Vazostat-Zdorovia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Vazostat-Zdorovia (VASOSTAT-ZDOROVYE)

Composizione:

Principio attivo: simvastatina;

1 compressa contiene 10 mg o 20 mg o 40 mg di simvastatina;

Eccipienti:

dosaggio 10 mg o 20 mg: butilidrossianisolo (E 320); acido ascorbico; acido citrico, monoidrato; celattosio (miscela di lattosio monoidrato e cellulosa in polvere (75:25)); biossido di silicio colloidale anidro; amido di patate; magnesio stearato; idrossipropilmetilcellulosa; candurin (luccichio argentato) contenente aluminosilicato di potassio, biossido di titanio (E 171); colorante «Sepispers dry yellow R» contenente idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, riboflavina (E 101); polietilenglicole 4000; biossido di titanio (E 171);

dosaggio 40 mg: butilidrossianisolo (E 320); acido ascorbico; acido citrico, monoidrato; lattosio monoidrato; magnesio stearato; idrossipropilmetilcellulosa; cellulosa microcristallina; copovidone; sodio croscarmellosso; candurin (luccichio argentato) contenente aluminosilicato di potassio, biossido di titanio (E 171); colorante «Sepispers dry yellow R» contenente idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, riboflavina (E 101); polietilenglicole 4000; biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di forma rotonda, con superficie biconvessa, di colore dal giallo chiaro al giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori della HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10AA01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Dopo somministrazione orale, la simvastatina, un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato formando il corrispondente derivato beta-idrossiacido, che possiede una marcata attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi), enzima che catalizza la trasformazione della HMG-CoA in mevalonato, stadio iniziale e più significativo della biosintesi del colesterolo. È stato dimostrato che la simvastatina riduce sia i livelli normali che quelli elevati di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C). Le LDL derivano dalle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e vengono metabolizzate principalmente tramite recettori specifici ad alta affinità per le LDL. Il meccanismo di riduzione delle LDL indotto dalla simvastatina può coinvolgere sia una riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL sia una stimolazione dei recettori per le LDL, con conseguente ridotta produzione e aumento del catabolismo del colesterolo LDL. Anche il livello di apolipoproteina B risulta significativamente ridotto durante il trattamento con simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta in modo significativo il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) e riduce i livelli plasmatici di trigliceridi. Questi effetti determinano una riduzione del rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL e tra colesterolo LDL e colesterolo HDL.

Farmacocinetica.

La simvastatina è un lattone inattivo che si idrolizza facilmente, trasformandosi in vivo nell’acido beta-idrossiacido, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'idrolisi avviene principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto bassa.

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti.

Assorbimento. Nell'uomo la simvastatina viene ben assorbita e subisce un ampio metabolismo epatico di primo passaggio. L'eliminazione epatica dipende dal flusso ematico epatico. Il fegato rappresenta il principale sito d'azione della forma attiva. È stato osservato che la biodisponibilità sistemica dell'acido beta-idrossiacido dopo una dose orale di simvastatina è inferiore al 5% della dose somministrata. La concentrazione massima degli inibitori attivi nel plasma viene raggiunta circa 1-2 ore dopo l'assunzione della simvastatina. L'assunzione concomitante di cibo non influenza l'assorbimento. Gli studi farmacocinetici con dosi singole e ripetute di simvastatina hanno dimostrato che non si verifica alcun accumulo del farmaco dopo somministrazione ripetuta.

Distribuzione. Il legame della simvastatina e del suo metabolita attivo alle proteine plasmatiche è superiore al 95%.

Eliminazione. La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono l'acido beta-idrossiacido e quattro ulteriori metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale di simvastatina radioattiva nell'uomo, entro 96 ore il 60% del radiofarmaco viene ritrovato nelle feci e il 13% nell'urina. La quantità ritrovata nelle feci comprende sia il farmaco assorbito ed escreto con la bile, sia il farmaco non assorbito. Dopo somministrazione endovenosa del metabolita acido beta-idrossiacido, la sua emivita media di eliminazione è di circa 1,9 ore. Mediamente, solo lo 0,3% della dose viene escreta nelle urine sotto forma di inibitori attivi.

