Warfarina Orion

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VAFARINA ORION (WARFARIN ORION)

Composición:

Principio activo: Cada tableta contiene 3 mg o 5 mg de warfarina sódica.

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, gelatina, estearato de magnesio, indigocarmín E 132 (tabletas de 3 mg) o eritrosina E 127 (tabletas de 5 mg).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales:

Tabletas de 3 mg: Tabletas redondas, con superficie plana y bordes biselados, con una ranura, de color azul claro, con posibles inclusiones. En una de las caras de la tableta aparece el grabado «ORN 17».

Tabletas de 5 mg: Tabletas redondas, con superficie plana y bordes biselados, con una ranura, de color rosa, con posibles inclusiones. En una de las caras de la tableta aparece el grabado «ORN 18».

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Antagonistas de la vitamina K.

Código ATC B01A A03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La warfarina o 4-hidroxicumarina es un anticoagulante que bloquea la síntesis dependiente de vitamina K de los factores de coagulación sanguínea. De sus isómeros, la S-warfarina es aproximadamente cinco veces más potente que la R-warfarina. Su eficacia se basa en la capacidad de la warfarina para bloquear la acción de la vitamina K en la síntesis de los factores de coagulación sanguínea II, VII, IX y X. En dosis terapéuticas, la warfarina reduce la velocidad de síntesis de los factores de coagulación en un 30-50 % y también disminuye su actividad biológica. El efecto completo se alcanza entre el segundo y séptimo día (durante este tiempo, los factores de coagulación ya circulantes en la sangre son eliminados del organismo).

La variación genética del gen VKORC1, que codifica la vitamina K epóxido reductasa (el blanco de la warfarina), ha demostrado influir en la dosis requerida debido a un aumento de la sensibilidad a la warfarina.
En estudios se ha informado una diferencia de aproximadamente dos veces entre la dosis media más alta y más baja en distintos grupos de haplotipos. Los individuos de raza europea se distribuyen relativamente uniformemente entre los grupos, mientras que los asiáticos tienen principalmente genes que requieren una reducción de la dosis. La genotipificación puede considerarse en el tratamiento de pacientes especialmente sensibles, en quienes es particularmente importante evitar un efecto anticoagulante excesivo.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, la biodisponibilidad de la warfarina es superior al 90 % y la concentración máxima en plasma se alcanza a las 1,2 horas. La ingestión concomitante de alimentos retrasa la absorción, pero no disminuye la absorción cuantitativamente, debido a la presencia de circulación enterohepática.

Distribución. La warfarina se une prácticamente por completo a la albúmina sérica, con una fracción libre que varía entre el 0,5 % y el 3 %. El volumen de distribución es aproximadamente 0,14 l/kg. La warfarina atraviesa la placenta, pero no penetra en la leche materna.

Metabolismo y eliminación. La warfarina se metaboliza en el hígado mediante la catalización de CYP2C9 (S-warfarina), CYP1A2 y CYP3A (R-warfarina), transformándose en metabolitos inactivos que se excretan por la orina. El período de semivida de la S-warfarina es de 18 a 35 horas, y el de la
R-warfarina de 20 a 70 horas.

Genotipo CYP2C9: el principal catalizador del metabolismo de la S-(warfarina) es la enzima CYP2C9. CYP2C9 presenta un polimorfismo genético. Los alelos *1, *2 y *3 son los más comunes en individuos de raza europea. El alelo *1 proporciona una "actividad normal" de la enzima. Los alelos *2 y *3 proporcionan una actividad enzimática reducida y, por lo tanto, se reduce el aclaramiento (y se prolonga la semivida) de la warfarina. La reducción más marcada del aclaramiento se observa en pacientes con dos alelos *3. En individuos de raza europea, este genotipo está presente en el 0,5 % de la población. Un metaanálisis mostró que la dosis diaria media de warfarina fue un 20 % más baja en pacientes con alelos CYP2C9*2 y un 34 % más baja en pacientes con alelos CYP2C9*3. A los pacientes con dos de estos genes (homozigotos) puede ser necesario reducir la dosis en un 36 % (CYP2C9*2) o en un 78 % (CYP2C9*3). Puede requerirse más tiempo para alcanzar un estado estable y el efecto terapéutico con la warfarina. La genotipificación puede considerarse en el tratamiento de pacientes especialmente sensibles, en quienes es particularmente importante evitar un efecto excesivo del anticoagulante.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento y profilaxis de trombosis venosas profundas y embolia pulmonar. Profilaxis secundaria del infarto de miocardio y prevención de complicaciones tromboembólicas (embolia cerebral o embolia sistémica) tras infarto de miocardio. Prevención de complicaciones tromboembólicas (embolia cerebral o embolia sistémica) en pacientes con fibrilación auricular, enfermedades valvulares cardíacas o válvulas cardíacas protésicas.

Contraindicaciones.

