Vazostat-Zdorovia: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VASOSTAT-ZDOROVYE (VASOSTAT-ZDOROVYE)

Composición:

Principio activo: simvastatina;

1 tableta contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg de simvastatina;

Sustancias auxiliares:

Dosificación de 10 mg o 20 mg: butilhidroxianisol (E 320); ácido ascórbico; ácido cítrico, monohidrato; celactosa (mezcla de lactosa monohidrato y celulosa en polvo (75:25)); dióxido de silicio coloidal anhidro; almidón de patata; estearato de magnesio; hipromelosa; candurin (brillo plateado), que contiene aluminosilicato de potasio, dióxido de titanio (E 171); colorante «Sepispers seco amarillo R», que contiene hipromelosa, celulosa microcristalina, riboflavina (E 101); polietilenglicol 4000; dióxido de titanio (E 171);

Dosificación de 40 mg: butilhidroxianisol (E 320); ácido ascórbico; ácido cítrico, monohidrato; lactosa monohidrato; estearato de magnesio; hipromelosa; celulosa microcristalina; copovidona; croscarmelosa sódica; candurin (brillo plateado), que contiene aluminosilicato de potasio, dióxido de titanio (E 171); colorante «Sepispers seco amarillo R», que contiene hipromelosa, celulosa microcristalina, riboflavina (E 101); polietilenglicol 4000; dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de forma redonda, superficie biconvexa, de color amarillo claro a amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Tras la administración oral, la simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado formando el correspondiente derivado beta-hidroxihidroxiácido, que posee una elevada actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa), enzima que cataliza la transformación de HMG-CoA en mevalonato, la etapa inicial y más significativa de la biosíntesis del colesterol. Se ha demostrado que la simvastatina disminuye los niveles normales y elevados de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). Las LDL se forman a partir de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se catabolizan principalmente mediante receptores específicos de alta afinidad para LDL. El mecanismo del efecto reductor del C-LDL de la simvastatina puede deberse tanto a la reducción de la concentración de C-VLDL como a la estimulación de los receptores de LDL, lo que conduce a una menor producción y un mayor catabolismo del colesterol en LDL. El nivel de apolipoproteína B también disminuye significativamente durante el tratamiento con simvastatina. Además, la simvastatina aumenta notablemente el colesterol en lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y reduce los niveles de triglicéridos en plasma. Como resultado de estos cambios, disminuye la relación entre el colesterol total y el C-HDL, así como la relación entre el C-LDL y el C-HDL.

Farmacocinética.

La simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza fácilmente, transformándose in vivo en el ácido beta-hidroxihidroxiácido, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis se produce principalmente en el hígado; la velocidad de hidrólisis en el plasma humano es muy baja.

Las propiedades farmacocinéticas se han evaluado en adultos. No existen datos farmacocinéticos sobre niños y adolescentes.

Absorción. En humanos, la simvastatina se absorbe bien y sufre un extenso metabolismo hepático de primer paso. La eliminación hepática depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el órgano principal de acción de la forma activa. Se ha observado que la entrada del ácido beta-hidroxihidroxiácido en la circulación sistémica tras una dosis oral de simvastatina representa menos del 5 % de la dosis administrada. La concentración máxima de inhibidores activos en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la administración de simvastatina. La ingesta concomitante de alimentos no afecta la absorción. La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina ha demostrado que no se produce acumulación del fármaco tras la administración repetida.

Disposición. La unión de la simvastatina y de su metabolito activo a las proteínas plasmáticas es >95 %.

Eliminación. La simvastatina es sustrato del CYP3A4 (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el ácido beta-hidroxihidroxiácido y cuatro metabolitos activos adicionales. Tras la administración oral de simvastatina radiomarcada en humanos, en un período de 96 horas se recuperó el 60 % de la radioactividad en las heces y el 13 % en la orina. La cantidad excretada en heces representa el fármaco absorbido equivalente excretado por vía biliar, así como el fármaco no absorbido. Tras la administración intravenosa del metabolito ácido beta-hidroxihidroxiácido, su vida media de eliminación es de aproximadamente 1,9 horas. En forma de inhibidores, se excreta por orina una media del 0,3 % de la dosis.

El ácido simvastatínico es captado activamente por los hepatocitos mediante el transportador OATP1B1.

La simvastatina es sustrato del transportador de salida proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Grupos de pacientes especiales.

Polimorfismo SLCO1B1.

En portadores del alelo c.521T>C del gen SLCO1B1 se observa una actividad reducida de la proteína OATP1B1. El área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) media del principal metabolito activo, el ácido simvastatínico, es del 120 % en portadores heterocigotos (CT) del alelo C y del 221 % en portadores homocigotos (CC), en comparación con pacientes con el genotipo más común (TT). La frecuencia del alelo C en pacientes de raza caucásica es del 18 %. En pacientes con polimorfismo del gen SLCO1B1 existe un riesgo de exposición aumentada al ácido simvastatínico, lo que puede incrementar el riesgo de desarrollar rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia

Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o de la dislipidemia mixta como complemento de la dieta cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) es insuficiente.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota como complemento de la dieta y de otro tratamiento hipolipemiante (por ejemplo, aféresis de lipoproteínas de baja densidad) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención cardiovascular

Reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica evidente o diabetes mellitus con niveles normales o elevados de colesterol, como terapia adicional para corregir otros factores de riesgo y junto con otra terapia cardioprotectora (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al simvastatina o a cualquiera de los componentes del medicamento.
Enfermedad hepática en fase activa o aumento inexplicable y persistente de los niveles séricos de transaminasas.
Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), tales como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona, y medicamentos que contienen cobicitastat (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
Administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
En pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota que reciben lomitapida, está contraindicado el uso de simvastatina en dosis superiores a 40 mg (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Varios mecanismos de acción de los medicamentos pueden contribuir a una posible interacción con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los medicamentos y productos de origen vegetal que inhiben ciertas enzimas (por ejemplo, CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, OATP1B) pueden aumentar la concentración plasmática de simvastatina y del ácido simvastatínico y provocar un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Consulte la información en el prospecto de todos los medicamentos que se administren simultáneamente para obtener más detalles sobre su posible interacción con la simvastatina y/o sobre posibles cambios en las enzimas o transportadores, así como sobre posibles ajustes de dosis y regímenes de administración.

Los datos sobre interacciones disponibles se refieren únicamente a adultos.

Interacción farmacodinámica

Interacciones con medicamentos hipolipemiantes que por separado pueden causar miopatía. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta cuando se administra simultáneamente con fibratos. Además, se observa una interacción farmacocinética con el gemfibrozilo, que conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de simvastatina (véase el apartado «Interacción farmacocinética» a continuación, y las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). En cuanto a la combinación de simvastatina y fenofibrato, no hay evidencia de que el riesgo de miopatía supere la suma de los riesgos individuales de cada fármaco. Para otros fibratos no existen datos adecuados de vigilancia farmacológica ni estudios farmacocinéticos.

En ocasiones, casos de miopatía/rabdomiólisis se han asociado con la administración concomitante de simvastatina junto con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción farmacocinética

Las recomendaciones sobre la administración concomitante de medicamentos que interactúan con la simvastatina se resumen en la tabla siguiente (véanse también las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Interacción con otros medicamentos asociada con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Medicamentos que interactúan	Recomendaciones correspondientes
Inhibidores potentes del CYP3A4, por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, cobicistat, ciclosporina, danazol, gemfibrozil	Contraindicados durante el tratamiento con simvastatina
Otros fármacos fibratos (excepto fenofibrato)	No exceder 10 mg de simvastatina al día
Ácido fusídico	No se recomienda asociarlo con simvastatina
Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g/día)	No se recomienda administrar conjuntamente con simvastatina en pacientes de origen asiático
Amiodarona, amlodipino, verapamilo, diltiazem, elbasvir, grazoprevir	No exceder 20 mg de simvastatina al día
Lo mitapida	En pacientes con HHL, la simvastatina debe administrarse en una dosis no superior a 40 mg al día
Zumo de pomelo	Evitar el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina.

Interacción con inhibidores potentes de CYP3A4. Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis debido al aumento de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Entre estos inhibidores se incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat. La administración concomitante de itraconazol provocó un aumento superior a 10 veces en la exposición a ácido simvastatínico (metabolito activo ácido beta-hidroxibutírico). La telitromicina provocó un aumento de 11 veces en la exposición al ácido simvastatínico. La combinación con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona, así como con medicamentos que contienen cobicistat, está contraindicada, al igual que la combinación con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol (ver sección «Contraindicaciones»). Si no es posible suspender el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (fármacos que aumentan la AUC aproximadamente 5 veces o más), se debe interrumpir el tratamiento con simvastatina y considerar la posibilidad de utilizar una estatina alternativa. Se debe tener precaución al combinar simvastatina con otros inhibidores menos potentes de CYP3A4: fluconazol, verapamilo o diltiazem (ver secciones «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis»).

Fluconazol. Se han notificado raramente casos de rabdomiólisis asociados con la administración concomitante de simvastatina y fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina. El riesgo de desarrollar miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración combinada de ciclosporina y simvastatina, por lo tanto, su uso combinado está contraindicado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Aunque el mecanismo de acción no se comprende completamente, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC de simvastatina se produce principalmente por la inhibición de CYP3A4 y/o de la proteína OATP1B1.

Danazol. El riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración combinada de danazol y simvastatina, por lo tanto, su uso combinado está contraindicado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Gemfibrozilo. El gemfibrozilo aumenta el AUC del ácido simvastatínico en 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la vía de glucuronidación y/o de la proteína OATP1B1 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La administración concomitante con gemfibrozilo está contraindicada.

Ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar durante la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) es desconocido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. La administración concomitante de esta combinación puede provocar un aumento en la concentración de ambos fármacos en plasma. Si es necesario un tratamiento sistémico con ácido fusídico, se debe suspender temporalmente el tratamiento con simvastatina (ver sección «Precauciones de uso»). La administración concomitante de esta combinación puede provocar un aumento en la concentración de ambos fármacos en plasma.

Amiodarona. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta durante la administración concomitante de simvastatina con amiodarona (ver sección «Precauciones de uso»). En un estudio clínico, el 6 % de los pacientes que recibieron simvastatina en dosis de 80 mg y amiodarona notificaron miopatía. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este fármaco concomitantemente con amiodarona.

