Vazostat-Zdorovia

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Vazostat-Zdorovia (VASOSTAT-ZDOROVYE)

Skład:

substancja czynna: simvastatin;

1 tabletka zawiera 10 mg lub 20 mg lub 40 mg simvastatynu;

substancje pomocnicze:

dawka 10 mg lub 20 mg: butylohydroksyanizol (E 320); kwas askorbinowy; kwas cytrynowy, monohydrat; celaktóza (mieszanka laktozy, monohydratu i celulozy proszkowej (75:25)); dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; skrobi ziemniaczanej; stearynian magnezu; hipromeloza; kandurin (srebrny połysk), zawierający glinokrzemian potasu, dwutlenek tytanu (E 171); barwnik „Sepispers suchy żółty R”, zawierający hipromeloza, celulozę mikrokryształyczną, ryboflawina (E 101); polietylenoglikol 4000; dwutlenek tytanu (E 171);

dawka 40 mg: butylohydroksyanizol (E 320); kwas askorbinowy; kwas cytrynowy, monohydrat; laktoza, monohydrat; stearynian magnezu; hipromeloza; celuloza mikrokryształyczna; kopowidon; sodowa crospowidon; kandurin (srebrny połysk), zawierający glinokrzemian potasu, dwutlenek tytanu (E 171); barwnik „Sepispers suchy żółty R”, zawierający hipromeloza, celulozę mikrokryształyczną, ryboflawina (E 101); polietylenoglikol 4000; dwutlenek tytanu (E 171).

Postać farmaceutyczna. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka powlekana, okrągła, podwójnie wypukła, od jasnożółtego do żółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10AA01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika .

Po podaniu doustnym symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, ulega hydrolizie w wątrobie z powstaniem odpowiedniego pochodnego kwasu beta-hydroksykwasowego, które wykazuje silną aktywność hamującą HMG-CoA-reduktazę (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA-reduktazę) – enzym katalizujący przemianę HMG-CoA w mewalonat, będącą początkowym i najważniejszym etapem biosyntezy cholesterolu. Wykazano, że symwastatyna obniża zarówno normalny, jak i podwyższony poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (Ch-LDL). LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i ulega katabolizmowi głównie poprzez receptory LDL o wysokiej powinowactwie. Mechanizm obniżania poziomu LDL przez symwastatynę może obejmować zarówno zmniejszenie stężenia Ch-VLDL, jak i stymulację receptorów LDL, co prowadzi do zmniejszonej produkcji i zwiększonego katabolizmu cholesterolu LDL. Poziom apolipoproteiny B znacząco obniża się również podczas stosowania symwastatyny. Ponadto symwastatyna istotnie zwiększa poziom Ch-HDL oraz obniża stężenie trójglicerydów w osoczu. W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek całkowitego cholesterolu do Ch-HDL oraz Ch-LDL do Ch-HDL.

Farmakokinetyka.

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który łatwo ulega hydrolizie, przekształcając się in vivo w kwas beta-hydroksykwasowy – silny inhibitor HMG-CoA-reduktazy. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie; szybkość hydrolizy w osoczu krwi człowieka jest bardzo niska.

Właściwości farmakokinetyczne oceniano u dorosłych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i młodzieży.

Absorpcja. U człowieka symwastatyna jest dobrze wchłaniana i podlega intensywnemu pierwszoprzebiegowemu metabolizmowi wątrobowemu. Wydzielanie do wątroby zależy od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba jest głównym miejscem działania aktywnej formy. Stwierdzono, że dopływu kwasu beta-hydroksykwasowego do krążenia ogólnoustrojowego po doustnej dawce symwastatyny wynosi mniej niż 5% dawki. Maksymalne stężenie aktywnych inhibitorów w osoczu osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu symwastatyny. Jednoczesne spożycie posiłku nie wpływa na absorpcję. Farmakokinetyka pojedynczej i wielokrotnej dawki symwastatyny wykazała brak akumulacji leku po wielokrotnym stosowaniu.

Rozdział. Wiązanie symwastatyny i jej aktywnego metabolitu z białkami osocza wynosi >95%.

Eliminacja. Symwastatyna jest substytutem CYP3A4 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w osoczu człowieka są kwas beta-hydroksykwasowy oraz cztery dodatkowe aktywne metabolity. Po podaniu człowiekowi doustnej dawki radioaktywnej symwastatyny w ciągu 96 godzin 60% znacznika wykryto w kale i 13% w moczu. Ilość wykryta w kale reprezentuje równoważnik leku wchłoniętego, wydalanego z żółcią, oraz leku nie wchłoniętego. Po wewnątrzżylnej iniekcji metabolitu kwasu beta-hydroksykwasowego, jego okres półtrwania wynosi średnio 1,9 godziny. W formie inhibitorów z moczem wydala się średnio jedynie 0,3% dawki.

Kwas symwastatynowy jest aktywnie wychwytywany przez hepatocyty za pomocą białka transportowego OATP1B1.

Symwastatyna jest substytutem białka transportowego efluksu rezystencji nowotworowej piersi (BCRP).

Osobne grupy pacjentów.

Polimorfizm SLCO1B1.

