Варфарин орион
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ВАРФАРИН ОРИОН (WARFARIN ORION)
Состав:
действующее вещество: 1 таблетка содержит 3 мг или 5 мг натрия варфарина;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, магния стеарат, индигокармин Е 132 (таблетки по 3 мг) или эритрозин Е 127 (таблетки по 5 мг).
Лекарственная форма. Таблетки.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 3 мг: таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и риской, светло-голубого цвета, с возможными вкраплениями. На поверхности таблеток с одной стороны имеется маркировка «ORN 17»;
таблетки по 5 мг: таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и риской, розового цвета, с возможными вкраплениями. На поверхности таблеток с одной стороны имеется маркировка «ORN 18».
Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Антагонисты витамина К.
Код АТХ В01А А03.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Варфарин, или 4-гидроксикумарин, — антикоагулянт, блокирующий витамин К-зависимый синтез факторов свёртывания крови. Из его изомеров S-варфарин примерно в 5 раз сильнее, чем R-варфарин. Его эффективность основана на способности варфарина блокировать действие витамина К на синтез факторов свёртывания крови II, VII, IX и X. В терапевтических дозах варфарин снижает скорость синтеза факторов свёртывания на 30–50 % и также уменьшает их биологическую активность. Полный эффект наступает на 2–7-й день (в течение этого времени циркулирующие в крови факторы свёртывания выводятся из организма).
Генетическая вариация гена VKORC1, кодирующего витамин К эпоксидредуктазу (мишень варфарина), оказывает влияние на необходимую дозу за счёт повышенной чувствительности к варфарину.
В исследованиях сообщалось о различии примерно в два раза между самой высокой и самой низкой средней дозой для различных гаплотипных групп. Представители европейской расы относительно равномерно распределены между группами, в то время как у азиатов в основном присутствуют гены, требующие снижения дозы. Генотипирование можно учитывать при лечении особенно чувствительных пациентов, для которых особенно важно избежать чрезмерного антикоагулянтного эффекта.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После перорального применения биодоступность варфарина превышает 90 %, а максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,2 часа. Одновременный приём пищи замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно, благодаря наличию энтерогепатической циркуляции.
Распределение. Варфарин практически полностью связывается с сывороточным альбумином, свободная фракция варьирует от 0,5 % до 3 %. Объём распределения составляет приблизительно 0,14 л/кг. Варфарин проникает через плаценту, но не проникает в грудное молоко.
Метаболизм и элиминация. Варфарин метаболизируется в печени с участием CYP2C9 (S-варфарин), CYP1A2 и CYP3A (R-варфарин) и превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся с мочой. Период полувыведения S-варфарина составляет 18–35 часов, а
R-варфарина — от 20 до 70 часов.
CYP2C9 генотип: основным ферментом, метаболизирующим S-варфарин, является CYP2C9. Ген CYP2C9 характеризуется генетическим полиморфизмом. Аллели *1, *2 и *3 являются наиболее распространенными у представителей европейской расы. Аллель *1 обеспечивает «нормальную» активность фермента. Аллели *2 и *3 обеспечивают сниженную активность фермента, вследствие чего снижается клиренс (и увеличивается период полураспада) варфарина. Наиболее выраженное снижение клиренса наблюдается у пациентов с двумя аллелями *3. Среди представителей европейской расы этот генотип встречается у 0,5 % населения. Мета-анализ показал, что средняя суточная доза варфарина была на 20 % ниже у пациентов с аллелями CYP2C9*2 и на 34 % ниже у пациентов с аллелями CYP2C9*3. Пациентам с двумя такими генами (гомозиготность) необходимо снизить дозу на 36 % (CYP2C9*2) или на 78 % (CYP2C9*3). Может потребоваться больше времени, чтобы достичь стабильного состояния и терапевтического эффекта при применении варфарина. Генотипирование можно учитывать при лечении особенно чувствительных пациентов, для которых особенно важно избежать чрезмерного антикоагулянтного эффекта.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии лёгочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (церебральная эмболия или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений (церебральная эмболия или системная эмболия) у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.