L'acido simvastatinico viene attivamente captato dagli epatociti tramite il trasportatore OATP1B1.

La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Gruppi di pazienti particolari.

Polimorfismo SLCO1B1.

Nei portatori dell'allele c.521T>C del gene SLCO1B1 si osserva una ridotta attività della proteina OATP1B1. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del principale metabolita attivo – l'acido simvastatinico – è rispettivamente del 120% nei portatori eterozigoti (CT) e del 221% nei portatori omozigoti (CC) rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L'allele C si riscontra con una frequenza del 18% nella popolazione di origine caucasica. Nei pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 esiste un rischio di maggiore esposizione all'acido simvastatinico, che può aumentare il rischio di sviluppare rabdomiolisi (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipercolesterolemia

Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista come terapia aggiuntiva alla dieta quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è insufficiente.

Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle lipoproteine a bassa densità) oppure quando tali trattamenti non sono accettabili.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbosità cardiovascolare nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica conclamata o con diabete mellito con livelli di colesterolo normali o elevati, come terapia aggiuntiva per la correzione di altri fattori di rischio e insieme ad altre terapie cardioprotettive (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al simvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Malattia epatica in fase attiva oppure aumento persistente e inspiegato dei livelli sierici delle transaminasi.
• Assunzione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più), come itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone, e medicinali contenenti cobicistat (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
• Assunzione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
• Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in trattamento con lomitapide, il simvastatina in dosi superiori a 40 mg è controindicato (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Diversi meccanismi d'azione di un medicinale possono contribuire a un'interazione potenziale con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Farmaci e prodotti a base di erbe che inibiscono certe attività enzimatiche (ad esempio CYP3A4) e/o trasportatori (ad esempio OATP1B1) possono aumentare la concentrazione plasmatica di simvastatina e dell'acido simvastatinico e portare a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Consultare il foglietto illustrativo di tutti i medicinali assunti contemporaneamente per ottenere ulteriori informazioni riguardo alla loro potenziale interazione con la simvastatina e/o la possibilità di modifiche degli enzimi o dei trasportatori, e per eventuali aggiustamenti posologici o modalità di somministrazione.

I dati sulle interazioni sono disponibili solo negli adulti.

Interazione farmacodinamica

Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che, se assunti singolarmente, possono causare miopatia. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con l'assunzione concomitante di fibrati. Inoltre, si osserva un'interazione farmacocinetica con il gemfibrozil, che determina un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere il paragrafo «Interazione farmacocinetica» riportato di seguito e le sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Per quanto riguarda la combinazione di simvastatina e fenofibrato, non vi è evidenza che il rischio di miopatia superi la somma dei singoli rischi dei due farmaci. Per altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza o di studi farmacocinetici.

Occasionalmente, casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all'assunzione concomitante di simvastatina e niacina in dosi modificanti il profilo lipidico (≥ 1 g/die) (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Interazione farmacocinetica

Le raccomandazioni per l'uso concomitante di medicinali che interagiscono con la simvastatina sono riassunte nella tabella seguente (vedere anche le sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Interazioni con altri medicinali associate ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Influenza di altri medicinali su simvastatina

Interazione con inibitori del CYP3A4. La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi a causa dell’aumento dell’attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Tra questi inibitori rientrano itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. L’assunzione concomitante di itraconazolo ha determinato un aumento di oltre 10 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico (metabolita attivo acido beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un aumento di 11 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. La combinazione con itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone, nonché con medicinali contenenti cobicistat, è controindicata, come pure la combinazione con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedi sezione «Controindicazioni»). Se non è possibile interrompere la terapia con inibitori potenti del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più), si deve sospendere la terapia con simvastatina e si deve valutare l’uso di una statina alternativa. È necessario usare cautela nell’associare simvastatina ad altri inibitori del CYP3A4 meno potenti, come fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso», «Posologia e modo di somministrazione»).

Fluconazolo. Sono stati raramente riportati casi di rabdomiolisi associati all’assunzione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Ciclosporina. Il rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di ciclosporina e simvastatina; pertanto, l’associazione con ciclosporina è controindicata (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»). Sebbene il meccanismo d’azione non sia completamente chiaro, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC della simvastatina avviene principalmente a causa dell’inibizione del CYP3A4 e/o della proteina OATP1B1.