Tendencia al sangrado (enfermedad de von Willebrand, hemofilia, trombocitopenia y alteraciones funcionales de las plaquetas), hemorragia aguda, para evitar el riesgo de hemorragias graves durante las 72 horas posteriores a intervenciones quirúrgicas extensas, durante las 48 horas posteriores al parto, embarazo, insuficiencia renal grave, insuficiencia hepática grave y cirrosis hepática, hipertensión arterial no tratada o no controlada, hemorragia intracraneal reciente, estado clínico que predisponga a hemorragia intracraneal, por ejemplo aneurisma de arterias cerebrales, aneurisma de aorta, tendencia a caídas, punción lumbar, cirugías del sistema nervioso central o cirugías oculares, hemorragias gastrointestinales o renales y sus complicaciones, diverticulosis o tumores malignos, varices esofágicas, endocarditis infecciosa o pericarditis exudativa, demencia, psicosis, alcoholismo y otras situaciones en las que la adherencia al tratamiento pueda ser insuficiente y la terapia con anticoagulantes no pueda administrarse de forma suficientemente segura, hipersensibilidad a la warfarina o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La warfarina tiene un índice terapéutico estrecho, por lo que otros medicamentos pueden influir en su acción. Antes de iniciar el tratamiento, al cambiar la dosis o al finalizar el curso terapéutico, es imprescindible consultar al médico. El efecto de otros medicamentos se debe a propiedades farmacodinámicas y/o farmacocinéticas.

En el hígado, la warfarina se metaboliza mediante la catalización de CYP2C9 (S-warfarina) y de CYP1A2 y CYP3A4 (R-warfarina).

La warfarina interactúa con muchos otros medicamentos.

Cuando se administra conjuntamente con agentes antitrombóticos o hemostáticos, estos últimos pueden potenciar el efecto farmacológico de la warfarina, aumentando así el riesgo de hemorragias. La estreptoquinasa y la alteplasa están contraindicadas en pacientes que toman warfarina.

Durante el tratamiento con warfarina se debe evitar el uso de inhibidores de la trombina, heparinas no fraccionadas y sus derivados, heparinas de bajo peso molecular, fondaparinux, rivaroxaban, antagonistas del receptor de glucoproteína IIb/IIIa, prostaciclina, inhibidores de la recaptación de serotonina, erlotinib, metilfenidato y anticonceptivos orales. Si no es posible evitarlos, estos medicamentos deben administrarse con precaución bajo control clínico y de laboratorio reforzado.

La warfarina interactúa con muchos otros medicamentos.

La absorción y la circulación enterohepática de la warfarina pueden verse alteradas por ciertos medicamentos, por ejemplo, colestiramina. Puede producirse tanto inducción (fármacos antiepilépticos o antituberculosos) como inhibición (amiodarona o metronidazol) del efecto de la warfarina. En algunos casos, la interrupción de la inducción o inhibición de enzimas hepáticos también puede alterar el equilibrio del tratamiento con warfarina. Algunos medicamentos pueden desplazar a la warfarina de sus uniones con proteínas plasmáticas, aumentando así la fracción libre y, como consecuencia, acelerando su metabolismo y eliminación, lo que conduce a una disminución del efecto (excepto en pacientes con enfermedad hepática). La interacción farmacodinámica se observa con el uso simultáneo de fármacos que afectan a las plaquetas (ácido acetilsalicílico, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, tirofiban, anticoagulantes orales de acción directa como dabigatrán y apixabán, y la mayoría de los antiinflamatorios no esteroideos). El hemostasis primario y secundario puede provocar en el paciente una predisposición a hemorragias graves. Los penicilinas en dosis altas producen un efecto similar. Los esteroides anabólicos, azapropazona, eritromicina y algunas cefalosporinas reducen directamente los niveles de síntesis de factores de coagulación dependientes de la vitamina K y potencian el efecto de la warfarina. La ingesta de vitamina K con los alimentos disminuye el efecto de la warfarina. La reducción de la absorción de vitamina K, provocada por ejemplo por la diarrea, puede potenciar la acción de la warfarina. Los pacientes que reciben una cantidad inadecuada de alimentos que contienen vitamina K dependen de la vitamina K2 producida por la microflora intestinal. En estos pacientes, la mayoría de los antibióticos pueden reducir la capacidad de la microflora intestinal para producir vitamina K2, lo que conduce a un aumento del efecto de la warfarina. En el alcoholismo con lesión hepática concomitante, el efecto de la warfarina se potencia. La quinina presente en el agua tónica también puede potenciar el efecto de la warfarina. La lactulosa puede potenciar el efecto de la warfarina con uso prolongado.

Los inhibidores de la proteasa (por ejemplo, ritonavir, lopinavir) pueden alterar la concentración plasmática de warfarina. Al administrarlos conjuntamente con warfarina, se debe realizar un monitoreo regular del nivel de INR (Índice Normalizado Internacional).