Противопоказания.
Склонность к кровотечениям (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения и нарушения функции тромбоцитов), острое кровотечение, для избежания риска развития тяжёлых кровотечений в течение 72 часов после обширных хирургических вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, беременность, тяжёлая почечная недостаточность, тяжёлая печеночная недостаточность и цирроз печени, неконтролируемая или не леченная артериальная гипертензия, недавний внутричерепной кровоизлив, состояния, предрасполагающие к внутричерепному кровоизливу, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты, склонность к падениям, люмбальная пункция, операции на центральной нервной системе или глазные операции, желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулёз или злокачественные опухоли, варикозное расширение вен пищевода, инфекционный эндокардит или экссудативный перикардит, деменция, психозы, алкоголизм и другие ситуации, при которых приверженность лечению может быть недостаточной и проведение антикоагулянтной терапии невозможно в достаточной степени безопасно, гиперчувствительность к варфарину или к любой из вспомогательных субстанций.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Варфарин имеет узкий терапевтический индекс, другие лекарственные средства могут влиять на действие варфарина. Перед началом лечения, при изменении дозировки или при прекращении курса лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Влияние других лекарственных средств обусловлено фармакодинамическими и/или фармакокинетическими свойствами.
В печени варфарин метаболизируется с участием изоферментов CYP2C9 (S-варфарин) и CYP1A2 и CYP3A4 (R-варфарин).
Варфарин взаимодействует со многими другими лекарственными препаратами.
При совместном применении с антиагрегантами или гемостатическими средствами последние могут усиливать фармакологическое действие варфарина, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплаза противопоказаны у пациентов, принимающих варфарин.
При применении варфарина следует избегать приёма ингибиторов тромбина, нефракционированных гепаринов и их производных, гепаринов низкомолекулярной массы, фондапарину, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, простациклина, ингибиторов обратного захвата серотонина, эрлотиниба, метилфенидата, пероральных контрацептивов. Если это невозможно, данные лекарственные средства следует назначать с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем.
Варфарин взаимодействует со многими другими лекарственными препаратами.
Всасывание и энтерогепатическая циркуляция варфарина могут изменяться под влиянием некоторых лекарственных препаратов, например холестирамина. Возможна как индукция (противоэпилептические или противотуберкулёзные препараты), так и ингибирование (амиодарон или метронидазол) действия варфарина. В некоторых случаях прекращение индукции или ингибирования печеночных ферментов также может изменить баланс терапии варфарином. Некоторые лекарственные препараты могут вытеснять варфарин из соединений с белками плазмы крови, что повышает свободную фракцию и, как следствие, усиливает метаболизм и выведение варфарина, приводя к снижению эффекта (за исключением пациентов с заболеваниями печени). Фармакодинамическое взаимодействие наблюдается при одновременном приёме с препаратами, влияющими на тромбоциты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол, тирофибан, пероральные антикоагулянты прямого действия, такие как дабигатран и апиксабан, и большинство нестероидных противовоспалительных препаратов). Первичный и вторичный гемостаз могут вызывать у пациента склонность к сильным кровотечениям. Пенициллины в высоких дозах оказывают аналогичное действие. Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины непосредственно снижают уровень витамин К-зависимого синтеза факторов свёртывания и усиливают действие варфарина. Приём витамина К с пищей снижает эффект варфарина. Уменьшение абсорбции витамина К, обусловленное, например, диареей, может потенцировать действие варфарина. Пациенты, получающие недостаточное количество продуктов, содержащих витамин К, зависят от витамина К2, продуцируемого кишечной микрофлорой. У таких пациентов большинство антибиотиков могут снизить способность кишечной микрофлоры производить витамин К2, что приводит к усилению действия варфарина. При алкоголизме с сопутствующими поражениями печени действие варфарина усиливается. Хинин, содержащийся в тонике, также может усиливать эффект варфарина. Лактулоза может потенцировать действие варфарина при длительном применении.
Ингибиторы протеазы (например, ритонавир, лопинавир) могут изменять концентрацию варфарина в плазме крови. При совместном их применении с варфарином следует проводить регулярный мониторинг уровня МНО.
Антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата норадреналина (например, венлафаксин, дулоксетин) и серотонина (например, флуоксетин, сертралин) могут повышать риск кровотечения при одновременном применении с варфарином.
Следует избегать одновременного применения с клюквенным соком и другими продуктами, содержащими клюкву, поскольку они значительно усиливают действие варфарина.
В случае необходимости временного обезболивания пациентам, получающим варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.
Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.
Следующие лекарственные препараты, как известно, изменяют действие варфарина
Усиление эффекта: аллопуринол, амиодарон, амоксициллин, аргатробан, ацетилсалициловая кислота, азапропазон, азитромицин, витамин А, безафибрат, декстропропоксифен, дигоксин, дисульфирам, доксициклин, эритромицин, этопозид, витамин Е, фенофибрат, фенилбутазон, фепразон, флуконазол, фторурацил, флутамид, флувастатин, флувоксамин, гатифлоксацин, гемфиброзил, грепафлоксацин, ифосфамид, противогрибковая вакцина, альфа- и бета-интерферон, изониазид, итраконазол, капецитабин, карбоксиуридин, цефамандол, цефалексин, цефметазол, цефменоксим, цефперазон, цефуроксим, кетоконазол, хинидин, хинин, кларитромицин, клиндамицин, клофibrate, хлоралгидрат, кодеин, латамоксеф, лефлуномид, лепирудин, левофлоксацин, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (также оральный гель), моксалатам, моксифлоксацин, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, оксифенбутазон, циметидин, ингибиторы протонной помпы (например, омепразол), парацетамол (эффект очевиден после 1–2 недель постоянного приёма), прогуанил, пропафенон, пропранолол, рофекоксиб, рокситромицин, целекоксиб, циметидин, симвастатин, ципрофлоксацин, сульфафеназол, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфинпиразон, сульфофенур, сулиндак, (анаболические или андрогенные) стероидные гормоны, циклофосфамид, тамоксифен, тегафур, тетрациклин, толметин, трамадол, ингибиторы EGFR (например, гефитиниб), моноклональные антитела (например, трастузумаб), троглитазон, зафирлукаст, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (такие как ибупрофен, кетопрофен, напроксен, диклофенак, индометацин и пироксикам), (декстро)тироксин, вальпроат.
Сообщалось о повышении уровней МНО (Международного Нормализованного Индекса) при одновременном применении с носкапином или хондроитинсульфатом.
Сообщалось о повышении уровня МНО у пациентов, принимавших глюкозамин и пероральные антагонисты витамина К. Поэтому пациенты, принимающие пероральные антагонисты витамина К, должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения и при прекращении терапии глюкозамином.
Одновременное применение мелатонина и варфарина может привести к увеличению антикоагуляции, поэтому рекомендуется мониторинг МНО. Может потребоваться снижение дозы варфарина.
Снижение эффекта: азатиоприн, (барбитураты), апрепитант, бозентан, витамин С, диклоксациллин, дизопирамид, фенобарбитал, гризеофульвин, карбамазепин, клоксациллин, хлорталидон, хлордиазепоксид, меркаптопурин, месалазин, митотан, нафциллин, невирапин, примидон, рифампицин, циклоспорин, спиронолактон, тразодон.
Лечение препаратами растительного происхождения также может усиливать действие варфарина, например, экстракт гинкго (Ginkgo biloba), экстракт чеснока (Allium sativum), препараты донг квай (Angelica sinensis, содержит кумарины), экстракт папайи (Carica papaya) или даньшэнь (Salvia miltiorrhiza), или снижать его, например, женьшень (Panax spp.) или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Это обусловлено способностью зверобоя к индукции ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты. Поэтому препараты растительного происхождения, содержащие зверобой, не рекомендуется принимать одновременно с варфарином. Эффект может сохраняться в течение 2 недель после прекращения приёма препаратов растительного происхождения. Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, необходимо измерить уровень МНО и прекратить приём экстракта зверобоя. Поскольку МНО может повыситься после отмены экстракта зверобоя, его следует тщательно контролировать. Может возникнуть необходимость коррекции дозы варфарина.