Danazolo. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di danazolo e simvastatina; pertanto, l’uso concomitante con danazolo è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Gemfibrozil. Il gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione del percorso di glucuronidazione e/o della proteina OATP1B1 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»). L’assunzione concomitante con gemfibrozil è controindicata.

Acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare durante l’assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. L’assunzione concomitante di questa combinazione può causare un aumento della concentrazione di entrambi i farmaci nel plasma. Se è necessario un trattamento sistemico con acido fusidico, la terapia con simvastatina deve essere sospesa per il periodo di trattamento (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). L’assunzione concomitante di questa combinazione può causare un aumento della concentrazione di entrambi i farmaci nel plasma.

Amiodarone. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione concomitante di simvastatina e amiodarone (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). In uno studio clinico, il 6% dei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg e amiodarone ha riportato miopatia. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente questo farmaco.

Inibitori dei canali del calcio.

• Verapamil. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione concomitante di verapamil e simvastatina 40 mg o 80 mg (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante con verapamil ha causato un aumento di 2,3 volte dell’AUC dell’acido simvastatinico, principalmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente verapamil.
• Diltiazem. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante con diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell’AUC dell’acido simvastatinico, principalmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente diltiazem.
• Amlodipina. I pazienti che assumono amlodipina concomitante con simvastatina hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia. In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante con amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’AUC dell’acido simvastatinico. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente amlodipina.
• Lomitapide. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso», «Controindicazioni» e «Posologia e modo di somministrazione»). Pertanto, nei pazienti con HoFH (ipercolesterolemia familiare omozigote) che assumono contemporaneamente lomitapide, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno.

Inibitori moderati del CYP3A4. I pazienti che assumono altri medicinali con un effetto inibitorio moderato sul CYP3A4 concomitante con simvastatina, specialmente con dosi più elevate di simvastatina, hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Inibitori del trasportatore proteico OATP1B1. L’acido simvastatinico è un substrato del trasportatore proteico OATP1B1. L’assunzione concomitante di medicinali noti come inibitori del trasportatore proteico OATP1B1 può causare un aumento della concentrazione dell’acido simvastatinico nel plasma e un aumento del rischio di sviluppare miopatia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Inibitori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). L’uso concomitante con inibitori del BCRP (inclusi medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir) può causare un aumento della concentrazione di simvastatina nel plasma e un aumento del rischio di sviluppare miopatia (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Niacina (acido nicotinico). Sono stati riportati rari casi di miopatia/rabdomiolisi associati all’assunzione concomitante di dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante di una dose singola di 2 g di niacina a rilascio prolungato con 20 mg di simvastatina ha causato un aumento moderato dell’AUC di simvastatina e dell’acido simvastatinico e della concentrazione massima nel plasma (Cmax) dell’acido simvastatinico.

Succo di pompelmo. Il succo di pompelmo inibisce l’attività del citocromo P450 3A4. L’assunzione contemporanea di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1 litro al giorno) e simvastatina ha causato un aumento di sette volte dell’attività del farmaco. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e di simvastatina alla sera ha causato un aumento dell’effetto di 1,9 volte. Pertanto, durante il trattamento con simvastatina si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo.

Colchicina. Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico dei pazienti che assumono questa combinazione.

Rifampicina. Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con rifampicina (ad esempio, nel trattamento della tubercolosi) è possibile una perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio farmacocinetico condotto su volontari sani, l’AUC dell’acido simvastatinico è diminuita del 93% con l’assunzione concomitante di rifampicina.

Influenza della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali. La simvastatina non ha effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4; pertanto, non si prevede che la simvastatina influenzi la concentrazione plasmatica di sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali. In due studi clinici, uno condotto su volontari sani e l’altro su pazienti con ipercolesterolemia, la simvastatina alle dosi di 20–40 mg/giorno ha aumentato moderatamente l’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, misurato come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato da un valore iniziale di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4 nei volontari sani e nei pazienti rispettivamente. In rari casi sono stati osservati aumenti dell’INR. Nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici, si deve verificare il tempo di protrombina prima dell’inizio della terapia con simvastatina e con frequenza sufficiente all’inizio del trattamento, per assicurarsi dell’assenza di variazioni clinicamente significative. Dopo il raggiungimento della stabilizzazione del tempo di protrombina, il controllo può essere effettuato a intervalli come raccomandato normalmente per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Tale procedura deve essere ripetuta in caso di modifica della dose o di sospensione della simvastatina. Durante la terapia con simvastatina, in pazienti che non assumono anticoagulanti, non sono stati osservati episodi emorragici né variazioni del tempo di protrombina.