Bloqueadores de canales de calcio.

Verapamilo. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de verapamilo con simvastatina 40 mg o 80 mg (ver sección «Precauciones de uso»). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo provocó un aumento de 2,3 veces en el AUC del ácido simvastatínico, principalmente debido a la inhibición de CYP3A4. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este fármaco concomitantemente con verapamilo.
Diltiazem. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de diltiazem con simvastatina 80 mg (ver sección «Precauciones de uso»). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con diltiazem provocó un aumento de 2,7 veces en el AUC del ácido simvastatínico, principalmente debido a la inhibición de CYP3A4. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este fármaco concomitantemente con diltiazem.
Amlodipino. Los pacientes que toman amlodipino concomitantemente con simvastatina tienen un riesgo aumentado de desarrollar miopatía. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con amlodipino provocó un aumento de 1,6 veces en el AUC del ácido simvastatínico. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este fármaco concomitantemente con amlodipino.
Lomitapida. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de lomitapida y simvastatina (ver secciones «Precauciones de uso», «Contraindicaciones» y «Vía de administración y dosis»). Por lo tanto, en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH) que reciben tratamiento concomitante con lomitapida, la dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg al día.

Inhibidores moderados de CYP3A4. Los pacientes que toman otros medicamentos con efecto inhibidor moderado sobre CYP3A4 concomitantemente con simvastatina, especialmente con dosis altas de simvastatina, tienen un riesgo aumentado de presentar miopatía (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la proteína transportadora OATP1B1. El ácido simvastatínico es un sustrato de la proteína transportadora OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos conocidos como inhibidores de la proteína transportadora OATP1B1 puede provocar un aumento en la concentración plasmática del ácido simvastatínico y un mayor riesgo de desarrollar miopatía (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración concomitante con inhibidores de BCRP (incluyendo medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir) puede provocar un aumento en la concentración plasmática de simvastatina y un mayor riesgo de desarrollar miopatía (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Niacina (ácido nicotínico). Se han notificado casos raros de miopatía/rabdomiólisis asociados con la administración concomitante de dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 2 g de ácido nicotínico de liberación prolongada con 20 mg de simvastatina provocó un aumento moderado del AUC de simvastatina y del ácido simvastatínico, así como de la concentración máxima en plasma (Cmax) del ácido simvastatínico.

Zumo de pomelo. El zumo de pomelo inhibe la actividad del citocromo P450 3A4. La ingesta simultánea de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1 L/día) y simvastatina provocó un aumento séptuple en la actividad del fármaco. La ingesta de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también provocó un aumento de 1,9 veces en la acción del fármaco. Por lo tanto, durante el tratamiento con simvastatina se debe evitar el consumo de zumo de pomelo.

Colchicina. Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina y simvastatina en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso en pacientes que toman esta combinación.

Rifampicina. Dado que la rifampicina es un potente inductor de CYP3A4, en pacientes que reciben tratamiento prolongado con rifampicina (por ejemplo, en el tratamiento de la tuberculosis) puede producirse una pérdida de eficacia de simvastatina. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos, el AUC del ácido simvastatínico disminuyó en un 93 % con la administración concomitante de rifampicina.

Efecto de simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos. Simvastatina no tiene efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4, por lo que no se espera que simvastatina afecte la concentración plasmática de sustancias que se metabolizan mediante el citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes orales. En dos estudios clínicos, uno con voluntarios sanos y otro con pacientes con hipercolesterolemia, simvastatina en dosis de 20–40 mg/día aumentó moderadamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, determinado como relación internacional normalizada (INR), aumentó de un valor inicial de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en voluntarios sanos y pacientes, respectivamente. En casos muy raros se observaron aumentos en los valores de INR. En pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos, se debe evaluar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y con frecuencia al comienzo del tratamiento, para asegurarse de que no se produzca un cambio significativo en este parámetro. Tras alcanzar la estabilidad del tiempo de protrombina, puede evaluarse con intervalos similares a los recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Este procedimiento debe repetirse si se cambia la dosis o se suspende simvastatina. Durante el tratamiento con simvastatina en pacientes que no toman anticoagulantes, no se han observado hemorragias ni cambios en el tiempo de protrombina.

Características de uso.

En casos aislados se ha informado de que las estatinas inducen «de novo» o agravan una miastenia grave o miastenia ocular ya existente (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el medicamento. Se han informado recidivas tras la administración repetida del mismo o de otra estatina.

Miopatía/rabdomiólisis. La simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede provocar miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad, y se asocia con un aumento de la actividad de la creatincinasa superior a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces adopta la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda debida a mioglobinuria; muy raramente se han informado casos fatales. El riesgo de miopatía aumenta por la alta actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa en plasma sanguíneo (incremento de los niveles de simvastatina y ácido simvastatínico en plasma), lo cual puede estar parcialmente relacionado con interacciones con medicamentos que interfieren con el metabolismo y/o transporte de la simvastatina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis depende de la dosis del medicamento. En la base de datos de estudios clínicos, en los que 41413 pacientes tomaron simvastatina, de los cuales 24747 (aproximadamente el 60 %) participaron en estudios con un período medio de observación de al menos 4 años, la frecuencia de aparición de miopatía fue aproximadamente del 0,03 %, 0,08 % y 0,61 % a las dosis de 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. Durante estos estudios, se realizó un seguimiento cuidadoso de los pacientes y se excluyeron ciertos medicamentos concomitantes que podrían interactuar potencialmente.