Los antidepresivos inhibidores de la recaptación de noradrenalina (por ejemplo, venlafaxina, duloxetina) y de serotonina (por ejemplo, fluoxetina, sertralina) pueden aumentar el riesgo de hemorragia cuando se administran conjuntamente con warfarina.

Se debe evitar la administración conjunta con jugo de arándano y otros productos que contengan arándano, ya que potencian significativamente el efecto de la warfarina.

En caso de necesidad de analgesia temporal en pacientes que reciben warfarina, se recomienda administrar paracetamol u opioides.

La warfarina puede potenciar el efecto de los agentes hipoglucemiantes orales derivados de las sulfonilureas.

Se sabe que los siguientes medicamentos alteran el efecto de la warfarina

Potenciación del efecto: alopurinol, amiodarona, amoxicilina, argatroban, ácido acetilsalicílico, azapropazona, azitromicina, vitamina A, bezafibrato, dextropropoxifeno, digoxina, disulfiram, doxiciclina, eritromicina, etopósido, vitamina E, fenofibrato, fenilbutazona, feprazona, fluconazol, fluorouracilo, flutamida, fluvastatina, fluvoxamina, gatifloxacino, gemfibrozilo, grepafloxacino, ifosfamida, vacuna contra la tiña, interferón alfa y beta, isoniazida, itraconazol, capecitabina, carboxiuridina, cefamandol, cefalexina, cefmetazol, cefmenoxima, cefperazona, cefuroxima, ketoconazol, quinidina, quinina, claritromicina, clindamicina, clofibrato, cloralhidrato, codeína, latamoxef, leflunomida, lepirudina, levofloxacino, lovastatina, metolazona, metotrexato, metronidazol, miconazol (también gel oral), moxalactam, moxifloxacino, ácido nalidíxico, norfloxacino, ofloxacino, oxifenbutazona, cimetidina, inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol), paracetamol (el efecto es evidente tras 1-2 semanas de uso continuo), proguanil, propafenona, propranolol, rofecoxib, roxitromicina, celecoxib, cimetidina, simvastatina, ciprofloxacino, sulfafenazol, sulfafurazol, sulfametizol, sulfametoxazol-trimetoprim, sulfipirazona, sulfifenur, sulindaco, esteroides anabólicos o androgénicos, ciclofosfamida, tamoxifeno, tegafur, tetraciclina, tolmetina, tramadol, inhibidores de EGFR (por ejemplo, gefitinib), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, trastuzumab), troglitazona, zafirlukast, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (como ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, diclofenaco, indometacina y piroxicam), (desoxi)tiroxina, valproato.

Se ha informado de un aumento de los niveles de INR con el uso simultáneo de noscapina o sulfato de condroitina.

Se ha informado de un aumento del nivel de INR en pacientes que toman glucosamina y antagonistas orales de la vitamina K. Por lo tanto, los pacientes que toman antagonistas orales de la vitamina K deben estar bajo estrecha vigilancia antes de iniciar y al interrumpir el tratamiento con glucosamina.

La administración conjunta de melatonina y warfarina puede provocar un aumento de la anticoagulación, por lo que se recomienda el monitoreo del INR. Puede ser necesario reducir la dosis de warfarina.

Disminución del efecto: azatioprina, (barbitúricos), aprepitant, bosentan, vitamina C, dicloxacilina, disopiramida, fenobarbital, griseofulvina, carbamazepina, cloxacilina, clortalidona, clordiazepóxido, mercaptopurina, mesalazina, mitotano, naftcilina, nevirapina, primidona, rifampicina, ciclosporina, espironolactona, trazodona.

El tratamiento con productos de origen vegetal también puede potenciar el efecto de la warfarina, por ejemplo, extracto de ginkgo (Ginkgo biloba), extracto de ajo (Allium sativum), preparados de dong quai (Angelica sinensis, que contiene cumarinas), extracto de papaya (Carica papaya) o danshen (Salvia miltiorrhiza), o disminuirlo, por ejemplo, ginseng (Panax spp.) o extracto de hipérico (Hypericum perforatum). Esto se debe a la capacidad del hipérico para inducir enzimas que metabolizan medicamentos. Por lo tanto, no se recomienda tomar productos de origen vegetal que contengan hipérico junto con warfarina. El efecto puede persistir hasta 2 semanas después de interrumpir el producto vegetal. Si un paciente ya está tomando extracto de hipérico, se debe medir el nivel de INR y suspender el extracto. Dado que el INR puede aumentar tras la suspensión del extracto de hipérico, debe controlarse cuidadosamente. Puede ser necesario ajustar la dosis de warfarina.