Caratteristiche particolari di impiego.

In singoli casi sono stati riportati casi di miastenia grave o miastenia oculare indotta de novo o peggioramento di una miastenia preesistente con l'uso di statine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il farmaco deve essere interrotto. Sono stati riportati recidive con il riutilizzo della stessa o di un'altra statina.

Miopatia/rabdomiolisi. Simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può causare miopatia, caratterizzata da dolore muscolare, sensibilità o debolezza, associata a un aumento dell’attività della creatinchinasi superiore a 10 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia può talvolta evolvere in rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria; casi letali sono stati riportati molto raramente. Il rischio di miopatia aumenta con l’elevata attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi nel plasma (aumento dei livelli di simvastatina e acido simvastatinico nel plasma), che può essere parzialmente legato all’interazione con farmaci che interferiscono con il metabolismo e/o il trasporto della simvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Come per altre statine, il rischio di miopatia/rabdomiolisi dipende dalla dose del farmaco. Nella banca dati degli studi clinici, in cui 41413 pazienti hanno assunto simvastatina, di cui 24747 (circa il 60%) arruolati in studi con un periodo medio di osservazione di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata rispettivamente di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% alle dosi di 20, 40 e 80 mg/die. Durante questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati ed esclusi farmaci concomitanti potenzialmente interagenti.

In uno studio clinico in cui pazienti con infarto miocardico anamnestico hanno assunto simvastatina 80 mg/die (periodo medio di osservazione: 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa l’1,0%, rispetto allo 0,02% nei pazienti che assumevano 20 mg/die. Circa metà dei casi di miopatia si sono verificati entro il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia negli anni successivi è stata di circa lo 0,1% (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti che assumono 80 mg di simvastatina rispetto a quelli in terapia con altre statine con simile efficacia nel ridurre il colesterolo LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di simvastatina deve essere utilizzata solo in pazienti con grave ipercolesterolemia e alto rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto l’effetto terapeutico con dosi più basse, e quando si prevede che il beneficio superi i potenziali rischi. Nei pazienti che assumono simvastatina 80 mg e che necessitano di un farmaco concomitante potenzialmente interagente, si deve considerare una dose inferiore di simvastatina o una statina alternativa con minor potenziale di interazione (vedi sotto «Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazioni con altri medicinali», «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»).

In uno studio clinico in cui pazienti con alto rischio cardiovascolare hanno assunto simvastatina 40 mg/die (mediana del periodo di osservazione: 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,05% nei pazienti non cinesi (n=7367) rispetto allo 0,24% nei pazienti cinesi (n=5468). Nonostante in questo studio la popolazione asiatica fosse rappresentata solo da cinesi, si raccomanda di usare simvastatina con cautela nei pazienti di origine asiatica e di prescrivere la dose più bassa.

Funzionalità ridotta delle proteine trasportatrici. Una ridotta funzionalità epatica delle proteine trasportatrici OATP può aumentare l’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Tale riduzione può essere dovuta all’inibizione da parte di farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 (c.521T>C).

Nei pazienti portatori dell’allele SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, si osserva un aumento dell’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e un rischio maggiore di miopatia. Indipendentemente dal test genetico, il rischio di miopatia associato a dosi elevate (80 mg) di simvastatina è di circa l’1%. I risultati dello studio SEARCH mostrano che nei portatori omozigoti dell’allele C (indicati come CC) che assumono simvastatina 80 mg, il rischio di miopatia entro un anno è del 15%, mentre nei portatori eterozigoti (CT) è dell’1,5%. Il corrispondente rischio nei pazienti con il genotipo più comune (TT) è dello 0,3%. Se possibile, prima di prescrivere simvastatina 80 mg a singoli pazienti, si raccomanda di considerare la genotipizzazione per l’allele C al fine di valutare il rapporto rischio-beneficio e di evitare dosi elevate nei portatori del genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene non esclude la possibilità di sviluppare miopatia.