Во время терапии варфарином уровень потребления витамина К с пищей должен оставаться неизменным. Наибольшее количество витамина К содержится в зелёных овощах и зелени, таких как: листья чая (но не заваренный чай), зелень амаранта, авокадо, эндивий, горох, чайот, капуста кочанная, зелёный лук, плоды киви, кориандр, кожура огурца (но не огурец без кожуры), листовая капуста, салат-латук, репа, листья мяты, оливковое масло, брокколи, петрушка, шпинат, фисташки, красные морские водоросли, лук, брюссельская капуста, рапсовое масло, листья горчицы, соевые бобы, соевое масло, водяной кресс.
Курение может усиливать выведение варфарина, поэтому пациентам, которые курят, может потребоваться увеличение дозы варфарина. С другой стороны, прекращение курения может повышать действие варфарина. Таким образом, пациенту, который после длительного курения бросает курить, необходим тщательный мониторинг уровней МНО.
Особенности применения.
При необходимости быстрого антикоагулянтного эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина. Затем введение гепарина продолжают одновременно с приемом варфарина в течение 5–7 дней, пока МНО не будет сохраняться на целевом уровне не менее двух дней подряд.
При приеме оральных антикоагулянтов наиболее часто сообщают о таком побочном эффекте, как кровотечение. Варфарин следует назначать с осторожностью пациентам, у которых существует риск развития серьезных кровотечений (например, при одновременном применении НПВС, после недавно перенесенного ишемического инсульта, при бактериальном эндокардите, желудочно-кишечном кровотечении).
Наиболее вероятными факторами риска возникновения кровотечений являются высокий уровень антикоагуляции (МНО > 4,0), возраст старше 65 лет, нестабильное МНО, недавно перенесенное желудочно-кишечное кровотечение, неконтролируемая артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания, серьезные заболевания сердца, склонность к падениям, анемия, злокачественная опухоль, травма, почечная недостаточность, одновременный прием других лекарственных средств. Все пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно измерять МНО. Пациенты с повышенным риском кровотечений требуют более частого измерения МНО, тщательного подбора дозы для достижения желаемого уровня МНО и более короткой продолжительности терапии. Пациентов следует предупредить о мерах по минимизации риска кровотечений, а также о необходимости немедленного сообщения врачу о появлении признаков и симптомов кровотечения.
Особенно важным является измерение МНО, консультация врача и снижение дозы или отмена препарата. При высоком МНО следует уменьшить дозу или прекратить терапию варфарином. Иногда необходимо продолжить терапию антикоагулянтами. МНО следует измерять в течение 2–3 дней, чтобы убедиться, что оно снизилось.
Другие антиагрегантные лекарственные средства следует применять с особой осторожностью из-за повышенного риска кровотечений.
Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение назначенной дозы препарата.
Появление кровотечения может свидетельствовать о передозировке варфарином. Неожиданное кровотечение при приеме терапевтических доз должно быть исследовано, и необходимо контролировать МНО.
Антикоагулянтная терапия после ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. У пациентов с мерцательной аритмией длительная терапия варфарином полезна, однако риск ранней повторной эмболии низкий, поэтому перерыв в лечении после ишемического инсульта оправдан. Лечение варфарином следует возобновить через 2–14 дней после ишемического инсульта в зависимости от размера инфаркта и артериального давления. У пациентов с эмболическими инсультами или неконтролируемой гипертензией лечение варфарином следует приостановить на 14 дней.
Перед хирургическими операциями, если нет риска серьезных кровотечений, операцию можно проводить при МНО < 2,5. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина следует прекратить за 3 дня до операции.
При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например, при угрожающей жизни тромбоэмболии, МНО необходимо снизить до < 2,5 и начать терапию гепарином.
Если операция необходима, а прием варфарина нельзя прекратить за 3 дня до операции, отмену антикоагуляции следует проводить с помощью низких доз витамина К.
Возобновление терапии варфарином зависит от риска развития послеоперационного кровотечения.