En un estudio clínico en el que pacientes con antecedente de infarto de miocardio tomaron simvastatina a una dosis de 80 mg/día (período medio de observación de 6,7 años), la frecuencia de miopatía fue aproximadamente del 1,0 %, en comparación con el 0,02 % en pacientes que tomaron 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La frecuencia de aparición de miopatía durante cada año subsiguiente de tratamiento fue aproximadamente del 0,1 % (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas»).

El riesgo de aparición de miopatía es mayor en pacientes que toman 80 mg de simvastatina en comparación con aquellos que reciben terapia con otras estatinas de eficacia similar para reducir el colesterol LDL. Por tanto, la dosis de 80 mg de simvastatina debe usarse únicamente en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado el efecto terapéutico con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere los riesgos potenciales. Para pacientes que toman simvastatina 80 mg y que necesiten concomitantemente un medicamento que pueda interactuar potencialmente, debe considerarse el uso de una dosis más baja de simvastatina o una estatina alternativa con menor potencial de interacción con otros medicamentos (ver más adelante «Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacción con otros medicamentos», «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Posología y forma de administración»).

En un estudio clínico en el que pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular recibieron simvastatina a una dosis de 40 mg/día (mediana del período de observación de 3,9 años), la frecuencia de desarrollo de miopatía fue aproximadamente del 0,05 % en pacientes no chinos (n=7367) en comparación con el 0,24 % en pacientes chinos (n=5468). Aunque en este estudio clínico la población asiática estuvo representada únicamente por chinos, debe tenerse precaución al administrar simvastatina a pacientes de origen asiático y prescribirles la dosis más baja posible.

Disminución de la función de proteínas transportadoras. Con la disminución de la función de las proteínas transportadoras hepáticas OATP, puede aumentar la exposición sistémica al ácido simvastatínico y elevarse el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. La disminución de la función puede deberse a la inhibición por agentes interaccionantes (por ejemplo, ciclosporina) o en pacientes portadores del genotipo SLCO1B1 (c.521T>C).

En pacientes portadores del alelo del gen SLCO1B1 (c.521T>C), que codifica una proteína OATP1B1 menos activa, se observa un aumento de la exposición sistémica al ácido simvastatínico y un riesgo elevado de miopatía. Sin considerar la prueba genética, el riesgo de desarrollar miopatía asociada con dosis altas (80 mg) de simvastatina es aproximadamente del 1 %. Los resultados del estudio SEARCH muestran que en portadores homocigotos del alelo C (denominados CC), que toman simvastatina a 80 mg, el riesgo de desarrollar miopatía durante un año es del 15 %, mientras que el riesgo en portadores heterocigotos del alelo C (CT) es del 1,5 %. El índice correspondiente de riesgo en pacientes con el genotipo más común (TT) es del 0,3 %. Siempre que sea posible, antes de prescribir simvastatina a 80 mg a pacientes individuales, se considerará conveniente realizar genotipificación para detectar la presencia del alelo C como parte de la evaluación del balance beneficio-riesgo, y evitar la prescripción de dosis altas a portadores del genotipo CC. Sin embargo, la ausencia de este gen en los resultados de la genotipificación no excluye la posibilidad de desarrollar miopatía en estos pacientes.

Medición de la creatincinasa. El nivel de creatincinasa no debe medirse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier otra causa probable de aumento de creatincinasa, ya que esto complica la interpretación de los valores obtenidos. En caso de aumento significativo del nivel de creatincinasa (más de 5 veces el LSN), se debe realizar una medición repetida a los 5–7 días para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento. A todos los pacientes que comienzan la terapia con simvastatina, así como a aquellos a los que se ha aumentado la dosis de simvastatina, debe advertírseles sobre la posibilidad de aparición de miopatía y la necesidad de consultar inmediatamente al médico si aparece dolor muscular de origen incierto, sensibilidad muscular o debilidad muscular. Debe tenerse precaución con pacientes que presenten factores predisponentes para el desarrollo de rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial adecuado, el nivel de creatincinasa debe medirse antes de iniciar el tratamiento en las siguientes situaciones:

edad avanzada (edad ≥ 65 años);
sexo femenino;
disfunción renal;
hipotiroidismo no controlado;
antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;
antecedentes de toxicidad muscular inducida por estatinas o fibratos;
abuso de alcohol.

En tales situaciones, el riesgo del tratamiento debe evaluarse en relación con el beneficio posible, y también se recomienda el monitoreo clínico. Si previamente un paciente ha tenido trastornos musculares con un fibrato o una estatina, el tratamiento con otro fármaco de esta clase debe iniciarse con precaución. Si el nivel basal de creatincinasa está significativamente elevado (>5 veces el LSN), no debe iniciarse el tratamiento.