Durante el tratamiento con warfarina, el nivel de consumo de vitamina K en la dieta debe mantenerse constante. Los alimentos que contienen más vitamina K son vegetales verdes y hierbas verdes, tales como: hojas de té (pero no el té infusionado), amaranto, aguacate, endivia, guisantes, chayote, col lombarda, cebolla verde, frutos de kiwi, cilantro, cáscara de pepino (pero no el pepino sin cáscara), col rizada, lechuga, nabo, hojas de menta, aceite de oliva, brócoli, perejil, espinacas, pistachos, algas rojas marinas, cebolla, col de Bruselas, aceite de nabo, hojas de mostaza, soja, aceite de soja, berro acuático.

El tabaquismo puede aumentar la eliminación de warfarina, por lo que los pacientes fumadores podrían necesitar un aumento de la dosis de warfarina. Por otro lado, dejar de fumar puede aumentar el efecto de la warfarina. Por lo tanto, un paciente que deja de fumar tras un período prolongado debe someterse a un monitoreo cuidadoso de los niveles de INR.

Características de aplicación.

En caso de necesidad de un efecto antitrombótico rápido, se recomienda iniciar el tratamiento con la administración de heparina. A continuación, continuar la administración de heparina simultáneamente con la toma oral de warfarina durante 5-7 días, hasta que el INR se mantenga en el nivel objetivo durante al menos dos días.

Durante el tratamiento con anticoagulantes orales, la reacción adversa más frecuentemente notificada es la hemorragia. La warfarina debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de hemorragias graves (por ejemplo, al usar simultáneamente AINEs, tras un ictus isquémico reciente, endocarditis bacteriana o hemorragia gastrointestinal).

Los factores de riesgo más probables de hemorragia incluyen un alto nivel de anticoagulación (INR > 4,0), edad superior a 65 años, INR inestable, hemorragia gastrointestinal reciente, hipertensión arterial no controlada, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardíacas graves, tendencia a caídas, anemia, tumor maligno, traumatismo, insuficiencia renal y uso concomitante de otros medicamentos. Todos los pacientes que toman warfarina deben medir regularmente su INR. Los pacientes con mayor riesgo de hemorragia requieren mediciones más frecuentes del INR, un ajuste más cuidadoso de la dosis para alcanzar el INR deseado y una duración más corta del tratamiento. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre las medidas para minimizar el riesgo de hemorragia y deben informar inmediatamente a su médico sobre la aparición de síntomas de hemorragia.

Es extremadamente importante medir el INR, consultar al médico y reducir la dosis o suspender el medicamento. Si el INR es alto, se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con warfarina. A veces es necesario continuar la terapia con anticoagulantes. Se debe medir el INR durante 2-3 días para asegurarse de que ha disminuido.

Otros medicamentos antiagregantes plaquetarios deben usarse con especial precaución debido al riesgo aumentado de hemorragia.

Una condición obligatoria para el tratamiento con warfarina es el estricto cumplimiento de la dosis prescrita.

La aparición de hemorragia puede indicar una sobredosis de warfarina. Cualquier hemorragia inesperada durante el tratamiento con dosis terapéuticas debe investigarse y el INR debe controlarse.

La terapia anticoagulante tras un ictus isquémico aumenta el riesgo de hemorragia secundaria en el cerebro. En pacientes con fibrilación auricular, la terapia prolongada con warfarina es beneficiosa, pero el riesgo de embolia temprana repetida es bajo, por lo que una interrupción del tratamiento tras un ictus isquémico es justificable. El tratamiento con warfarina debe reiniciarse entre 2 y 14 días después del ictus isquém, dependiendo del tamaño del infarto y la presión arterial. En pacientes con ictus embólicos o hipertensión no controlada, el tratamiento con warfarina debe suspenderse durante 14 días.

Antes de intervenciones quirúrgicas, si no existe riesgo de hemorragia grave, la cirugía puede realizarse con un INR < 2,5. Antes de procedimientos quirúrgicos con riesgo de hemorragia grave, el uso de warfarina debe suspenderse 3 días antes de la cirugía.

Si es necesario continuar la terapia anticoagulante, por ejemplo, en tromboembolismo amenazante para la vida, el INR debe reducirse a < 2,5 y comenzar el tratamiento con heparina.

Si se requiere cirugía y no es posible suspender la warfarina 3 días antes, la reversión de la anticoagulación debe realizarse con dosis bajas de vitamina K.

La reanudación del tratamiento con warfarina depende del riesgo de hemorragia postoperatoria.

No se debe suspender la warfarina antes de procedimientos dentales rutinarios, como la extracción dental.

El tratamiento de pacientes con úlcera péptica debe realizarse con especial precaución debido al alto riesgo de hemorragia. Estos pacientes deben someterse a controles regulares y deben recibir instrucciones sobre cómo reconocer una hemorragia y qué medidas tomar si ocurre.

Los pacientes con alcoholismo, así como aquellos con demencia, pueden no ser capaces de cumplir con el régimen necesario para la toma de warfarina. El consumo excesivo de alcohol aumenta el riesgo de hipotrombinemia y el desarrollo de hemorragia.