U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 obserwuje się zmniejszoną aktywność białka OATP1B1. Średnia powierzchnia pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) głównego aktywnego metabolitu – kwasu symwastatynowego – wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u homozgotycznych nosicieli (CC) w porównaniu z pacjentami o najczęstszym genotypie (TT). Allel C występuje u pacjentów rasy europejskiej z częstością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatynowy, co może zwiększać ryzyko rozwoju rabdomiolizy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Hipercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej jako uzupełnienie diety, gdy odpowiedź na dietę oraz inne nielikowe metody leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, redukcja masy ciała) są niewystarczające.

Leczenie homozigotycznej hipercholesterolemii rodzinnej jako uzupełnienie diety oraz innego leczenia obniżającego poziom lipidów (np. aferezy lipoprotein o niskiej gęstości) lub w przypadku, gdy takie metody leczenia nie są odpowiednie.

Profilaktyka sercowo-naczyniowa

Obniżenie śmiertelności i zachorowalności sercowo-naczyniowej u pacjentów z wyraźną aterosklerotyczną chorobą sercowo-naczyniową lub cukrzycą z normalnym lub podwyższonym poziomem cholesterolu jako terapia uzupełniająca w korekcji innych czynników ryzyka oraz w połączeniu z inną terapią kardioprotekcyjną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na symwastatynę lub którykolwiek składnik preparatu.
• Choroby wątroby w fazie aktywnej lub niejasne, trwałe podwyższenie stężenia aminotransferaz w surowicy.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leki zwiększające AUC około 5 razy lub więcej), takich jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon, oraz leków zawierających kobicystat (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• U pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczenie lomitapidem, symwastatyna w dawkach przekraczających 40 mg jest przeciwwskazana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i dawka”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Kilka mechanizmów działania leków może sprzyjać potencjalnym interakcjom z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Leki oraz leki roślinnego pochodzenia hamujące działanie niektórych enzymów (np. CYP3A4) i/lub transporterów (np. OATP1B) mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatynowego w osoczu i prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii/ rabdomiolizy.

Należy zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego wszystkich jednocześnie stosowanych leków w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat ich potencjalnych interakcji z symwastatyną i/lub możliwych zmian w działaniu enzymów lub transporterów oraz możliwych korekt dawki i trybu stosowania.

Dane dotyczące interakcji dotyczą wyłącznie dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z lekami obniżającymi poziom lipidów, które przy stosowaniu pojedynczo mogą powodować miopatię. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z fibratami. Ponadto obserwuje się interakcję farmakokinetyczną z gemfibrozylem, prowadzącą do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu krwi (patrz podsekcja „Interakcje farmakokinetyczne” poniżej oraz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku kombinacji symwastatyny i fenofibratu nie ma potwierdzenia, że ryzyko miopatii przekracza sumę indywidualnych ryzyk każdego z leków. W odniesieniu do innych fibratów brakuje wystarczających danych z farmakonadzoru i badań farmakokinetycznych.

Czasem przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny z lekami lipidomodyfikującymi w dawkach (≥ 1 g/dobę) niacyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje farmakokinetyczne

Rekomendacje dotyczące jednoczesnego stosowania leków oddziałujących z symwastatyną zostały ujęte w poniższej tabeli (patrz także sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i dawka”).

Interakcje z innymi lekami związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

Wpływ innych leków na symwastatynę

Interakcje z inhibitorami CYP3A4. Symwastatyna jest substytutem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy z powodu podwyższenia stężenia w osoczu aktywnych metabolitów hydroksykwasu HMG-CoA-reduktazy podczas terapii symwastatyną. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu prowadziło do ponad 10-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatynowy (aktywny metabolit kwasu beta-hydroksykwasowego). Telitromycyna spowodowała 11-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatynowy. Kombinacja z itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną i nefazodonem, jak również z lekami zawierającymi kobicystat, jest przeciwwskazana, podobnie jak kombinacja z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli niemożliwe jest odstawienie silnych inhibitorów CYP3A4 (preparatów zwiększających AUC około 5-krotnie lub więcej), należy wstrzymać leczenie symwastatyną i rozważyć zastosowanie alternatywnej statyny. Należy ostrożnie łączyć symwastatynę z innymi, mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: flukenazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Sposób stosowania i dawki”).

Flukenazol. Rzadko zgłaszano przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym przyjmowaniem symwastatyny i flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Cyklosporyna. Ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie w połączeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania”). Choć mechanizm działania nie jest w pełni zrozumiały, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Zwiększenie AUC symwastatyny następuje głównie w wyniku hamowania CYP3A4 i/lub białka OATP1B1.

Danazol. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu danazolu z symwastatyną, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania”).

Gemfibrozyl. Gemfibrozyl zwiększa AUC kwasu symwastatynowego 1,9-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji i/lub białka OATP1B1 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania”). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fuzydowy. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć podczas jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego doustnie lub dożylnie i statyn. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba mechanizmy) jest nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jednoczesne stosowanie tej kombinacji może prowadzić do zwiększenia stężenia obu leków w osoczu krwi. Jeśli konieczne jest długotrwałe leczenie kwasem fuzydowym, terapię symwastatyną należy wstrzymać na ten czas (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Jednoczesne stosowanie tej kombinacji może spowodować zwiększenie stężenia obu leków w osoczu.

Amiodaron. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z amiodaronem (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). W trakcie badania klinicznego o miopatii zgłosiło 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczesnie z amiodaronem.