Durante el tratamiento. Si durante la administración de una estatina aparece dolor, debilidad o calambres musculares, debe medirse el nivel de creatincinasa. Si se detecta un aumento significativo de este nivel (>5 veces el LSN), en ausencia de esfuerzos físicos intensos, debe suspenderse el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, incluso si el nivel de creatincinasa es <5 veces el LSN, puede considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra causa, debe suspenderse el tratamiento. Muy raramente, durante o después del tratamiento con estatinas, se han observado casos de miopatía necrotizante inmuno-mediada (IMNM) asociada al uso de estatinas. La IMNM se caracteriza clínicamente por debilidad persistente de los músculos proximales y elevación de la creatincinasa en suero, que no desaparecen a pesar de la suspensión de la estatina (ver sección «Reacciones adversas»).

Si los síntomas desaparecen y el nivel de creatincinasa vuelve a la normalidad, debe considerarse la reintroducción de la misma estatina o de una estatina alternativa a dosis baja y bajo estricto control. Se ha observado un porcentaje más alto de miopatía en pacientes a los que se aumentó la dosis hasta 80 mg (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Se recomienda realizar determinaciones periódicas del nivel de creatincinasa, ya que esto ayuda a detectar casos subclínicos de miopatía. Sin embargo, no hay datos concluyentes que demuestren que este monitoreo pueda prevenir el desarrollo de miopatía.

La terapia con simvastatina debe suspenderse temporalmente unos días antes de intervenciones quirúrgicas mayores, así como tras procedimientos médicos o quirúrgicos.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacción con otros medicamentos (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con la administración concomitante de simvastatina con inhibidores potentes del CYP3A4, como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos que contienen cobicistat, así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol. El uso de estos medicamentos está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con la administración concomitante de amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem con ciertas dosis de simvastatina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Posología y forma de administración»). El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). En pacientes con HEP, este riesgo aumenta con la administración concomitante de lomitapida y simvastatina.

Por tanto, el uso de simvastatina con inhibidores del CYP3A4, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat está contraindicado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Si no puede suspenderse la terapia con inhibidores potentes del CYP3A4 (fármacos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), debe suspenderse la terapia con simvastatina durante el período de administración de estos fármacos y considerarse el uso de una estatina alternativa. Además, debe tenerse precaución al administrar simultáneamente simvastatina con ciertos inhibidores menos potentes del CYP3A4: fluconazol, verapamilo, diltiazem (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Posología y forma de administración»). Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo y simvastatina.

El uso de simvastatina con gemfibrozilo está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»). Debido al mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis, la dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg al día en pacientes que toman simvastatina con otros fármacos fibratos, excepto fenofibrato (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Posología y forma de administración»). Debe tenerse precaución al prescribir fenofibrato junto con simvastatina, ya que cada uno de estos medicamentos puede provocar miopatía.

No debe tomarse simvastatina simultáneamente con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico, ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del ácido fusídico. Si es necesario el uso de ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de administración del ácido fusídico. Se han informado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios fatales) en pacientes que tomaron la combinación de ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Al paciente debe recomendársele que consulte inmediatamente al médico si presenta síntomas de debilidad o dolor muscular, dolor o sensibilidad. El tratamiento con estatina puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando sea necesario un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar concomitantemente simvastatina y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y realizarse bajo estricta supervisión médica.

Debe evitarse la administración combinada de simvastatina en dosis superiores a 20 mg/día junto con amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem. Está contraindicado el uso concomitante de lomitapida y simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día en pacientes con HEP (ver secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Los pacientes que toman otros medicamentos con efecto inhibitorio moderado sobre el CYP3A4 concomitantemente con simvastatina, especialmente con dosis altas de simvastatina, pueden tener un riesgo aumentado de miopatía. Con la administración concomitante de simvastatina con un inhibidor moderado del CYP3A4 (fármacos que aumentan el AUC aproximadamente 2–5 veces), puede ser necesario ajustar la dosis de simvastatina. Con la administración concomitante de ciertos inhibidores moderados del CYP3A4, como diltiazem, se recomienda una dosis máxima de 20 mg de simvastatina (ver sección «Posología y forma de administración»).

La simvastatina es sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración concomitante con inhibidores del BCRP (por ejemplo, elbasvir y grazoprevir) puede provocar un aumento de la concentración de simvastatina en plasma y elevar el riesgo de miopatía. Por tanto, dependiendo de la dosis prescrita de los inhibidores del BCRP, debe ajustarse la dosis de simvastatina. No se ha estudiado la administración concomitante de elbasvir y grazoprevir con simvastatina; sin embargo, la dosis diaria de simvastatina no debe exceder los 20 mg en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Casos raros de miopatía/rabdomiólisis se han asociado con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico); cada uno de estos medicamentos puede provocar miopatía.

En un estudio clínico (mediana del período de observación de 3,9 años), en el que participaron pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y con niveles de colesterol LDL bien controlados con simvastatina 40 mg/día con o sin ezetimiba 10 mg, no se observó beneficio adicional cardiovascular con la adición de dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico). Los médicos que consideren la terapia combinada de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o medicamentos que contengan niacina deben sopesar cuidadosamente el beneficio potencial y los riesgos. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes para detectar aparición de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y al aumentar la dosis de cualquiera de estos medicamentos.