La resistencia a la warfarina es muy rara. Estos pacientes requieren de 5 a 20 veces la dosis normal de warfarina para lograr un efecto terapéutico. Si la warfarina no es suficientemente eficaz, se deben investigar otras causas más probables: falta de adherencia al tratamiento, interacciones con otros medicamentos o alimentos, o errores de laboratorio.

En pacientes con deficiencia hereditaria de la proteína C antitrombótica, existe riesgo de necrosis de la piel al iniciar el tratamiento con warfarina. Para estos pacientes, el tratamiento debe comenzarse sin dosis de carga de warfarina, incluso si se está administrando heparina. También se recomienda iniciar lentamente el tratamiento con warfarina en pacientes con deficiencia hereditaria de la proteína S.

La probabilidad de hemorragia y complicaciones hemorrágicas aumenta si el INR supera significativamente el nivel terapéutico objetivo. Si ocurren complicaciones hemorrágicas cuando el INR está en el nivel terapéutico objetivo, generalmente es un signo de otro trastorno subyacente, y debe determinarse la causa de la hemorragia.

Para prevenir la necrosis por cumarina, los pacientes con deficiencia congénita de proteína C o S deben tratarse inicialmente con heparina. La dosis inicial de carga de warfarina no debe exceder los 5 mg por día. El tratamiento con heparina debe continuar durante 5-7 días.

El tratamiento de pacientes de edad avanzada debe realizarse con especial precaución. Se debe asegurar la capacidad del paciente para cumplir con las normas estrictas de toma del medicamento. El metabolismo hepático y la síntesis de factores de coagulación en personas mayores están disminuidos, lo que puede provocar fácilmente un efecto excesivo de la warfarina. El tratamiento debe iniciarse con precaución. Debe considerarse el uso concomitante de medicamentos para evitar interacciones indeseadas.

Muchos medicamentos y alimentos interactúan con la warfarina y afectan el tiempo de protrombina. La toma de cualquier medicamento, incluidos los de venta libre (OTC), justifica un control más estricto del nivel de INR. Los pacientes deben advertirse sobre la necesidad de informar a su médico antes de comenzar cualquier medicamento, incluidos productos herbales y suplementos vitamínicos.

Muchas condiciones y factores, como fiebre, diarrea, vómitos, hipertiroidismo/hipotiroidismo, insuficiencia cardíaca, alteraciones en la absorción y un consumo muy bajo o muy alto de vitamina K debido a cambios en la dieta, pueden afectar la eficacia del tratamiento con warfarina.

No se recomienda comenzar o suspender medicamentos ni modificar las dosis de los medicamentos en uso sin consultar al médico.

El hipertiroidismo, la fiebre y la insuficiencia cardíaca descompensada pueden potenciar el efecto de la warfarina. En el hipotiroidismo, el efecto de la warfarina puede estar reducido. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, el efecto de la warfarina se intensifica. En caso de insuficiencia renal o síndrome nefrótico, aumenta el nivel de la fracción libre de warfarina en plasma, lo que, dependiendo de las enfermedades concomitantes, puede provocar un aumento o disminución del efecto de la warfarina. En todos estos casos, se debe realizar un monitoreo clínico del paciente y del nivel de INR.

Factores como pérdida de peso, enfermedad aguda o dejar de fumar pueden potenciar el efecto de la warfarina, por lo que puede ser necesaria una reducción de la dosis.

Por el contrario, el aumento de peso, diarrea y vómitos reducen el efecto de la warfarina, por lo que puede ser necesaria un aumento de la dosis.

La eliminación de warfarina es más lenta en pacientes con una variante genética específica del enzima CYP2C9, que metaboliza la (S)-warfarina. Estos pacientes requieren solo dosis bajas de mantenimiento y tienen riesgo de hemorragia excesiva si reciben una dosis inicial alta. Además, se necesita más tiempo para alcanzar un nuevo nivel terapéutico tras un ajuste de dosis. Los pacientes con variaciones genéticas del enzima VKOR también pueden requerir dosis más bajas debido a una mayor sensibilidad a la warfarina.

La calcifilaxia —un síndrome raro de calcificación de la pared vascular con necrosis cutánea, asociado con una alta tasa de mortalidad— se observa principalmente en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal en diálisis, o en pacientes con factores de riesgo como deficiencia de proteína C y S, hiperfosfatemia, hipercalcemia o hipoalbuminemia. También se han notificado casos raros de calcifilaxia en pacientes que toman warfarina sin alteraciones en la función renal. En caso de diagnóstico de calcifilaxia, debe iniciarse el tratamiento adecuado y considerarse la suspensión de warfarina.

Nefropatía asociada a anticoagulantes

En pacientes con alteración de la integridad de los glomérulos o con antecedentes de enfermedad renal, puede ocurrir una lesión renal aguda, posiblemente relacionada con episodios de efecto anticoagulante excesivo y hematuria. Se han notificado varios casos en pacientes sin antecedentes de enfermedad renal. Se recomienda un control riguroso, incluida la evaluación de la función renal, en pacientes con relación normalizada internacional (INR) supraterapéutica y hematuria (incluida la microscópica).