Blokery kanałów wapniowych.

• Werapamil. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu werapamilu z symwastatyną w dawkach 40 mg lub 80 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne stosowanie z werapamilem spowodowało 2,3-krotne zwiększenie AUC kwasu symwastatynowego, głównie w wyniku hamowania CYP3A4. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczesnie z werapamilem.
• Diltiazem. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu diltiAZEMU z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne stosowanie z diltiAZEMEM spowodowało 2,7-krotne zwiększenie AUC kwasu symwastatynowego, głównie w wyniku hamowania CYP3A4. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczesnie z diltiAZEMEM.
• Amlodypina. Pacjenci przyjmujący amlodypinę jednoczesnie z symwastatyną mają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne stosowanie z amlodypiną spowodowało 1,6-krotne zwiększenie AUC kwasu symwastatynowego. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczesnie z amlodypiną.
• Lomitapida. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidy i symwastatyny (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Przeciwwskazania” i „Sposób stosowania i dawki”). Dlatego u pacjentów z HoFH przy jednoczesnym stosowaniu z lomitapidą dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę.

Średnie inhibitory CYP3A4. Pacjenci przyjmujący inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4 jednoczesnie z symwastatyną, szczególnie w wyższych dawkach symwastatyny, mają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Inhibitory białka-transportera OATP1B1. Kwas symwastatynowy jest substytutem białka-transportera OATP1B1. Jednoczesne stosowanie leków znanych jako inhibitory białka-transportera OATP1B1 może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu symwastatynowego w osoczu krwi i do wzrostu ryzyka rozwoju miopatii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania”).

Inhibitory białka oporności na raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (w tym lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu krwi i wzrostu ryzyka rozwoju miopatii (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Niacyna (kwas nikotynowy). Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem leków modyfikujących lipidy w dawkach (≥ 1 g/dobę) niacyny (kwasu nikotynowego). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie jednorazowo 2 g kwasu nikotynowego o przedłużonym działaniu z 20 mg symwastatyny prowadziło do umiarkowanego wzrostu AUC symwastatyny i kwasu symwastatynowego oraz maksymalnego stężenia w osoczu krwi (Cmax) kwasu symwastatynowego.

Sok grejpfrutowy. Sok grejpfrutowy hamuje aktywność cytochromu P450 3A4. Jednoczesne spożycie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 l na dobę) i symwastatyny powodowało siedmiokrotne zwiększenie aktywności leku. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i symwastatyny wieczorem również prowadziło do 1,9-krotnego zwiększenia działania. Dlatego podczas leczenia symwastatyną należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Kolchicyna. Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym przyjmowaniu kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się staranne monitorowanie kliniczne pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Ryfampycyna. Ponieważ ryfampycyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii ryfampycyną (np. w leczeniu gruźlicy) może dojść do utraty skuteczności symwastatyny. W trakcie badania farmakokinetycznego z udziałem zdrowych ochotników AUC kwasu symwastatynowego zmniejszyło się o 93% przy jednoczesnym podawaniu ryfampycyny.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych leków. Symwastatyna nie hamuje cytochromu P450 3A4, dlatego nie oczekuje się, że symwastatyna będzie wpływać na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

Leki przeciwpłytkowe. W dwóch badaniach klinicznych, jednym z udziałem zdrowych ochotników, a drugim z udziałem pacjentów z hipercholesterolemia, symwastatyna w dawkach 20–40 mg/dobę umiarkowanie zwiększała działanie antykoagulantów kumarynowych: czas protrombinowy, określany jako międzynarodowe znormalizowane stosunku (INR), wzrósł z początkowej wartości 1,7 do 1,8 i z 2,6 do 3,4 u zdrowych ochotników i pacjentów odpowiednio. W bardzo rzadkich przypadkach obserwowano zwiększone wartości INR. U pacjentów leczonych antykoagulantami kumarynowymi należy sprawdzić czas protrombinowy przed rozpoczęciem terapii symwastatyną i dość często na początku terapii, aby upewnić się o braku istotnej zmiany tego parametru. Po osiągnięciu stabilizacji czasu protrombinowego można go kontrolować w odstępach czasu zalecanych dla pacjentów leczonych antykoagulantami kumarynowymi. W przypadku zmiany dawki lub odstawienia symwastatyny procedurę tę należy powtórzyć. Podczas terapii symwastatyną u pacjentów, którzy nie przyjmują antykoagulantów, nie obserwowano krwawień ani zmian czasu protrombinowego.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny mogą indukować „de novo” miastenię gravis lub pogłębiać już istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Powikłania uboczne”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie leku. Donoszono o nawrotach po ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

Miopatia/rabdomioliza. Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, może powodować miopatię, charakteryzującą się bólem mięśni, uczuciem bolesności lub osłabieniem mięśni i towarzyszącym wzrostem aktywności kinazy kreatynowej powyżej 10-krotnie wyższej niż górna granica normy (GGN). Miopatia czasem przyjmuje postać rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią; bardzo rzadko donoszono o przypadkach śmiertelnych. Ryzyko miopatii wzrasta w wyniku wysokiej aktywności hamującej HMG-CoA-reduktazę we krwi (wzrost stężenia symwastatyny i kwasu symwastatynowego we krwi), co częściowo może być związane z interakcją z lekami wpływającymi na metabolizm i/lub transport symwastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podobnie jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy zależy od dawki leku. W bazie danych badań klinicznych, w których 41413 pacjentów przyjmowało symwastatynę, w tym 24747 (około 60%) uczestniczyło w badaniach z minimalnym średnim okresem obserwacji co najmniej 4 lat, częstość występowania miopatii wynosiła odpowiednio około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach 20, 40 i 80 mg/dobę. W trakcie tych badań pacjenci byli dokładnie monitorowani, a wykluczono jednoczesne stosowanie niektórych leków potencjalnie wchodzących w interakcje.