Misurazione della creatinchinasi. Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi altra causa probabile di aumento della creatinchinasi, poiché ciò complica l’interpretazione dei valori. In caso di aumento significativo della creatinchinasi (oltre 5 volte il LSN), si raccomanda di ripetere il dosaggio dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o a cui è stata aumentata la dose devono essere informati del possibile sviluppo di miopatia e della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di dolore muscolare inspiegabile, sensibilità o debolezza muscolare. Si raccomanda cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore basale appropriato, il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento nelle seguenti situazioni:

• età avanzata (età ≥ 65 anni);
• sesso femminile;
• compromissione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo non controllato;
• anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie;
• anamnesi di tossicità muscolare indotta da statine o fibrati;
• abuso di alcol.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio, e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se in precedenza il paziente ha avuto problemi muscolari con fibrati o statine, si deve iniziare con cautela la terapia con un altro farmaco della stessa classe. Il trattamento non deve essere iniziato se il livello basale di creatinchinasi è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN).

Durante il trattamento. In caso di dolore, debolezza o crampi durante l’assunzione di statine, si deve misurare il livello di creatinchinasi. Se si riscontra un aumento significativo (>5 volte il LSN) in assenza di sforzo fisico intenso, il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se il livello di creatinchinasi è <5 volte il LSN, si può considerare l’interruzione del trattamento. Se si sospetta miopatia per qualsiasi altra ragione, il trattamento deve essere sospeso. Molto raramente, durante o dopo il trattamento con statine, sono stati osservati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunocomplessi (IMNM), associata all’uso di statine. L’IMNM clinicamente si caratterizza per debolezza muscolare prossimale persistente e aumento della creatinchinasi sierica, che non si risolve nonostante l’interruzione della statina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Se i sintomi scompaiono e il livello di creatinchinasi torna alla norma, si può considerare la ripresa della stessa statina o di una statina alternativa a bassa dose e sotto stretto controllo. Un’incidenza maggiore di miopatia è stata osservata nei pazienti a cui è stata aumentata la dose a 80 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Si raccomanda di effettuare dosaggi periodici della creatinchinasi, poiché ciò può aiutare a identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non ci sono dati certi che tale monitoraggio possa prevenire lo sviluppo di miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente sospesa alcuni giorni prima di interventi chirurgici maggiori, nonché dopo procedure mediche o chirurgiche.

Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazioni con altri medicinali (vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta significativamente con l’uso concomitante di simvastatina con potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, farmaci contenenti cobicistat, nonché con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso concomitante di questi farmaci è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta anche con l’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con certe dosi di simvastatina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con l’uso concomitante di acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Nei pazienti con malattia epatica cronica (MEC), il rischio aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina.

Pertanto, l’uso concomitante di simvastatina con inibitori del CYP3A4, itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e farmaci contenenti cobicistat è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se non è possibile sospendere la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più), si deve interrompere la terapia con simvastatina per tutta la durata del trattamento con tali farmaci e si deve considerare un’alternativa con un’altra statina. Inoltre, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di simvastatina con inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»). Si deve evitare l’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina.

L’uso concomitante di simvastatina con gemfibrozil è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). A causa del rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti che assumono simvastatina con altri fibrati, eccetto fenofibrato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»). Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di fenofibrato con simvastatina, poiché entrambi i farmaci possono causare miopatia.

Simvastatina non deve essere assunta contemporaneamente a farmaci sistemici contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione di acido fusidico. Se l’uso di acido fusidico è necessario, la terapia con statine deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi letali) in pazienti che hanno assunto acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Il paziente deve essere informato di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi di debolezza o dolore muscolare, dolore o sensibilità. La terapia con statina può essere ripresa 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico (ad es. per infezioni gravi), la necessità di un uso concomitante di simvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e condotta sotto stretto monitoraggio medico.