En el estudio, la frecuencia de desarrollo de miopatía fue aproximadamente del 0,24 % entre pacientes chinos que tomaron simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg, en comparación con el 1,24 % de pacientes chinos que recibieron simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg junto con un fármaco combinado de liberación modificada de ácido nicotínico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Aunque en este estudio clínico la población asiática estuvo representada únicamente por chinos, dado que la frecuencia de miopatía en pacientes chinos es mayor que en pacientes no chinos, no se recomienda administrar concomitantemente simvastatina y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) a pacientes de origen asiático.

El acipimox es estructuralmente similar a la niacina. Aunque no se ha estudiado el acipimox, el riesgo de efectos tóxicos musculares puede ser similar al de la niacina.

Efecto sobre el hígado. En estudios clínicos, varios adultos que recibieron simvastatina presentaron elevación persistente de las transaminasas séricas (>3 veces el LSN). Tras la interrupción o suspensión del medicamento, la actividad de las transaminasas volvió gradualmente a los niveles basales en estos pacientes.

Antes de iniciar el tratamiento, y posteriormente según indicaciones clínicas, se recomienda realizar pruebas funcionales hepáticas a todos los pacientes. A los pacientes que vayan a aumentar la dosis de simvastatina a 80 mg/día, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas adicionales antes de iniciar la titulación, luego a los 3 meses tras alcanzar la dosis de 80 mg/día, y posteriormente de forma periódica (por ejemplo, cada 6 meses) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse especial atención a los pacientes con niveles elevados de transaminasas séricas. En estos pacientes, el control de la función hepática debe repetirse inmediatamente y con mayor frecuencia. Si los niveles de transaminasas aumentan, especialmente con un exceso persistente de 3 veces el LSN, debe suspenderse el medicamento. Debe tenerse en cuenta que la alanina aminotransferasa puede liberarse desde el tejido muscular, por lo que un aumento de alanina aminotransferasa junto con creatincinasa puede indicar miopatía (ver más arriba «Miopatía/rabdomiólisis»).

En el período poscomercialización, rara vez se han informado casos de insuficiencia hepática (incluyendo casos fatales) en pacientes que tomaron estatinas, incluyendo simvastatina. En caso de aparición de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con simvastatina, debe interrumpirse inmediatamente la terapia. Si no se encuentra otra causa para estos síntomas, no debe reiniciarse el tratamiento con simvastatina.

Debe administrarse el medicamento con precaución a pacientes que abusan de alcohol.

Con el tratamiento con simvastatina, al igual que con otros medicamentos hipolipemiantes, se ha informado de un aumento moderado (<3 veces el LSN) de la actividad de las transaminasas séricas. Estos cambios aparecen poco después del inicio del tratamiento, suelen ser transitorios, no se asocian con síntomas y no requieren suspensión del tratamiento.

Diabetes mellitus. Existen evidencias de que las estatinas como clase aumentan los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes mellitus pueden provocar hiperglucemia que requiera inicio de tratamiento para la diabetes. Sin embargo, el beneficio de la reducción del riesgo vascular con estatinas supera este riesgo, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento con estatinas. El estado de pacientes con riesgo de diabetes mellitus (glucosa en ayunas 5,6–6,9 mmol/l, índice de masa corporal >30 kg/m², triglicéridos elevados, hipertensión arterial) debe controlarse clínica y bioquímicamente según las guías nacionales.

Enfermedad pulmonar intersticial. Se han informado casos de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de algunas estatinas, incluyendo simvastatina, especialmente durante tratamiento prolongado (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones correspondientes pueden incluir disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse la terapia con estatina.

Examen oftalmológico. En ausencia de tratamiento farmacológico, el aumento del área de opacidad del cristalino se considera consecuencia del proceso de envejecimiento. Los datos actuales de ensayos clínicos a largo plazo no indican un efecto perjudicial de la simvastatina sobre el cristalino del ojo humano.

Uso en pacientes de edad avanzada. La eficacia del uso de simvastatina en pacientes de 65 años o más, que la recibieron durante estudios clínicos controlados, se evaluó en relación con la reducción del colesterol total y del colesterol LDL, y fue similar a la de la población general. No se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas clínicamente evidentes o por indicadores de laboratorio.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. Los pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Si un paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo.

No se ha establecido la seguridad del uso del medicamento durante el embarazo. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido informes raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, el análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente, en los que hubo exposición a simvastatina o a otro inhibidor similar de la HMG-CoA reductasa durante el primer trimestre, mostró una frecuencia de anomalías congénitas comparable a la de la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para descartar un aumento de anomalías congénitas de 2,5 veces o más en comparación con la frecuencia en la población general. Aunque no hay evidencia de que la frecuencia de anomalías congénitas en descendientes de pacientes que tomaron simvastatina u otro inhibidor similar de la HMG-CoA reductasa difiera de la de la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir en el feto los niveles de mevalonato, precursor de la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico. La suspensión de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo generalmente tiene un impacto insignificante sobre el riesgo a largo plazo asociado con hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, no debe administrarse simvastatina a mujeres embarazadas, ni a mujeres que intenten quedar embarazadas o que sospechen estar embarazadas. La simvastatina debe suspenderse durante todo el período de embarazo o hasta que se confirme que la mujer no está embarazada.