El medicamento contiene lactosa. No está indicado en caso de intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa/galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La warfarina atraviesa la placenta. El tratamiento con warfarina en mujeres embarazadas puede causar embriopatía por warfarina (hipoplasia nasal y condrodistrofia), si se toma durante el período de organogénesis (entre la semana 6 y 12), y aún después puede causar alteraciones en el desarrollo del sistema nervioso central. La warfarina puede provocar hemorragias en el feto, especialmente al final del embarazo y durante el parto. La embriopatía por warfarina, como se describe, ocurre en el 4 % – 6 % de los casos si se toma warfarina durante el embarazo, y la probabilidad aumenta con dosis diarias superiores a 5 mg. Por lo tanto, la warfarina está contraindicada durante el embarazo. El riesgo del uso de warfarina para el feto debe evaluarse cuidadosamente frente al riesgo para la madre si no se usa warfarina. La terapia antitrombótica durante el embarazo debe individualizarse y realizarse bajo estricta supervisión de especialistas.

La warfarina no atraviesa la leche materna, por lo que la lactancia puede continuar durante el tratamiento con warfarina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No afecta.

Vía de administración y dosis.

Valor objetivo de INR (Índice Internacional Normalizado) para la terapia anticoagulante oral:

Prevención de complicaciones tromboembólicas en pacientes con válvulas cardíacas protésicas: INR 2,5-3,5.

Otros indicaciones: INR 2,0-3,0.

Adultos: A los pacientes con peso corporal normal y un INR espontáneo inferior a 1,2 se les administrará 10 mg de warfarina durante tres días consecutivos. Posteriormente, la dosis se ajustará según la tabla que se indica más abajo, basándose en la medición del INR al cuarto día.

En el tratamiento ambulatorio y en pacientes con deficiencia hereditaria de proteína C o S, la dosis inicial recomendada es de 5 mg de warfarina durante tres días consecutivos. Posteriormente, la dosis se ajustará según la tabla que se indica más abajo, basándose en la medición del INR al cuarto día.

Para pacientes de edad avanzada, pacientes con bajo peso corporal, con INR espontáneo superior a 1,2, o aquellos con enfermedades concomitantes o que toman cualquier medicamento que afecte la eficacia del tratamiento anticoagulante, la dosis inicial recomendada es de 5 mg de warfarina durante los dos días siguientes. Posteriormente, la dosis se ajustará según la tabla que se indica más abajo, basándose en la medición del INR al tercer día.

Día	INR	Dosis de warfarina, mg/día
1		10 (5*)
2		10 (5*)
3	<2 de 2 a 2,4 de 2,5 a 2,9 de 3 a 3,4 de 3,5 a 4 >4	10 (5*) 5 3 2,5 1,5 Omitir un día
4–6	<1,4 de 1,4 a 1,9 de 2 a 2,4 de 2,5 a 2,9 de 3 a 3,9 de 4 a 4,5 >4,5	10 7,5 5 4,5 3 Omitir un día, luego 1,5 Omitir dos días, luego 1,5
7	De 1,1 a 1,4 de 1,5 a 1,9 de 2 a 3 de 3,1 a 4,5 >4,5	Dosis semanal de warfarina: Aumentar en un 20 % Aumentar en un 10 % Mantener la dosis Reducir en un 10 % Omitir hasta que el INR sea <4,5, luego continuar el tratamiento con una dosis reducida en un 20 %

Realizar mediciones de la INR diariamente hasta alcanzar un nivel objetivo estable, que generalmente se establece al quinto o sexto día de tratamiento. Posteriormente, realizar mediciones semanales de la INR hasta alcanzar intervalos de 4 semanas. En caso de grandes desviaciones en el nivel de INR o en pacientes con enfermedades hepáticas o enfermedades que afectan la absorción de vitamina K, los intervalos entre mediciones pueden ser menores de 4 semanas. La prescripción de nuevos medicamentos o la suspensión de medicamentos previamente utilizados requiere la realización de mediciones adicionales de la INR. Durante la terapia prolongada, el ajuste se realiza según la dosis semanal de warfarina indicada en la tabla anterior. Si la dosis requiere ajuste, la siguiente medición de la INR debe realizarse 1 o 2 semanas después del ajuste. Posteriormente, las mediciones continúan hasta alcanzar intervalos de 4 semanas.

Intervenciones quirúrgicas programadas: la terapia anticoagulante preoperatoria, intraoperatoria y posoperatoria debe realizarse según se indica a continuación.

Determinar la INR una semana antes de la intervención programada.

Suspender la administración de warfarina de 1 a 5 días antes de la cirugía. En caso de alto riesgo de trombosis, se debe administrar heparina de bajo peso molecular por vía subcutánea como profilaxis.