Si deve evitare l’uso concomitante di simvastatina a dosi superiori a 20 mg/die con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem. Nei pazienti con MEC, è controindicato l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina a dosi superiori a 40 mg/die (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Pazienti che assumono altri farmaci con effetto inibitorio moderato sul CYP3A4 concomitante a simvastatina, specialmente con dosi elevate di simvastatina, possono avere un rischio aumentato di miopatia. Con l’uso concomitante di simvastatina e un inibitore moderato del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 2-5 volte), può essere necessario aggiustare la dose di simvastatina. Con l’uso concomitante di certi inibitori moderati del CYP3A4, ad es. diltiazem, si raccomanda una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Simvastatina è un substrato della proteina di trasporto efflussivo BCRP (proteina di resistenza al cancro al seno). L’uso concomitante con inibitori del BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di simvastatina e a un rischio maggiore di miopatia. Pertanto, in base alla dose prescritta degli inibitori del BCRP, è necessario aggiustare la dose di simvastatina. L’uso concomitante di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stato studiato, tuttavia la dose giornaliera di simvastatina non deve superare i 20 mg nei pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci contenenti elbasvir o grazoprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Casi rari di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico); ciascuno di questi farmaci può causare miopatia.

In uno studio clinico (mediana del periodo di osservazione: 3,9 anni), in pazienti con alto rischio cardiovascolare e con livelli di colesterolo LDL ben controllati con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non è stato osservato un ulteriore beneficio cardiovascolare aggiungendo dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico). I medici che considerano la terapia combinata di simvastatina con dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o farmaci contenenti niacina devono attentamente valutare il rapporto rischio-beneficio. È necessario monitorare attentamente i pazienti per sintomi di dolore muscolare, sensibilità o debolezza, specialmente nei primi mesi di terapia e con l’aumento della dose di uno qualsiasi di questi farmaci.

Nello studio, l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg, rispetto all’1,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg in combinazione con un farmaco combinato a rilascio modificato di acido nicotinico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Nonostante in questo studio la popolazione asiatica fosse rappresentata solo da cinesi, poiché l’incidenza di miopatia nei pazienti cinesi è maggiore rispetto ai non cinesi, non si raccomanda di prescrivere contemporaneamente simvastatina e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) ai pazienti di origine asiatica.

L’acipimox è strutturalmente simile alla niacina. Nonostante l’acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici muscolari potrebbe essere simile a quello della niacina.

Effetti sul fegato. Durante studi clinici, in alcuni adulti che assumevano simvastatina è stato osservato un aumento persistente delle transaminasi sieriche (>3 volte il LSN). Nella maggior parte dei casi, l’attività delle transaminasi è tornata gradualmente ai livelli basali dopo l’interruzione o la sospensione del farmaco.

Prima dell’inizio del trattamento e successivamente in base alle indicazioni cliniche, si raccomanda di effettuare test epatici funzionali in tutti i pazienti. Nei pazienti a cui si prevede di aumentare la dose di simvastatina a 80 mg/die, ulteriori test epatici funzionali devono essere effettuati prima dell’inizio della titolazione, poi a 3 mesi dall’assunzione di 80 mg/die e successivamente periodicamente (ad es. ogni 6 mesi) durante il primo anno di trattamento. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con aumento delle transaminasi sieriche. In questi pazienti, il controllo della funzionalità epatica deve essere ripetuto immediatamente e con maggiore frequenza. Se i livelli di transaminasi aumentano, specialmente con superamento persistente di 3 volte il LSN, il farmaco deve essere sospeso. Si noti che l’alanina aminotransferasi può essere rilasciata dal tessuto muscolare, quindi un aumento congiunto di alanina aminotransferasi e creatinchinasi può indicare miopatia (vedi sopra «Miopatia/rabdomiolisi»).

Nel periodo post-marketing, sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica (inclusi casi letali) in pazienti che assumevano statine, compresa simvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con simvastatina, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Se non si trova un’altra causa per tali sintomi, non si deve riprendere l’assunzione di simvastatina.

Il farmaco deve essere usato con cautela in pazienti con abuso di alcol.

Con il trattamento con simvastatina, come con altri farmaci ipolipemizzanti, sono stati riportati aumenti moderati (<3 volte il LSN) dell’attività delle transaminasi sieriche. Questi cambiamenti si manifestano presto dopo l’inizio del trattamento, sono spesso transitori, non sono associati a sintomi e non richiedono l’interruzione della terapia.