Прием варфарина не следует прекращать перед рутинными стоматологическими вмешательствами, такими как удаление зуба.
Лечение пациентов с язвенной болезнью желудка следует проводить с особой осторожностью из-за высокого риска кровотечений. Такие пациенты должны регулярно обследоваться и быть проинформированы о признаках кровотечения и мерах, которые необходимо предпринять при его возникновении.
Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать необходимый режим приема варфарина. При употреблении большого количества алкоголя возрастает опасность гипокоагуляции и развития кровотечений.
Резистентность к варфарину возникает крайне редко. Таким пациентам для достижения терапевтического эффекта может потребоваться от 5 до 20 обычных доз варфарина. Если прием варфарина недостаточно эффективен, следует выявить другие, более вероятные причины: отсутствие приема препарата, взаимодействие с другими лекарственными средствами или продуктами питания, а также лабораторные ошибки.
У пациентов с наследственным дефицитом антикоагулянтного белка С существует риск развития некроза кожи в начале терапии варфарином. Для таких пациентов терапию следует начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственным дефицитом антикоагулянтного белка S также рекомендуется начинать терапию варфарином постепенно.
Вероятность кровотечений и геморрагических осложнений возрастает, если МНО значительно превышает целевой терапевтический уровень. Если геморрагические осложнения возникают при достижении целевого терапевтического уровня МНО, это, как правило, является признаком другого состояния, и необходимо установить причину кровотечения.
Для профилактики кумаринового некроза пациентов с врожденным дефицитом белка С или S сначала следует лечить гепарином. Последующая начальная поддерживающая доза варфарина не должна превышать 5 мг в сутки. Применение гепарина следует продолжать в течение 5–7 дней.
Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особой осторожностью. Необходимо убедиться в способности пациента соблюдать строгие правила приема препарата. Печеночный метаболизм, а также синтез факторов свертывания у пожилых людей снижены. Вследствие этого легко может возникнуть чрезмерный эффект варфарина. Лечение следует начинать с осторожностью. Необходимо учитывать одновременный прием других медикаментов для предотвращения нежелательных взаимодействий.
Многие лекарственные средства и продукты питания взаимодействуют с варфарином и влияют на протромбиновое время. Прием любых лекарственных средств, включая безрецептурные препараты, является основанием для усиленного контроля уровня МНО. Пациентов следует предупредить о необходимости информировать врача перед началом приема любых лекарственных средств, включая растительные препараты и витамины.
Многие состояния и факторы, такие как лихорадка, диарея, рвота, гипер-/гипотиреоз, сердечная недостаточность, нарушение всасывания, а также очень низкое или очень высокое потребление витамина К в связи с изменением рациона питания, могут повлиять на эффективность терапии варфарином.
Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы препаратов без консультации с врачом.
Гипертиреоз, лихорадка и некомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. При почечной недостаточности или нефротическом синдроме повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, что в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или ослаблению действия варфарина. Во всех этих случаях необходимо осуществлять мониторинг клинического состояния пациента и уровня МНО.
Влияние таких факторов, как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения, может усиливать действие варфарина, поэтому может потребоваться снижение дозы.
Увеличение массы тела, диарея и рвота, напротив, снижают эффект варфарина, поэтому может потребоваться увеличение дозы.
Элиминация варфарина происходит медленнее у пациентов с определенной генетической модификацией фермента CYP2C9, который метаболизирует (S)-варфарин. Такие пациенты требуют лишь низкой поддерживающей дозы и подвержены риску чрезмерного кровотечения при назначении высокой начальной дозы. Кроме того, для достижения нового терапевтического уровня после коррекции дозы требуется больше времени. Пациенты с генетической вариацией фермента VKOR также могут нуждаться в более низких дозах из-за повышенной чувствительности к варфарину.
Кальцифилаксия — редкий синдром кальцификации сосудистой стенки с некрозом кожи, ассоциированный с высокой летальностью. Это состояние наблюдается преимущественно у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на диализе, или у пациентов с имеющимися факторами риска, такими как дефицит белка С и S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Также зарегистрированы редкие случаи развития кальцифилаксии у пациентов, принимающих варфарин, без нарушений функции почек. При диагностике кальцифилаксии необходимо начать соответствующее лечение и рассмотреть вопрос о прекращении применения варфарина.