Período de lactancia. No se sabe si la simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Dado que una cantidad significativa de medicamentos se excreta en la leche materna, y debido al alto riesgo de reacciones adversas graves en mujeres que toman simvastatina, debe evitarse la lactancia.

Fertilidad. No hay datos de estudios clínicos sobre el efecto de la simvastatina sobre la fertilidad humana. La simvastatina no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Sin embargo, al conducir vehículos o trabajar con otros mecanismos, debe tenerse en cuenta que durante el período poscomercialización se han recibido raramente informes de mareo.

Vía de administración y dosis.

El rango de dosis de simvastatina es de 5 a 80 mg por vía oral una vez al día, por la noche. Si es necesario, la dosis de simvastatina debe aumentarse con intervalos de al menos 4 semanas hasta la dosis diaria máxima de 80 mg, que se administra una vez al día, por la noche. La dosis de 80 mg se recomienda únicamente para pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado los objetivos terapéuticos con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere el riesgo potencial (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Hipercolesterolemia.

Al paciente se le debe prescribir una dieta estándar reductora de colesterol, que debe seguirse durante todo el tratamiento con simvastatina.

La dosis inicial habitual de simvastatina es de 10–20 mg al día, administrada una sola vez por la noche. En pacientes que requieran una reducción importante (más del 45 %) del colesterol-LDL, la dosis inicial puede ser de 20–40 mg una vez al día, por la noche. Si es necesario, el ajuste de la dosis debe realizarse según el método descrito anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homocigota.

Debido a los resultados de un estudio clínico controlado, la dosis inicial recomendada de simvastatina es − 40 mg al día, administrada una sola vez por la noche. El medicamento debe utilizarse como complemento a otro tratamiento reductor de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dicho tratamiento no esté disponible.

En pacientes que toman lomitapida junto con simvastatina, la dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg/día (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones de uso»).

Prevención cardiovascular.

La dosis habitual de simvastatina en pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria (con o sin hiperlipidemia) es de 20–40 mg al día, administrada una sola vez por la noche. El tratamiento farmacológico puede iniciarse simultáneamente con dieta y ejercicio físico. Si es necesario, el ajuste de la dosis debe realizarse según el método descrito anteriormente.

Terapia concomitante.

El medicamento es eficaz como monoterapia, así como en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe administrarse o bien más de 2 horas antes, o bien más de 4 horas después de la toma del secuestrante de ácidos biliares. En pacientes que toman simvastatina junto con fibratos, excepto gemfibrozilo (véase la sección «Contraindicaciones»), o con fenofibrato, la dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg/día. En pacientes que toman simvastatina junto con amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem, la dosis diaria de simvastatina no debe exceder los 20 mg (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal moderada no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min), debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de iniciar una dosis de 10 mg al día. Si se considera necesaria esta dosificación, el medicamento debe administrarse con precaución.

Uso en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis.

Uso en niños y adolescentes (10-17 años).

En niños y adolescentes (varones en estadio Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual establecido) con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la dosis inicial habitual recomendada es de 10 mg una vez al día, por la noche. Antes de iniciar el tratamiento con simvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta estándar reductora de colesterol, que debe seguirse durante todo el tratamiento con simvastatina.

Las dosis recomendadas son de 10–40 mg al día; la dosis máxima recomendada es de 40 mg al día. La dosis debe ajustarse individualmente, según el objetivo terapéutico y las recomendaciones para el tratamiento en pediatría (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Precauciones de uso»). El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más. La experiencia con simvastatina en niños prepuberales es limitada.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de dosis superiores a 40 mg/día en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota. No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con simvastatina en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

Niños.

La seguridad y eficacia de simvastatina en pacientes de 10 a 17 años con hiperlipidemia familiar heterocigota se evaluaron en un estudio clínico controlado que incluyó varones en estadio Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual establecido. El perfil de reacciones adversas en pacientes que tomaron simvastatina fue generalmente similar al de aquellos que tomaron placebo. Dosis superiores a 40 mg no se estudiaron en este grupo de pacientes. En este estudio no se observó impacto de simvastatina sobre el crecimiento ni el desarrollo sexual en niños, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»). A las niñas se les debe aconsejar sobre los métodos anticonceptivos disponibles durante el uso de simvastatina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo y la lactancia»). En pacientes menores de 18 años, la eficacia y seguridad del medicamento no se han estudiado en periodos de tratamiento superiores a 48 semanas; el impacto a largo plazo sobre el desarrollo físico, intelectual y sexual es desconocido. Simvastatina no se ha estudiado en pacientes menores de 10 años, en niños prepuberales ni en niñas que aún no han comenzado la menstruación.

Sobredosis.