Diabete mellito. Esistono evidenze che le statine come classe aumentino i livelli di glucosio nel sangue e possano causare iperglicemia in alcuni pazienti con alto rischio futuro di diabete mellito, richiedendo il trattamento del diabete. Tuttavia, il beneficio della riduzione del rischio vascolare con le statine supera questo rischio, che non deve essere motivo di interruzione della terapia. I pazienti con rischio di diabete mellito (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/l, indice di massa corporea >30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione arteriosa) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Malattia interstiziale polmonare. Sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare con l’uso di alcune statine, inclusa simvastatina, specialmente durante terapie prolungate (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.

Esame oftalmologico. In assenza di trattamento farmacologico, l’aumento dell’estensione dell’opacità del cristallino è considerato un processo di invecchiamento. I dati attuali di studi clinici a lungo termine non indicano un effetto dannoso di simvastatina sul cristallino umano.

Uso nei pazienti anziani. L’efficacia di simvastatina nei pazienti di età ≥65 anni, valutata in studi clinici controllati, in termini di riduzione del colesterolo totale e LDL, è risultata paragonabile a quella dell’intera popolazione. Non è stato osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati clinicamente o di laboratorio.

Sostanze ausiliarie. Il farmaco contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco. Se un paziente ha intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Il farmaco è controindicato in gravidanza.

La sicurezza d’uso del farmaco in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina a inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, l’analisi di circa 200 gravidanze monitorate prospettivamente, con esposizione a simvastatina o a un inibitore simile durante il primo trimestre, ha mostrato un’incidenza di anomalie congenite paragonabile a quella della popolazione generale. Questo numero di gravidanze è statisticamente sufficiente per escludere un aumento di anomalie congenite di 2,5 volte o più rispetto alla popolazione generale. Sebbene non ci siano prove che l’incidenza di anomalie congenite nei figli di pazienti trattati con simvastatina o inibitori simili differisca da quella della popolazione generale, il trattamento materno con simvastatina può ridurre nei feti i livelli di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico. L’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza ha generalmente un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, simvastatina non deve essere somministrata a donne in gravidanza, né a donne che cercano di concepire o in cui si sospetta una gravidanza. Simvastatina deve essere sospesa per tutta la durata della gravidanza o fino a quando non si conferma che la donna non è incinta.

Periodo di allattamento. Non è noto se simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte materno e considerato il rischio elevato di effetti indesiderati gravi, le donne che assumono simvastatina devono astenersi dall’allattamento.

Fertilità. Non ci sono dati di studi clinici sull’effetto di simvastatina sulla fertilità umana. Simvastatina non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Il farmaco non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, durante la guida o l’uso di macchinari, si deve considerare che nel periodo post-marketing sono stati riportati raramente casi di capogiri.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il dosaggio di simvastatina varia da 5 a 80 mg per via orale una volta al giorno, alla sera. Se necessario, la dose di simvastatina deve essere aumentata ad intervalli di almeno 4 settimane fino alla dose massima giornaliera di 80 mg, da assumere una volta al giorno, alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo per pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con dosi inferiori e quando si prevede che il beneficio superi il rischio potenziale (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ipercolesterolemia.

Al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire per tutta la durata del trattamento con simvastatina.

La dose iniziale abituale di simvastatina è di 10–20 mg al giorno, da assumere in un’unica somministrazione alla sera. Nei pazienti che necessitano di una riduzione significativa (>45%) dei livelli di colesterolo-LDL, la dose iniziale può essere di 20–40 mg una volta al giorno, alla sera. Se necessario, l’aggiustamento della dose deve essere effettuato come descritto sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata di simvastatina − è di 40 mg al giorno, in un’unica dose alla sera. Il medicinale deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente simvastatina e lomitapide, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg/giorno (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Prevenzione cardiovascolare.

La dose abituale di simvastatina nei pazienti con alto rischio di sviluppare malattia coronarica (con o senza iperlipidemia) è di 20–40 mg al giorno, in un’unica dose alla sera. La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Se necessario, l’aggiustamento della dose deve essere effettuato come descritto sopra.

Terapia concomitante.