Нефропатия, связанная с антикоагулянтами
У пациентов с нарушением целостности клубочков или с анамнезом заболеваний почек может развиться острое поражение почек, возможно, вследствие эпизодов чрезмерного антикоагулянтного действия и гематурии. Сообщалось о нескольких случаях у пациентов без анамнеза заболеваний почек. Пациентам с супратерапевтическим международным нормализованным отношением (МНО) и гематурией (включая микроскопическую) рекомендуется тщательный контроль, включая оценку функции почек.
Препарат содержит лактозу. При редкой наследственной непереносимости галактозы, лактазной недостаточности или мальабсорбции глюкозы/галактозы применение препарата противопоказано.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Варфарин проникает через плаценту. Терапия варфарином у беременных женщин может вызвать варфариновую эмбриопатию (гипоплазия носа и хондродисплазия), если варфарин принимать в период органогенеза (с 6 по 12 неделю), а также после этого может быть причиной нарушений развития центральной нервной системы. Варфарин может вызывать кровотечения у плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфариновая эмбриопатия, как описано, наблюдается в 4–6 % случаев при применении варфарина во время беременности, и вероятность ее возникновения возрастает при приеме суточной дозы более 5 мг. Таким образом, варфарин противопоказан в период беременности. Риск применения варфарина для плода следует тщательно сопоставлять с риском для матери при отказе от его применения. Антикоагулянтную терапию в период беременности следует проводить индивидуально под тщательным наблюдением соответствующих специалистов.
Варфарин не проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью можно продолжать во время терапии варфарином.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не влияет.
Способ применения и дозы.
Целевой уровень МНО (Международный Нормализованный Индекс) для пероральной антикоагулянтной терапии:
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНО 2,5–3,5.
Другие показания: МНО 2,0–3,0.
Взрослым: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным МНО ниже 1,2 назначают 10 мг варфарина в течение трёх последовательных дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с приведённой ниже таблицей, основанной на измерении МНО на четвёртый день.
При амбулаторном лечении и у пациентов с наследственным дефицитом протеина С или S рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение трёх последовательных дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с приведённой ниже таблицей, основанной на измерении МНО на четвёртый день.
Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНО выше 1,2, а также у пациентов с сопутствующими заболеваниями или получающих лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение двух следующих дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с приведённой ниже таблицей, основанной на измерении МНО на третий день.
| День |
МНО |
Доза варфарина, мг/сут |
| 1 |
|
10 (5*) |
| 2 |
|
10 (5*) |
| 3 |
<2 от 2 до 2,4 от 2,5 до 2,9 от 3 до 3,4 от 3,5 до 4 >4 |
10 (5*) 5 3 2,5 1,5 Пропустить один день |
| 4–6 |
<1,4 от 1,4 до 1,9 от 2 до 2,4 от 2,5 до 2,9 от 3 до 3,9 от 4 до 4,5 >4,5 |
10 7,5 5 4,5 3 Пропустить один день, затем 1,5 Пропустить два дня, затем 1,5 |
| 7 |
От 1,1 до 1,4 от 1,5 до 1,9 от 2 до 3 от 3,1 до 4,5 >4,5 |
Недельная доза варфарина: Повышается на 20 % Повышается на 10 % Доза сохраняется Снижается на 10 % Пропустить, пока МНО не станет <4,5, затем продолжать лечение дозой, уменьшенной на 20 % |
Измерение МНО проводить ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5–6-й день лечения. Затем измерение МНО проводить еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае значительных отклонений уровня МНО или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть менее 4 недель. Назначение новых или отмена ранее принимавшихся лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений МНО. При длительной терапии коррекция проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведённой выше таблицей. Если доза требует коррекции, то следующее измерение МНО следует проводить через 1 или 2 недели после коррекции. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов.
Плановые операции: пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится, как указано ниже.
Определить МНО за неделю до назначенной операции.