W trakcie badania klinicznego, w którym pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego przyjmowali symwastatynę w dawce 80 mg/dobę (średni okres obserwacji – 6,7 roku), częstość miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących 20 mg/dobę. Oколо połowy przypadków miopatii zaobserwowano w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1% (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Powikłania uboczne”).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów przyjmujących 80 mg symwastatyny w porównaniu z pacjentami leczonymi innymi statynami o podobnej skuteczności w obniżaniu cholesterolu LPNŻ. Dlatego dawkę symwastatyny 80 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęli efektu leczenia niższymi dawkami, oraz wtedy, gdy oczekiwana korzyść przeważa potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którym konieczne jest jednoczesne stosowanie leku potencjalnie wchodzącego w interakcje, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki symwastatyny lub alternatywnej statyny o mniejszym potencjale interakcji z innymi lekami (patrz poniżej „Środki ostrożności zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami”, „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych otrzymywali symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji wynosiła 3,9 roku), częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,05% u pacjentów niebędących Chińczykami (n=7367) w porównaniu z 0,24% u pacjentów – Chińczyków (n=5468). Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, należy ostrożnie stosować symwastatynę u pacjentów pochodzenia azjatyckiego i przepisywać im najniższą dawkę.

Zaburzona funkcja białek transportowych. Przy obniżonej funkcji wątrobowych białek transportujących OATP może wzrosnąć ogólnoustrojowe narażenie na kwas symwastatynowy i zwiększyć się ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Obniżenie funkcji może być spowodowane inhibicją przez leki oddziałujące (np. cyklosporynę) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 (c.521T>C).

U pacjentów – nosicieli allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodującego mniej aktywne białko OATP1B1, obserwuje się zwiększone ogólnoustrojowe narażenie na kwas symwastatynowy i zwiększone ryzyko miopatii. Bez względu na testowanie genetyczne ryzyko rozwoju miopatii związanej z wysokimi dawkami (80 mg) symwastatyny wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że u homozgotycznych nosicieli allelu C (oznaczanych jako CC), przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, ryzyko rozwoju miopatii w ciągu roku wynosi 15%, podczas gdy ryzyko u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi 1,5%. Odpowiedni wskaźnik ryzyka u pacjentów z najpowszechniejszym genotypem (TT) wynosi 0,3%. Jeśli to możliwe, przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg poszczególnym pacjentom, należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu wykrycia allelu C w ramach oceny stosunku korzyści do ryzyka i unikania przepisywania wysokich dawek nosicielom genotypu CC. Jednak brak tego genu w wynikach genotypowania nie wyklucza możliwości rozwoju miopatii u tych pacjentów.

Pomiar kinazy kreatynowej. Poziom kinazy kreatynowej nie powinien być mierzony po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakiejkolwiek prawdopodobnej alternatywnej przyczyny podwyższenia kinazy kreatynowej, ponieważ utrudnia to interpretację istniejących wartości. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej (ponad 5-krotnie w stosunku do GGN) należy przeprowadzić ponowny pomiar po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Przed leczeniem. Wszystkim pacjentom rozpoczynającym terapię symwastatyną oraz pacjentom, u których zwiększono dawkę symwastatyny, należy poinformować o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek bólu mięśni o niejasnym charakterze, bólu mięśni lub osłabienia mięśni. Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy. W celu ustalenia odpowiedniej wartości początkowej poziom kinazy kreatynowej należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

• wiek starszy (wiek ≥ 65 lat);
• płeć żeńska;
• zaburzenia funkcji nerek;
• niekontrolowany hipotyreoz;
• wywiad osobisty lub rodzinny chorób mięśni dziedzicznych;
• wywiad mięśniowej toksyczności spowodowanej statyną lub fibratem;
• nadużywanie alkoholu.

W takich sytuacjach ryzyko leczenia należy rozważyć w stosunku do możliwej korzyści, zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli pacjent wcześniej miał zaburzenia mięśniowe podczas przyjmowania fibratu lub statyny, leczenie innym lekiem z tej klasy należy rozpocząć z ostrożnością. Jeśli stwierdzono istotne wstępne podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej (ponad 5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia. W przypadku wystąpienia bólu, osłabienia lub skurczów podczas przyjmowania statyny przez pacjenta należy zmierzyć poziom kinazy kreatynowej. Jeśli stwierdzono, że ten poziom, przy braku poważnego obciążenia fizycznego, jest istotnie podwyższony (>5-krotnie GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli poziom kinazy kreatynowej <5-krotnie GGN, można rozważyć możliwość przerwania leczenia. Jeśli podejrzewa się miopatię z jakiejkolwiek innej przyczyny, leczenie należy przerwać. Bardzo rzadko podczas lub po leczeniu statynami obserwowano przypadki autoimmunologicznej miopatii nekrotyzującej (IMN) związanej ze stosowaniem statyn. IMN klinicznie charakteryzuje się trwającym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępuje pomimo przerwania przyjmowania statyn (patrz sekcja „Powikłania uboczne”).