Il medicinale è efficace come monoterapia, nonché in combinazione con sequestranti degli acidi biliari. La dose di simvastatina deve essere assunta almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti che assumono contemporaneamente simvastatina e fibrati, eccetto gemfibrozil (vedi sezione «Controindicazioni»), o fenofibrato, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/giorno. Nei pazienti che assumono contemporaneamente simvastatina e amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem, la dose giornaliera di simvastatina non deve superare i 20 mg (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata non è necessario modificare il dosaggio. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si deve valutare attentamente l’opportunità di prescrivere una dose di 10 mg al giorno. Se si ritiene necessario tale dosaggio, il medicinale deve essere somministrato con cautela.

Uso nei pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni).

Per bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio puberale II o superiore secondo Tanner e ragazze con almeno un anno di ciclo mestruale) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, alla sera. Prima di iniziare il trattamento con simvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire durante il trattamento con simvastatina.

Le dosi raccomandate sono da 10 a 40 mg al giorno; la dose massima raccomandata è di 40 mg al giorno. La dose deve essere individualizzata in base all’obiettivo terapeutico e alle raccomandazioni per il trattamento in pediatria (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L’aggiustamento della dose deve essere effettuato ad intervalli di almeno 4 settimane. L’esperienza con simvastatina nei bambini prepuberi è limitata.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di dosi superiori a 40 mg al giorno nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote non sono state studiate. L’efficacia a lungo termine del trattamento con simvastatina nell’infanzia nel ridurre la morbilità e la mortalità nell’età adulta non è stata dimostrata.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di simvastatina nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con iperlipidemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato che ha coinvolto ragazzi allo stadio puberale II secondo Tanner o superiore e ragazze con almeno un anno di ciclo mestruale. Il profilo degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con simvastatina è stato in generale simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti. In questo studio non sono stati osservati effetti della simvastatina sulla crescita e sullo sviluppo sessuale dei bambini né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità e posologia di somministrazione» e «Effetti indesiderati»). Le ragazze devono essere informate sui metodi contraccettivi disponibili durante l’uso di simvastatina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»). Per i pazienti di età inferiore a 18 anni, l’efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state studiate per periodi di trattamento superiori a 48 settimane; gli effetti a lungo termine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale sono sconosciuti. La simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore a 10 anni, nei bambini prepuberi e nelle ragazze che non hanno ancora avuto le mestruazioni.

Sovradosaggio.

Ad oggi sono noti alcuni casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti sono guariti senza conseguenze. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

Effetti indesiderati.

La frequenza delle seguenti reazioni avverse riportate durante studi clinici e/o nel periodo post-marketing è classificata in base alla valutazione dei loro tassi osservati in ampi studi clinici randomizzati controllati con placebo di lunga durata, inclusi lo studio HPS e lo studio 4S, che hanno coinvolto rispettivamente 20536 e 4444 pazienti. Nello studio HPS sono state registrate solo reazioni avverse gravi, nonché mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e della creatinchinasi. Nello studio 4S sono state registrate tutte le reazioni avverse elencate di seguito. Se durante questi studi i tassi con somministrazione di simvastatina erano inferiori o simili a quelli con placebo e se i rapporti spontanei di eventi erano simili e avevano una relazione causale plausibile, tali reazioni avverse sono state classificate come rare. Nello studio HPS, che ha coinvolto 20536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n=10269) o con placebo (n=10267), i profili di sicurezza sono risultati comparabili nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e in quelli trattati con placebo, per un periodo medio di studio di 5 anni. I tassi di interruzione dello studio a causa di reazioni avverse sono risultati comparabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e 5,1% in quelli trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata <0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. L’aumento delle transaminasi (>3 volte il limite superiore della norma, confermato da un secondo esame) si è verificato nello 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg, rispetto allo 0,09% (n=9) dei pazienti trattati con placebo.

Frequenza delle reazioni avverse: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sistema emolinfopoietico. Raro: anemia.

Sistema immunitario. Molto raro: anafilassi.

Disturbi psichici. Molto raro: insonnia. Frequenza non nota: depressione.

Sistema nervoso. Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica. Molto raro: disturbi della memoria. *Frequ游戏副本