Прекратить приём варфарина за 1–5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно следует вводить низкомолекулярный гепарин.
Длительность перерыва в приёме варфарина зависит от МНО. Приём варфарина прекратить:
- за 5 дней до операции, если МНО > 4,0;
- за 3 дня до операции, если МНО = от 3,0 до 4,0;
- за 2 дня до операции, если МНО = от 2,0 до 3,0.
Определить МНО вечером перед операцией и ввести 0,5–1,0 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНО > 1,8.
Учесть необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.
Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции с одновременным восстановлением приёма варфарина.
Продолжить приём варфарина в обычной поддерживающей дозе в тот же день вечером после незначительных операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.
Дети: терапию антикоагулянтами у детей проводить по назначению и под наблюдением педиатров. Дозы подбираются в соответствии с приведённой ниже таблицей.
| День 1, если спонтанный МНО от 1 до 1,3 |
Начальная доза: 0,2 мг/кг массы тела |
| Дни со 2 по 4, если значения МНО: от 1,1 до 1,3 от 1,4 до 1,9 от 2 до 3 от 3,1 до 3,5 >3,5 |
Поддерживающая доза: повторить начальную дозу 50 % от начальной дозы 50 % от начальной дозы 25 % от начальной дозы Прекратить введение препарата до достижения МНО <3,5, затем возобновить лечение дозой, на |
| Поддерживающее лечение, если значения МНО: от 1,1 до 1,4 от 1,5 до 1,9 от 2 до 3 от 3,1 до 3,5 >3,5 |
Действия Повысить еженедельную дозу на 20 % Повысить еженедельную дозу на 10 % Без изменений Снизить еженедельную дозу на 10 % Прекратить введение препарата до достижения МНО <3,5, затем возобновить лечение дозой, на |
Печеночная недостаточность: эффект варфарина усиливается при умеренной печеночной недостаточности. Клиническое состояние пациента и значения МНО следует тщательно контролировать. Варфарин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность: уровень свободного варфарина в плазме крови может быть повышен при почечной недостаточности и нефротическом синдроме (в зависимости от других основных состояний, эти результаты могут привести к увеличению или снижению эффекта). Клиническое состояние пациента и значения МНО следует тщательно контролировать.
Пациенты с генетическими отклонениями фермента: значительные отклонения в ответе МНО могут быть связаны с генетическими факторами, в частности, с генетически обусловленным снижением активности фермента CYP2C9 и повышенной чувствительностью к ферменту VKOR (фармакологическая мишень варфарина).
У пациентов с аллелями CYP2C9*2 или CYP2C9*3 наблюдается снижение метаболизма (S)-варфарина в ферменте CYP2C9, поэтому может потребоваться более низкая начальная и поддерживающая доза.
Дети.
Терапия антикоагулянтами у детей проводится по назначению и под наблюдением педиатров.
Передозировка.
В случаях постепенной передозировки, как правило, достаточно прекратить прием препарата.
При острой передозировке не рекомендуется промывание желудка из-за опасности кровотечения. Рекомендуется повторное назначение активированного угля для предотвращения всасывания и энтерогепатической циркуляции варфарина. При назначении активированного угля витамин К, который может понадобиться позже, следует вводить парентерально (внутривенно). В случае кровотечения действие варфарина может быть прекращено введением витамина К, концентрата фактора свёртывания или свежезамороженной плазмы. Если в будущем требуется терапия пероральными антикоагулянтами, следует избегать больших доз витамина К, превышающих 10 мг, поскольку пациенты становятся резистентными к варфарину в течение двух недель.