La duración de la interrupción del tratamiento con warfarina depende del valor de la INR. Suspender la administración de warfarina:

• 5 días antes de la cirugía si la INR > 4,0;
• 3 días antes de la cirugía si la INR = entre 3,0 y 4,0;
• 2 días antes de la cirugía si la INR = entre 2,0 y 3,0.

Determinar la INR la tarde anterior a la cirugía y administrar 0,5-1,0 mg de vitamina K1 por vía oral o intravenosa si la INR > 1,8.

Considerar la necesidad de infusión de heparina no fraccionada o la administración profiláctica de heparina de bajo peso molecular el día de la cirugía.

Continuar la administración subcutánea de heparina de bajo peso molecular durante 5-7 días después de la cirugía, junto con la reinstitución del tratamiento con warfarina.

Reanudar la administración de warfarina a la dosis de mantenimiento habitual: la misma tarde del día de cirugías menores, o el día en que el paciente comience a recibir alimentación enteral tras cirugías mayores.

Niños: el tratamiento con anticoagulantes en niños debe realizarse bajo prescripción y supervisión de pediatras. Las dosis deben ajustarse según la tabla indicada a continuación.

Día 1, si la INR espontánea es de 1 a 1,3	Dosis inicial: 0,2 mg/kg de peso corporal
Días del 2 al 4, si el valor de la INR: de 1,1 a 1,3 de 1,4 a 1,9 de 2 a 3 de 3,1 a 3,5 >3,5	Dosis de mantenimiento: repetir la dosis inicial 50 % de la dosis inicial 50 % de la dosis inicial 25 % de la dosis inicial Suspender la administración del medicamento hasta alcanzar una INR <3,5, luego reanudar el tratamiento con una dosis un 50 % menor que la dosis anterior
Tratamiento de mantenimiento, si el valor de la INR: de 1,1 a 1,4 de 1,5 a 1,9 de 2 a 3 de 3,1 a 3,5 >3,5	Acciones Aumentar la dosis semanal en un 20 % Aumentar la dosis semanal en un 10 % Sin cambios Reducir la dosis semanal en un 10 % Suspender la administración del medicamento hasta alcanzar una INR <3,5, luego reanudar el tratamiento con una dosis un 20 % menor que la dosis anterior

Insuficiencia hepática: el efecto de la warfarina se intensifica en caso de insuficiencia hepática moderada. Debe controlarse cuidadosamente el estado clínico del paciente y los valores de la INR. La warfarina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal: el nivel de warfarina libre en plasma sanguíneo puede aumentar en caso de insuficiencia renal y síndrome nefrótico (dependiendo de otras condiciones subyacentes, estos resultados pueden provocar un aumento o disminución del efecto). Debe controlarse cuidadosamente el estado clínico del paciente y los valores de la INR.

Pacientes con variaciones genéticas del enzima: una respuesta INR significativamente alterada puede estar relacionada con factores genéticos, particularmente con una reducción genética de la actividad del enzima CYP2C9 y una mayor sensibilidad del enzima VKOR (diana farmacológica de la warfarina).

En pacientes con alelos CYP2C9*2 o CYP2C9*3, el metabolismo del (S)-warfarina se reduce en el enzima CYP2C9, por lo que podrían requerirse dosis iniciales y de mantenimiento más bajas.

Niños.

El tratamiento con anticoagulantes en niños debe realizarse bajo prescripción y supervisión de pediatras.

Sobredosificación.

En casos de sobredosificación progresiva, normalmente es suficiente con suspender la administración del medicamento.

En caso de sobredosificación aguda, no se recomienda el vaciamiento gástrico debido al riesgo de hemorragia. Administrar carbón activado repetidamente para prevenir la absorción y la circulación enterohepática de la warfarina. Si se administra carbón activado, la vitamina K, que podría ser necesaria posteriormente, debe administrarse por vía parenteral (intravenosa). En caso de hemorragia, la acción de la warfarina puede revertirse mediante la administración de vitamina K, concentrado de factores de coagulación o plasma fresco congelado. Si en el futuro se indican anticoagulantes orales, debe evitarse el uso de dosis elevadas de vitamina K superiores a 10 mg, ya que los pacientes pueden volverse resistentes a la warfarina durante dos semanas.