Jeśli objawy ustąpiły i poziom kinazy kreatynowej powrócił do normy, należy rozważyć ponowne przyjmowanie tej samej statyny lub alternatywnej statyny w niskiej dawce i pod ścisłym nadzorem. Wyższy odsetek miopatii obserwowano u pacjentów, u których zwiększono dawkę do 80 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Zaleca się okresowe oznaczanie poziomu kinazy kreatynowej, ponieważ może to pomóc w wykryciu przypadków miopatii bezobjawowych. Jednak nie ma wiarygodnych danych sugerujących, że takie monitorowanie może zapobiegać rozwojowi miopatii.

Terapię symwastatyną należy tymczasowo przerwać kilka dni przed dużymi zabiegami operacyjnymi, a także po zabiegach medycznych lub chirurgicznych.

Środki ostrożności zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, leki zawierające kobicystat, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy wzrasta również przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z określonymi dawkami symwastatyny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fusydynowego ze statynami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U pacjentów z HChG ryzyko to wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i symwastatyny.

W związku z tym stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4, itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. z nelfinawirem), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz lekami zawierającymi kobicystat jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli terapii silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC około 5-krotnie lub więcej) nie można odstawić, należy przerwać terapię symwastatyną na czas stosowania tych leków i rozważyć zastosowanie alternatywnej statyny. Ponadto należy ostrożnie stosować symwastatynę jednoczesnie z pewnymi mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: fluconazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania soku grejpfrutowego i symwastatyny.

Stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę z innymi fibratami, z wyjątkiem fenofibratu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Należy ostrożnie przepisywać fenofibrat w połączeniu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych leków może spowodować miopatię.

Symwastatyny nie należy przyjmować jednoczesnie z doustnymi lekami zawierającymi kwas fusydynowy ani w ciągu 7 dni po przerwaniu stosowania kwasu fusydynowego. Jeśli konieczne jest stosowanie kwasu fusydynowego, leczenie statynami należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydynowego. Donoszono o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fusydynowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów osłabienia lub bólu mięśni, bólu lub uczucia bolesności. Terapię statyną można wznowić 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki kwasu fusydynowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe doustne leczenie kwasem fusydynowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i kwasu fusydynowego należy rozważyć tylko w każdym poszczególnym przypadku i prowadzić pod ścisłym nadzorem medycznym.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach powyżej 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. Pacjentom z HChG jest przeciwwskazane jednoczesne stosowanie lomitapidu i symwastatyny w dawkach powyżej 40 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci przyjmujący inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4, stosowane jednoczesnie z symwastatyną, szczególnie z wysokimi dawkami symwastatyny, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. Przy jednoczesnym przyjmowaniu symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC około 2–5-krotnie) może być konieczna korekta dawki symwastatyny. W przypadku jednoczesnego stosowania z określonymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, np. diltiazemem, zalecana jest maksymalna dawka – 20 mg symwastatyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Symwastatyna jest substratem białka transportującego BCRP (białko odporności nowotworu piersi). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (np. elbasvir i grazoprevir) może prowadzić do wzrostu stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii. Dlatego w zależności od przepisanej dawki inhibitorów BCRP należy skorygować dawkę symwastatyny. Jednoczesne stosowanie elbasviru i grazopreviru z symwastatyną nie było badane, jednak dobowa dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami zawierającymi elbasvir lub grazoprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem inhibitorów HMG-CoA-reduktazy i lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego); każdy z tych leków może wywołać miopatię.

W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji wynosiła 3,9 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LPNŻ podczas przyjmowania symwastatyny w dawce 40 mg/dobę z ezetymibem w dawce 10 mg lub bez niego, nie zaobserwowano dodatkowej korzyści sercowo-naczyniowej przy dodaniu lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego). Lekarze rozważający możliwość kombinowanej terapii symwastatyną z lipidomodyfikującymi dawkami (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) lub lekami zawierającymi niazynę powinni dokładnie rozważyć potencjalną korzyść i ryzyko. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia bólu mięśni, uczucia bolesności lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i przy zwiększaniu dawki któregokolwiek z tych leków.

W badaniu częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,24% wśród pacjentów – Chińczyków przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symwastatynę w dawce 10/40 mg, w porównaniu do 1,24% pacjentów – Chińczyków, którym przepisano symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symwastatynę w dawce 10/40 mg w połączeniu z kombinowanym lekiem o modyfikowanym uwalnianiu kwasu nikotynowego/laropiprantu 2000 mg/40 mg. Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, ponieważ częstość rozwoju miopatii u pacjentów – Chińczyków jest wyższa niż u pacjentów niebędących Chińczykami, nie zaleca się jednoczesnego przepisywania pacjentom pochodzenia azjatyckiego symwastatyny i lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego).