При лечении передозировки применять следующие меры:
| При отсутствии клинически значимого кровотечения |
|
| Уровень МНО |
Рекомендации |
| <5,0 |
Пропустить следующую дозу варфарина и возобновить терапию с более низкой дозой после достижения целевого уровня МНО. |
| 5,0–9,0 |
Пропустить 1–2 дозы варфарина и возобновить терапию с более низкой дозой после достижения целевого уровня МНО или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К1 2,5 мг перорально. |
| >9,0 |
Прекратить приём варфарина, назначить витамин К1 в дозе от 3 до 5 мг перорально. |
| Показана быстрая отмена (перед операцией) |
|
| Уровень МНО |
Рекомендации |
| 5,0–9,0 и операция плановая |
Прекратить приём варфарина и назначить витамин К1 в дозе от 2 до 4 мг перорально. При необходимости примерно за 24 часа до операции можно дать дополнительную дозу 1–2 мг перорально. |
| Показана очень быстрая отмена |
|
| Уровень МНО |
Рекомендации |
| Сильное кровотечение или значительная передозировка (напр. МНО >20,0) |
Назначить витамин К1 в дозе 10 мг путём медленной внутривенной инфузии. Также в зависимости от срочности ситуации показаны свежезамороженная плазма или концентрат протромбинового комплекса. При необходимости возможно повторное введение витамина К1 каждые 12 часов. |
Раздел «Побочные реакции».
Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).
Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы.
Часто: кровотечение.
Нечасто: анемия.
Редко: кумариновый некроз, синдром пурпурных пальцев, эозинофилия.
Очень редко: васкулит.
Нарушения метаболизма и питания.
Частота неизвестна: кальцифилаксия.
Нарушения со стороны сосудистой системы.
Частота неизвестна: холестериновая эмболия.
Нарушения со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.
Очень редко: кальцификация трахеи.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы.
Очень редко: обратимое повышение уровня печеночных ферментов, холестатический гепатит, желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Очень редко: обратимая алопеция, сыпь, экзема, крапивница, некроз кожи.
Нарушения со стороны почек и мочеполовой системы.
Очень редко: приапизм, нефрит, уролитиаз, трубулярный некроз.
Частота неизвестна: антикоагулянтная нефропатия (см. раздел «Особенности применения»).
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень редко: аллергические реакции (обычно сыпь), зуд.
В постмаркетинговом периоде наблюдались следующие побочные реакции: лихорадка, субдуральная гематома, гемоторакс, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, панкреатит, мелена, пурпура, эритематозный отек кожи, приводящий к экхимозам, инфаркту и некрозу кожи, гематурия, снижение гематокрита.
Наиболее часто сообщают (от 1 % до 10 %) о таком побочном эффекте, как кровотечение, которое развивается примерно у 8 % пациентов, принимающих варфарин ежегодно. Умеренные кровотечения возникают ежегодно у 6 %, тяжелые — у 1 %, летальные — у 0,25 % пациентов. Наиболее частым фактором риска возникновения внутримозгового кровоизлияния является необработанная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения возрастает, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНО в пределах целевого диапазона, это указывает на наличие других сопутствующих состояний, которые необходимо исследовать.
Кумариновый некроз — редкое осложнение (<0,1 %) при терапии варфарином. Некроз обычно начинается с отека и потемнения кожи нижних конечностей или ягодиц, но может появляться и в других местах. В дальнейшем такие поражения становятся некротическими. У 90 % таких пациентов — женщины. Поражения наблюдаются на 3–10 день приема, этиология предполагает недостаточность противотромботических протеинов C или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. По этой причине начинать прием варфарина следует одновременно с введением гепарина и в небольших начальных дозах. При возникновении осложнений прием варфарина следует прекратить и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.
Синдром пурпурных пальцев — редкое осложнение при приеме варфарина. Характерен для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагается, что варфарин вызывает кровоизлияния в атероматозные бляшки, приводящие к микроэмболии. Возникают симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучей болью. Прием варфарина следует прекратить, и поражения кожи обычно постепенно исчезают.
Если у пациента имеется генетическая модификация полиморфных ферментов CYP2C9 и VKOR, повышающая чувствительность к варфарину, риск чрезмерного антикоагулянтного эффекта увеличивается. Это может повысить риск развития геморрагических осложнений. Гемоглобин и значения МНО следует тщательно контролировать.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в плотно закупоренном флаконе. Держать флакон в наружной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 30 или 100 таблеток в флаконе с влагопоглощающей капсулой; по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Орион Корпорейшн/Orion Corporation.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Орионинтье 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.