Hasta la fecha se conocen pocos casos de sobredosis. La dosis máxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin consecuencias. No existe tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas sintomáticas y de soporte.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación, notificadas durante estudios clínicos y/o en el período poscomercialización, se clasificó según la evaluación de sus tasas en el marco de grandes estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo y de larga duración, incluyendo el HPS y el 4S, con la participación de 20536 y 4444 pacientes, respectivamente. En el HPS se registraron únicamente reacciones adversas graves, así como mialgias, aumento de las transaminasas séricas y creatincinasa. En el 4S se registraron todas las reacciones adversas indicadas a continuación. Si durante estos estudios las tasas con simvastatina fueron inferiores o similares a las del grupo placebo, y si los informes espontáneos de eventos con una relación causal razonable fueron similares, dichas reacciones adversas se clasificaron como raras. En el estudio HPS, con 20536 pacientes que recibieron 40 mg/día de simvastatina (n=10269) o placebo (n=10267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre los pacientes que recibieron simvastatina 40 mg y los que recibieron placebo, durante un período medio de seguimiento de 5 años. Las tasas de abandono del estudio por reacciones adversas fueron comparables (4,8 % en los pacientes que recibieron simvastatina 40 mg y 5,1 % en los que recibieron placebo). La frecuencia de miopatía fue <0,1 % en los pacientes que recibieron simvastatina 40 mg. El aumento de transaminasas (>3 veces el límite superior normal, confirmado mediante análisis repetidos) ocurrió en el 0,21 % (n=21) de los pacientes que recibieron simvastatina 40 mg, en comparación con el 0,09 % (n=9) de los pacientes que recibieron placebo.

Frecuencia de reacciones adversas: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (≥ 1/100, <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, <1/100), raras (≥ 1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático. Raras: anemia.

Del sistema inmunitario. Muy raras: anafilaxia.

Trastornos psiquiátricos. Muy raras: insomnio. Frecuencia desconocida: depresión.

Del sistema nervioso. Raras: cefalea, parestesia, vértigo, neuropatía periférica. Muy raras: trastornos de la memoria. Frecuencia desconocida: miastenia grave.

Del órgano de la vista. Frecuencia desconocida: miastenia ocular.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Frecuencia desconocida: enfermedad intersticial del pulmón (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Del tracto gastrointestinal. Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares. Raras: hepatitis/ictericia. Muy raras: insuficiencia hepática fatal y no fatal.

De la piel y tejidos subcutáneos. Raras: erupciones cutáneas, prurito, alopecia.

Del aparato músculo-esquelético y tejido conjuntivo. Raras: miopatía* (incluyendo miositis), rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda (véase la sección «Instrucciones de uso»), mialgias, calambres musculares.

* Durante los estudios clínicos, la miopatía ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron simvastatina a dosis de 80 mg/día en comparación con aquellos que recibieron 20 mg/día (0,1 % frente a 0,02 %, respectivamente).

Frecuencia desconocida: tendinopatía, a veces complicada con rotura, miopatía necrotizante inmunomediada**.

** Casos muy raros de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI), una miopatía autoinmune, se han notificado durante o después del tratamiento con estatinas. La MNI se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatincinasa sérica que no desaparece a pesar de la suspensión de la estatina, hallazgos de biopsia muscular de miopatía necrótica sin inflamación significativa, y mejoría con el uso de agentes inmunosupresores (véase la sección «Instrucciones de uso. Miopatía/rabdomiólisis»).

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias. Frecuencia desconocida: disfunción eréctil.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración. Raras: astenia. Rara vez se han notificado casos de síndrome de hipersensibilidad que incluyen algunos de los siguientes síntomas: angioedema, síndrome lúpico, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, velocidad de sedimentación globular elevada, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, sofocos, disnea y debilidad.

Según los estudios. Raras: aumento de las transaminasas séricas (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil transferasa) (véanse las secciones «Instrucciones de uso», «Efecto sobre el hígado»); aumento de la fosfatasa alcalina; aumento de la creatincinasa sérica (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Durante el uso de estatinas, incluyendo simvastatina, se han notificado aumentos de HbA1c y de la glucosa sérica en ayunas.

Durante el período poscomercialización, se han notificado raramente alteraciones cognitivas (por ejemplo, pérdida de memoria, olvidos, trastornos de la memoria, confusión) asociadas al uso de estatinas, incluyendo simvastatina. En general, los casos fueron leves y reversibles tras la suspensión de la estatina; el tiempo hasta la aparición de los síntomas (desde 1 día hasta años) y la desaparición de los mismos (en promedio 3 semanas) fue variable.

Con el uso de ciertas estatinas se han notificado reacciones adversas adicionales: trastornos del sueño, incluyendo pesadillas nocturnas; disfunción sexual; diabetes mellitus: la frecuencia de aparición dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).

Niños y adolescentes (de 10 a 17 años)

En un estudio de 48 semanas con participación de niños y adolescentes (niños en estadio Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclos menstruales) de 10 a 17 años con hiperlipidemia familiar heterocigota (n=175), el perfil de seguridad y tolerabilidad en pacientes que recibieron simvastatina fue generalmente similar al de aquellos que recibieron placebo. El efecto a largo plazo sobre el desarrollo físico, cognitivo y sexual es desconocido. No hay datos suficientes tras un año de tratamiento (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Instrucciones de uso»).

Período de validez. 3 años. No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. Tabletas, 10 x 3 en blísteres, en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «SALUD».

Sociedad con responsabilidad limitada «FARMEKS GRUP».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad. Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22.

(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «SALUD»)

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.

(Sociedad con responsabilidad limitada «FARMEKS GRUP»)