Acipimoks jest strukturalnie podobny do niazyny. Pomimo że acipimoks nie był badany, ryzyko rozwoju toksycznych skutków mięśniowych może być podobne jak przy stosowaniu niazyny.

Wpływ na wątrobę. W trakcie badań klinicznych u kilku dorosłych pacjentów przyjmujących symwastatynę zaobserwowano trwałe podwyższenie poziomu transaminaz surowicy (powyżej 3-krotnie GGN). Po przerwaniu przyjmowania symwastatyny lub odstawieniu leku u tych pacjentów aktywność transaminaz zazwyczaj stopniowo powracała do poziomu wyjściowego.

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi, wszystkim pacjentom zaleca się przeprowadzenie badań czynności wątroby. Pacjentom, u których planuje się zwiększyć dawkę symwastatyny do 80 mg na dobę, dodatkowe badania czynności wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem dozowania, następnie po 3 miesiącach od osiągnięcia dawki 80 mg na dobę, a następnie okresowo powtarzać (np. raz na pół roku) w pierwszym roku leczenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których stwierdzono podwyższenie poziomu transaminaz surowicy. U tych pacjentów kontrolę czynności wątroby należy powtarzać natychmiastowo i częściej w przyszłości. W przypadku wzrostu poziomu transaminaz, szczególnie przy trwałym przekroczeniu 3-krotnie GGN, lek należy odstawić. Należy zauważyć, że alanina aminotransferaza może być wydzielana z tkanki mięśniowej, dlatego podwyższenie alaniny aminotransferazy wraz z kinazą kreatynową może wskazywać na miopatię (patrz wyżej „Miopatia/rabdomioliza”).

W okresie postmarketingowym rzadko donoszono o niewydolności wątroby (w tym śmiertelnej) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. W przypadku wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas leczenia symwastatyną należy natychmiast przerwać terapię. Jeśli nie stwierdzi się innej przyczyny takich objawów, nie należy ponownie rozpoczynać przyjmowania symwastatyny.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu.

Podczas leczenia symwastatyną, podobnie jak innymi lekami obniżającymi poziom lipidów, donoszono o umiarkowanym (<3-krotnie GGN) zwiększeniu aktywności transaminaz surowicy. Te zmiany pojawiały się niedługo po rozpoczęciu leczenia, często miały charakter przemijający, nie towarzyszyły im żadne objawy i nie wymagały odstawienia terapii.

Cukrzyca. Istnieją dowody, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować poziom hiper- glikemii, przy którym zaleca się rozpoczęcie leczenia cukrzycy. Jednak korzyść zniżania ryzyka naczyniowego przez statyny przeważa nad tym ryzykiem, dlatego nie powinno ono być powodem do odstawienia leczenia statynami. Stan pacjentów z ryzykiem rozwoju cukrzycy (glukoza na czczo 5,6–6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała >30 kg/m², podwyższone trójglicerydy, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Choroba śródmiąższowa płuc. O przypadkach choroby śródmiąższowej płuc donoszono podczas przyjmowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz sekcja „Powikłania uboczne”). Odpowiednie objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że pacjent rozwinął chorobę śródmiąższową płuc, terapię statyną należy przerwać.

Badanie okulistyczne. W przypadku braku jakiejkolwiek terapii lekowej zwiększenie powierzchni zamglenia soczewki uważa się za następstwo procesu starzenia. Dane z długotrwałych badań klinicznych nie wskazują na szkodliwy wpływ symwastatyny na soczewkę oka człowieka.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym. Skuteczność stosowania symwastatyny w leczeniu chorych w wieku 65 lat i starszych, którzy przyjmowali ją podczas kontrolowanych badań klinicznych, oceniano pod względem obniżenia poziomu cholesterolu ogólnego i cholesterolu LPNŻ i okazała się taka sama jak w całej populacji. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości powikłań ubocznych, które byłyby klinicznie lub laboratoryjnie wykrywalne.

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, przed przyjęciem tego leku należy skonsultować się z lekarzem.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży.

Bezpieczeństwo stosowania leku w ciąży nie zostało ustalone. Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych symwastatyny u kobiet w ciąży. Otrzymano rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po narażeniu wewnątrzmaczynym na inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednak analiza około 200 ciąż, w których prowadzono obserwację prospektywną i które miały ekspozycję na symwastatynę lub inny podobny inhibitor HMG-CoA-reduktazy w pierwszym trymestrze, wykazała częstość wad wrodzonych porównywalną do tej w populacji ogólnej. Liczba takich przypadków ciąż była statystycznie wystarczająca do wykluczenia wzrostu liczby wad wrodzonych o 2,5 raza lub więcej w porównaniu z częstością w populacji ogólnej. Chociaż nie ma żadnych dowodów, że częstość występowania wad wrodzonych u potomstwa pacjentek przyjmujących symwastatynę lub inny podobny inhibitor HMG-CoA-reduktazy różni się od tej w populacji ogólnej, leczenie matki symwastatyną może obniżyć poziom mewalonianu u płodu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza jest procesem przewlekłym. Przerwanie przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w czasie ciąży zazwyczaj nieznacznie wpływa na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Z tych powodów symwastatyny nie można przepisywać kobietom w ciąży, a także kobietom próbującym zajść w ciążę lub u których istnieje podejrzenie ciąży. Symwastatynę należy przerwać na cały okres ciąży lub do momentu potwierdzenia, że kobieta nie jest w ciąży.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity wydzielają się w mleku matki. Ponieważ znaczna liczba leków wydzielających się w mleko matki, a także ze względu na duże ryzyko poważnych powikłań u kobiet przyjmujących symwastatynę, należy wstrzymać się od karmienia piersią.

