем пациентам, начинающим терапию симвастатином, а также пациентам, которым была увеличена доза симвастатина, следует сообщить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу при появлении любой мышечной боли неясного происхождения, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует определить до начала лечения в следующих ситуациях:

  • пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет);
  • женский пол;
  • нарушение функции почек;
  • неконтролируемый гипотиреоз;
  • наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
  • наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
  • злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск лечения следует оценивать с учетом возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если ранее у пациента наблюдалось поражение мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) лечение начинать не следует.

Во время лечения. При возникновении боли, слабости или судорог во время приема пациентом статина следует определить уровень креатинкиназы. Если установлено, что этот уровень, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышен (>5 раз по сравнению с ВГН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень креатинкиназы <5 раз по сравнению с ВГН, можно рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко во время или после лечения статинами наблюдались случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов (см. раздел «Побочные реакции»).

Если симптомы исчезли и уровень креатинкиназы вернулся к норме, следует рассмотреть возможность повторного приема того же статина или альтернативного статина в низкой дозе под тщательным контролем. Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это помогает выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до проведения крупных хирургических вмешательств, а также после медицинских или хирургических процедур.

Меры по снижению риска миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственные средства, содержащие кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также возрастает при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном применении фузидиновой кислоты со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.

Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, с нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC приблизительно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время применения этих препаратов и рассмотреть возможность применения альтернативного статина. Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с некоторыми менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат вместе с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на весь период приема фузидиновой кислоты. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении симптомов слабости или боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах более 20 мг/сут с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом. Пациентам с ГоСГ противопоказано одновременное применение ломитапида и симвастатина в дозах более 40 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренное ингибирующее действие на CYP3A4, одновременно со симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC приблизительно в 2–5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. При одновременном применении определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза — 20 мг симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме и повышению риска развития миопатии. Поэтому в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP необходимо корректировать дозу симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатином с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно взвесить потенциальную пользу и риски. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно в первые месяцы терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных средств.

В исследовании частота развития миопатии составляла приблизительно 0,24 % среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24 % пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии у пациентов-китайцев выше, чем у пациентов-некитайцев, не рекомендуется назначать пациентам азиатского происхождения одновременно симвастатин и липидомодифицирующие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты).

Аципимокс структурно схож с ниацином. Несмотря на то, что аципимокс не изучался, риск развития мышечных токсических эффектов может быть схожим с таковым при приеме ниацина.

Влияние на печень. В ходе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.

Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повышается уровень сывороточных трансаминаз. У этих пациентов контроль функции печени следует повторить немедленно и проводить чаще в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз повышается, особенно при стойком превышении в 3 раза ВГН, препарат необходимо отменить. Следует отметить, что аланинаминотрансфераза может выделяться из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о печеночной недостаточности (включая летальные случаи) у пациентов, принимавших статины, включая симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время лечения симвастатином следует немедленно прекратить терапию. Если не найдена другая причина таких симптомов, не следует снова начинать прием симвастатина.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

При лечении симвастатином, как и другими липидснижающими средствами, сообщалось о умеренном (<3 раз по сравнению с ВГН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет. Есть доказательства того, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начать лечение сахарного диабета. Однако польза от снижения статинами сосудистого риска превышает этот риск, поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких. О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Соответствующие проявления могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, терапию статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование. При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные длительных клинических испытаний не указывают на наличие вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение у пожилых пациентов. Эффективность применения симвастатина для лечения пациентов в возрасте от 65 лет, получавших его в ходе контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП и была такой же, как и для общей популяции. Увеличения частоты побочных реакций, проявлявшихся клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не должны принимать этот препарат. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Препарат противопоказан при беременности.

Безопасность применения препарата при беременности не установлена. Не проводилось никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако анализ приблизительно 200 беременных, за которыми велось проспективное наблюдение и у которых в первом триместре была экспозиция к симвастатину или другому подобному ингибитору ГМГ-КоА-редуктазы, показал, что частота врожденных аномалий была сопоставима с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2,5 раза и более по сравнению с частотой в общей популяции. Хотя нет никаких доказательств того, что частота возникновения врожденных аномалий у потомства пациентов, принимавших симвастатин или другой подобный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от таковой в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить у плода уровень мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом. Прекращение приема липидснижающих средств во время беременности обычно незначительно влияет на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, пытающимся забеременеть, или у которых есть подозрение на беременность. Симвастатин следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено, что женщина не беременна.

Период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко женщин. Поскольку значительное количество лекарств выделяется в грудное молоко, а также из-за высокого риска серьезных побочных реакций у женщин, принимающих симвастатин, следует воздержаться от кормления грудью.

Фертильность. Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем или работе с другими механическими средствами следует учитывать, что в период постмаркетингового применения редко поступали сообщения о головокружении.

Способ применения и дозы.

Диапазон дозировки симвастатина – от 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки, вечером. При необходимости дозу симвастатина следует увеличивать с интервалами не менее 4 недель до максимальной суточной дозы 80 мг, которую принимают 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения более низкими дозами, и когда ожидается, что польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия.

Пациенту следует назначить стандартную холестеринопонижающую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса лечения симвастатином.