En el tratamiento de la sobredosificación, tomar las siguientes medidas:

En ausencia de hemorragia clínicamente significativa
Nivel de INR	Recomendaciones
<5,0	Omitir la siguiente dosis de warfarina y reanudar el tratamiento con una dosis más baja al alcanzar el nivel objetivo de INR.
5,0-9,0	Omitir 1-2 dosis de warfarina y reanudar el tratamiento con una dosis más baja al alcanzar el nivel objetivo de INR, o bien omitir una dosis de warfarina y administrar vitamina K1 2,5 mg por vía oral.
>9,0	Interrumpir la administración de warfarina y administrar vitamina K1 en dosis de 3 a 5 mg por vía oral.
Reversión rápida indicada (antes de cirugía)
Nivel de INR	Recomendaciones
5,0-9,0 y cirugía programada	Interrumpir la administración de warfarina y administrar vitamina K1 en dosis de 2 a 4 mg por vía oral. Si es necesario, aproximadamente 24 horas antes de la cirugía se puede administrar una dosis adicional de 1 a 2 mg por vía oral.
Reversión muy rápida indicada
Nivel de INR	Recomendaciones
Hemorragia grave o sobredosificación grave (por ejemplo, INR >20,0)	Administrar vitamina K1 a una dosis de 10 mg mediante infusión intravenosa lenta. Además, según la urgencia del caso, están indicados plasma fresco congelado o concentrado del complejo de protrombina. Si es necesario, se puede repetir la administración de vitamina K1 cada 12 horas.

Sección «Reacciones adversas»

La frecuencia de aparición de reacciones adversas tiene la siguiente clasificación: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100); rara (≥ 1/10000, < 1/1000); muy rara (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático.

Frecuente: hemorragia.

Poco frecuente: anemia.

Rara: necrosis por cumarina, síndrome de los dedos púrpura, eosinofilia.

Muy rara: vasculitis.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición.

Frecuencia desconocida: calcifilaxia.

Alteraciones del sistema vascular.

Frecuencia desconocida: embolismo por colesterol.

Alteraciones del sistema respiratorio, trastornos torácicos y mediastínicos.

Muy rara: calcificación de la tráquea.

Alteraciones del tubo digestivo.

Frecuente: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal.

Alteraciones del sistema hepatobiliar.

Muy rara: elevación reversible de los niveles de enzimas hepáticas, hepatitis colestásica, ictericia.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy rara: alopecia reversible, erupción cutánea, eccema, urticaria, necrosis de la piel.

Alteraciones renales y del aparato urinario.

Muy rara: priapismo, nefritis, urolitiasis, necrosis tubular.

Frecuencia desconocida: nefropatía anticoagulante (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración.

Muy rara: reacciones alérgicas (generalmente erupción cutánea), prurito.

Durante el período poscomercialización se han observado las siguientes reacciones adversas: fiebre, hematoma subdural, hemotórax, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hemorragia rectal, vómitos con sangre, pancreatitis, melena, púrpura, edema eritematoso de la piel que conduce a equimosis, infarto y necrosis de la piel, hematuria, disminución del hematocrito.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (entre el 1 % y el 10 %) son hemorragias, que se desarrollan en aproximadamente el 8 % de los pacientes que toman warfarina anualmente. Las hemorragias moderadas ocurren anualmente en el 6 %, las graves en el 1 % y las fatales en el 0,25 % de los pacientes. El factor de riesgo más común para la hemorragia intracraneal es la hipertensión no tratada o mal controlada. La probabilidad de hemorragia aumenta si el INR está significativamente por encima del nivel objetivo. Si la hemorragia ocurre con un INR dentro del rango objetivo, esto indica la existencia de otras condiciones concurrentes que deben investigarse.

La necrosis por cumarina es una complicación rara (<0,1 %) del tratamiento con warfarina. La necrosis generalmente comienza con hinchazón de la piel de las extremidades inferiores o de las nalgas, que se oscurece, aunque puede aparecer en otras zonas. Posteriormente, estas lesiones se vuelven necróticas. El 90 % de estos pacientes son mujeres. Las lesiones aparecen entre el tercer y el décimo día de tratamiento, y su etiología sugiere una deficiencia de la proteína antitrombótica C o S. La deficiencia congénita de estas proteínas puede ser la causa de estas complicaciones. Por esta razón, el inicio del tratamiento con warfarina debe hacerse simultáneamente con la administración de heparina y con dosis iniciales bajas. Si aparece esta complicación, debe suspenderse la warfarina y continuar la administración de heparina hasta la curación o cicatrización de las lesiones.

El síndrome de los dedos púrpura es una complicación rara asociada al uso de warfarina. Es característico en pacientes hombres con enfermedades ateroscleróticas. Se cree que la warfarina provoca hemorragias en placas ateromatosas que conducen a microembolias. Aparecen lesiones púrpura simétricas en la piel de los dedos y en las plantas de los pies, acompañadas de un dolor ardiente intenso. Debe suspenderse la warfarina, y las lesiones cutáneas generalmente desaparecen progresivamente.

Si el paciente presenta una modificación genética del polimorfismo de las enzimas CYP2C9 y VKOR, lo que aumenta la sensibilidad a la warfarina, el riesgo de un efecto anticoagulante excesivo se incrementa, lo que puede elevar el riesgo de complicaciones hemorrágicas. Deben controlarse cuidadosamente los niveles de hemoglobina y los valores de INR.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en el frasco bien cerrado. Mantener el frasco en el estuche exterior. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 o 100 comprimidos por frasco con cápsula absorbente de humedad; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. Orion Corporation / Orion Corporation.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.