Plodność. Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność człowieka. Symwastatyna nie wpływała na płodność samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych mechanizmów.

Lek nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i innych urządzeń mechanicznych. Jednak przy prowadzeniu samochodu lub pracy z innymi urządzeniami mechanicznymi należy wziąć pod uwagę, że w okresie postmarketingowym rzadko pojawiały się doniesienia o zawrotach głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Zakres dawkowania simwastatyny to od 5 do 80 mg doustnie raz dziennie wieczorem. W razie potrzeby dawkę simwastatyny należy zwiększać w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie, aż do maksymalnej dawki dobowej 80 mg, stosowanej raz dziennie wieczorem. Dawka 80 mg zalecana jest wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celów leczenia niższymi dawkami, oraz gdy oczekuje się, że korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hipercholesterolemia.

Pacjentowi należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia simwastatyną.

Zwykle dawkę początkową simwastatyny ustala się na 10–20 mg na dobę, stosowaną jednorazowo wieczorem. U pacjentów, u których wymagane jest znaczne (ponad 45%) obniżenie poziomu LDL-C, dawkę początkową może stanowić 20–40 mg raz dziennie wieczorem. W razie potrzeby dobór dawek należy przeprowadzać zgodnie z wyżej opisanym sposobem.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.

Na podstawie wyników kontrolowanego badania klinicznego zalecana dawka początkowa simwastatyny − 40 mg na dobę, stosowana jednorazowo wieczorem. Lek należy stosować jako uzupełnienie innych leczenia obniżających poziom lipidów (np. aferezy LDL) lub wtedy, gdy takie leczenie jest niedostępne.

U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują simwastatynę i lomitapid, dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg/dobę (patrz punkty „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Profilaktyka sercowo-naczyniowa.

Zwykła dawka leku simwastatyna u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej (z hiperlipidemią lub bez) wynosi 20–40 mg na dobę, stosowana jednorazowo wieczorem. Terapię lekową można rozpocząć równolegle z dietą i aktywnością fizyczną. W razie potrzeby dobór dawek należy przeprowadzać zgodnie z wyżej opisanym sposobem.

Terapia towarzysząca.

Lek jest skuteczny jako monoterapia, jak również w połączeniu z wiązaczami kwasów żółciowych. Dawkę należy przyjmować albo >2 godziny przed, albo >4 godziny po przyjęciu wiązaczem kwasów żółciowych. U pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie simwastatynę i fibraty, z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz punkt „Przeciwwskazania”) lub fenofybratu, dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg/dobę. U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują simwastatynę i amiodaron, amlodypinę, werapamil lub dyltiazem, dawka dobową simwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność nerek.

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy starannie rozważyć stosowność przepisania dawki 10 mg na dobę. Jeżeli uznaje się takie dawkowanie za konieczne, lek należy przepisywać z ostrożnością.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (10–17 lat).

Dzieciom i młodzieży (chłopcom w stadium wiekowym II wg Tanner i starszym oraz dziewczętom, u których cykl miesięczny trwa co najmniej rok) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg raz dziennie wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia simwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać w czasie leczenia simwastatyną.

Zalecane dawki to 10–40 mg na dobę; maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dobierać indywidualnie, zgodnie z celem leczenia i zaleceniami terapii w pediatrii (patrz punkty „Farmakodynamika”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dobór dawek należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodni. Doświadczenie w stosowaniu simwastatyny u dzieci w okresie przedpłciowym jest ograniczone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie zostały zbadane. Długoterminowa skuteczność leczenia simwastatyną w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłości nie została ustalona.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania simwastatyny u pacjentów w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hiperlipidemią rodzinną oceniano w ramach kontrolowanego badania klinicznego z udziałem chłopców w stadium wiekowym II wg Tanner i starszych oraz dziewcząt, u których cykl miesięczny trwał co najmniej rok. Profil działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących simwastatynę był ogólnie podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Dawków przekraczających 40 mg nie badano w tej grupie pacjentów. W badaniu tym nie odnotowano wpływu simwastatyny na wzrost i rozwój płciowy dzieci ani na długość cyklu miesięcznego u dziewcząt (patrz punkty „Farmakodynamika”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”). Dziewczynki należy poinstruować o dostępnych metodach antykoncepcji podczas stosowania simwastatyny (patrz punkty „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży i laktacji”). U pacjentów w wieku do 18 lat skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku nie były badane w okresach leczenia dłuższych niż 48 tygodni; długoterminowy wpływ na fizyczny, intelektualny i płciowy rozwój jest nieznany. Simwastatyna nie była badana u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, u dzieci w okresie przedpłciowym oraz u dziewcząt, u których nie rozpoczęły się jeszcze miesiączki.

Przedawkowanie.

Obecnie znanych jest kilka przypadków przedawkowania. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli bez powikłań. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy podjąć działania objawowe i wspierające.

Efekty uboczne.