Обычно начальная доза симвастатина составляет 10–20 мг в сутки, принимаемых однократно вечером. Пациентам, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня ЛПНП-ХС, начальная доза может составлять 20–40 мг 1 раз в сутки вечером. При необходимости подбор доз следует проводить способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

С учетом результатов контролируемого клинического исследования рекомендуемая начальная доза симвастатина − 40 мг в сутки однократно вечером. Препарат следует применять в качестве дополнения к другой липидопонижающей терапии (например, аферезу ЛПНП) или если такая терапия недоступна.

Пациентам, которые одновременно с симвастатином принимают ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сутки (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Сердечно-сосудистая профилактика.

Обычная доза препарата симвастатин для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начинать одновременно с диетой и физическими упражнениями. При необходимости подбор доз следует проводить способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия.

Препарат эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо за >2 часа до, либо через >4 часа после приема секвестранта желчных кислот. Пациентам, которые принимают симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сутки. Пациентам, которые одновременно с симвастатином принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) следует тщательно оценить целесообразность назначения дозы 10 мг в сутки. Если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Применение детям и подросткам (10–17 лет).

Детям и подросткам (мальчики стадии полового развития II по Таннеру и старше, а также девочки, у которых менструальный цикл присутствует не менее одного года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринопонижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендуемые дозы – 10–40 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения и рекомендациями по лечению в педиатрии (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения»). Подбор дозы следует проводить с интервалами не менее 4 недель. Опыт применения симвастатина детям препубертатного возраста ограничен.

Безопасность и эффективность применения доз выше 40 мг в сутки детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детском возрасте для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Дети.

Безопасность и эффективность применения симвастатина у пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивались в ходе контролируемого клинического исследования с участием мальчиков стадии полового развития II по Таннеру и старше и девочек, у которых менструальный цикл присутствует не менее одного года. Профиль побочных реакций у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был схож с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Дозы выше 40 мг не исследовались в данной группе пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Девочек следует проконсультировать по поводу существующих методов контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и лактации»). У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность применения препарата не изучались в течение периодов лечения продолжительностью более 48 недель; отдаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Симвастатин не изучался у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых менструации еще не начались.

Передозировка.

На сегодня известно несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки следует проводить симптоматические и поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Частота нижеперечисленных побочных реакций, о которых сообщали во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована на основании оценки их уровней в ходе крупных продолжительных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов. В исследовании HPS фиксировались только серьезные побочные реакции, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В исследовании 4S регистрировались все нижеперечисленные побочные реакции. Если в ходе этих исследований частота случаев при приеме симвастатина была ниже или сопоставима с таковой при приеме плацебо, а также при наличии спонтанных сообщений о явлениях, имевших обоснованную причинно-следственную связь, такие побочные реакции классифицировались как редкие. В ходе исследования HPS с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/сут симвастатина (n=10269) или плацебо (n=10267), профили безопасности были сопоставимы у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и пациентов, принимавших плацебо, в среднем в течение 5 лет исследования. Частота прекращения участия из-за побочных реакций была сопоставима (4,8 % у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5,1 % у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла <0,1 % у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг. Повышение трансаминаз (>3-кратное превышение ВГН, подтвержденное повторным анализом) наблюдалось у 0,21 % (n=21) пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, по сравнению с 0,09 % (n=9) пациентов, принимавших плацебо.

Частота побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: анемия.

Со стороны иммунной системы. Очень редко: анафилаксия.

Психические нарушения. Очень редко: бессонница. Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы. Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия. Очень редко: нарушения памяти. Частота неизвестна: миастения gravis.

Со стороны органов зрения. Частота неизвестна: офтальмомиастения.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Частота неизвестна: интерстициальное заболевание легких (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Редко: запор, боли в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения. Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Редко: сыпь, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с или без острой почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.

* Во время клинических исследований миопатия возникала чаще у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими препарат в дозе 20 мг в сутки (0,1 % против 0,02 % соответственно).

Частота неизвестна: тендинопатия, иногда осложнявшаяся разрывом, ИОНМ**.

** Очень редко наблюдались случаи ИОНМ — иммуноопосредованной некротической миопатии, аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии при биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммуносупрессивных средств (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Частота неизвестна: эректильная дисфункция.

Общие нарушения и нарушения в месте введения. Редко: астения. Редко сообщали о синдроме повышенной чувствительности, включающем некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчанкоподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фоточувствительность, лихорадка, приливы, одышка и слабость.

Лабораторные показатели. Редко: повышение уровня сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтранспептидазы) (см. разделы «Особенности применения», «Влияние на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровня сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме статинов, включая симвастатин, сообщали о повышении HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке натощак.

В постмаркетинговый период редко поступали сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушения памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были легкими и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) варьировало.

При приеме некоторых статинов сообщали о дополнительных побочных реакциях: нарушения сна, включая ночные кошмары; сексуальная дисфункция; сахарный диабет: частота возникновения будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, анамнез артериальной гипертензии).

Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет)

В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики с половым развитием по Таннеру стадия II и выше и девочки с наличием одного года менструального цикла) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n=175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был в целом сопоставим с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Длительное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Недостаточно данных после одного года лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки № 10х3 в блистерах в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ».

ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 61013, Харьковская обл., г. Харьков, ул. Шевченко, д. 22.

(ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ»)

Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, д. 100.

(ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «ФАРМЕКС ГРУП»)