Częstotliwość niżej wymienionych efektów ubocznych zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz/lub w okresie postmarketingowego stosowania została sklasyfikowana na podstawie oceny ich poziomów w trakcie długotrwałych, dużych, placebo-kontrolowanych badań klinicznych, w tym HPS oraz 4S, w których wzięło udział odpowiednio 20536 oraz 4444 pacjentów. W badaniu HPS odnotowano jedynie poważne efekty uboczne, a także miastenie, podwyższenie aminotransferaz surowicy oraz kinazy kreatynowej. W badaniu 4S rejestrowano wszystkie poniżej wymienione efekty uboczne. Jeśli w trakcie tych badań poziomy efektów ubocznych podczas stosowania simwastatyny były niższe lub podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu placebo oraz jeśli spontaniczne zgłoszenia zjawisk wskazywały na uzasadniony związek przyczynowy, efekty uboczne te sklasyfikowano jako rzadkie. W trakcie badania HPS z udziałem 20536 pacjentów przyjmujących 40 mg/dobę simwastatyny (n=10269) lub placebo (n=10267), profile bezpieczeństwa były porównywalne u pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg oraz u pacjentów przyjmujących placebo przez średni czas trwania badania wynoszący 5 lat. Poziomy przerwania uczestnictwa z powodu efektów ubocznych były porównywalne (4,8% u pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg oraz 5,1% u pacjentów przyjmujących placebo). Częstotliwość miopatii wynosiła <0,1% u pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg. Podwyższenie poziomu aminotransferaz (>3-krotnie wyższe od GWN, potwierdzone powtórnym oznaczeniem) wystąpiło u 0,21% (n=21) pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg, w porównaniu do 0,09% (n=9) pacjentów przyjmujących placebo.

Częstotliwość efektów ubocznych: bardzo często (>1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego. Rzadko: anemia.

Zaburzenia układu immunologicznego. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo rzadko: bezsenność. Częstotliwość nieznana: depresja.

Zaburzenia układu nerwowego. Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci. Częstotliwość nieznana: miastenia gravis.

Zaburzenia narządu wzroku. Częstotliwość nieznana: miastenia oczna.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Częstotliwość nieznana: choroba płucna międzywęzelkowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia przewodu pokarmowego. Rzadko: zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe. Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka. Bardzo rzadko: ostra i przewlekła niewydolność wątroby (letalna i nietrąciąca życia).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych. Rzadko: wysypka, świąd, łysienie.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Rzadko: miopatia* (w tym miocyty), rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), bóle mięśni, skurcze mięśni.

* Podczas badań klinicznych miopatia występowała częściej u pacjentów przyjmujących simwastatynę w dawce 80 mg na dobę w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę (0,1% vs. 0,02%).

Częstotliwość nieznana: tendynopatia, czasem komplikowana zerwaniem, IMNM**.

** Bardzo rzadko obserwowano przypadki IMNM, autoimmunologicznej miopatii podczas lub po leczeniu statynami. IMNM charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych oraz podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępuje pomimo przerwania przyjmowania statyn, obecnością cech miopatii nekrotycznej w biopsji mięśni bez znaczącego stanu zapalnego oraz poprawą po zastosowaniu leków immunosupresyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Miopatia/rabdomioliza”).

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Częstotliwość nieznana: dysfunkcja erekcyjna.

Zaburzenia ogólne i miejsca podania. Rzadko: osłabienie. Rzadko zgłaszano zespół podwyższonej wrażliwości obejmujący niektóre z poniższych objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół podobny do toczenia, polimialgia reumatyczna, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, podwyższone OB, artretyzm i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, flush, duszność oraz osłabienie.

Zaburzenia laboratoryjne. Rzadko: podwyższenie poziomu aminotransferaz surowicy (alaninotransferazy, asparginotransferazy i gammaglutamylotranspeptydazy) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Wpływ na wątrobę”); podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej; podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podczas stosowania statyn, w tym simwastatyny, zgłaszano podwyższenie stężenia HbA1c oraz poziomu glukozy we krwi na czczo.

W okresie postmarketingowym rzadko pojawiały się doniesienia o zaburzeniach funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, zapominanie, zaburzenia pamięci, dezorientacja) związanych ze stosowaniem statyn, w tym simwastatyny. Ogólnie przypadki były łagodne i odwracalne po przerwaniu przyjmowania statyny; czas od początku objawów (od 1 dnia do lat) oraz ustąpienia objawów (średnio 3 tygodnie) był różny.

Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano dodatkowe efekty uboczne: zaburzenia snu, w tym koszmary nocne; dysfunkcja seksualna; cukrzyca: częstotliwość występowania zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (10–17 lat)

W trakcie 48-tygodniowego badania z udziałem dzieci i młodzieży (chłopcy w stadium II wg Tanner lub wyższym oraz dziewczęta z co najmniej jednym rokiem regularnych cykli miesięcznych) w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hiperlipidemią rodzinną (n=175), profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów przyjmujących simwastatynę był ogólnie podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Długotrwały wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i płciowy jest nieznany. Brakuje wystarczającej ilości danych po jednym roku leczenia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Termin ważności. 3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Tabletki № 10x3 w blistrach w pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDROWIE”.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki 22.

(SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDROWIE”)

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ulica Szewczenki 100.

(Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”)