Warfaryna Orion

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU WARBARYNA ORION (WARFARIN ORION)

Skład:

substancja czynna: 1 tabletka zawiera 3 mg lub 5 mg warfaryny sodowej;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, skrobia kukurydziana, żelatyna, stearynian magnezu, indygokarmin E 132 (tabletki 3 mg) lub erytrozyna E 127 (tabletki 5 mg).

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 3 mg: tabletki o kształcie okrągłym, z płaską powierzchnią, skośnymi krawędziami i rowkiem, jasnoniebieskie, możliwe wtrącenia. Na powierzchni tabletek znajduje się odbitka „ORN 17” po jednej stronie;

tabletki 5 mg: tabletki o kształcie okrągłym, z płaską powierzchnią, skośnymi krawędziami i rowkiem, różowe, możliwe wtrącenia. Na powierzchni tabletek znajduje się odbitka „ORN 18” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe. Antagoniści witaminy K.

Kod ATC B01A A03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Warczaryna lub 4-hydroksykumaryna to lek przeciwkrzepliwy, który blokuje zależną od witaminy K syntezę czynników krzepnięcia krwi. Spośród jej izomerów S-warczaryna jest około 5 razy silniejsza niż R-warczaryna. Działa ona poprzez blokadę działania witaminy K na syntezę czynników krzepnięcia krwi II, VII, IX i X. W dawkach terapeutycznych warczaryna zmniejsza szybkość syntezy czynników krzepnięcia o 30–50% oraz obniża również ich aktywność biologiczną. Pełny efekt występuje po 2–7 dniach (w tym czasie czynniki krzepnięcia już obecne we krwi są usuwane z organizmu).

Zmienność genetyczna genu VKORC1, kodującego witaminę K epoksydoreduktazę (cel działania warczaryny), wykazuje wpływ na wymaganą dawkę ze względu na zwiększoną wrażliwość na warczarynę. W badaniach zaobserwowano różnicę rzędu około dwóch razy między najwyższą a najniższą średnią dawką dla różnych grup haplotypów. Reprezentanci rasy europejskiej są względnie równomiernie rozłożeni pomiędzy grupy, natomiast Azjaci należą głównie do grup, które wymagają obniżonej dawki. Genotypowanie może być brane pod uwagę podczas leczenia szczególnie wrażliwych pacjentów, u których szczególnie ważne jest uniknięcie nadmiernego działania przeciwkrzepliwego.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Po doustnej podaniu biodostępność warczaryny przekracza 90%, a maksymalne stężenie we krwi osoczowej osiągane jest po 1,2 godziny. Jednoczesne spożycie pokarmu opóźnia wchłanianie, ale nie wpływa ilościowo na absorpcję dzięki obecności obiegu enterohepaticznego.

Rozkład. Warczaryna wiąże się praktycznie całkowicie z albuminą osocza, a frakcja wolna waha się od 0,5% do 3%. Objętość rozkładu wynosi około 0,14 l/kg. Warczaryna przenika przez łożysko, ale nie przenika do mleka matki.

Metabolizm i eliminacja. Warczaryna metabolizowana jest w wątrobie przy udziale enzymów CYP2C9 (S-warczaryna), CYP1A2 oraz CYP3A (R-warczaryna), które przekształcają ją w nieaktywne metabolity wydalane z moczem. Okres półtrwania S-warczaryny wynosi 18–35 godzin, a R-warczaryny – od 20 do 70 godzin.

Genotyp CYP2C9: głównym enzymem metabolizującym S-warczarynę jest CYP2C9. Gen CYP2C9 wykazuje polimorfizm genetyczny. Allele *1, *2 i *3 są najbardziej rozpowszechnione u przedstawicieli rasy europejskiej. Allel *1 zapewnia „normalną” aktywność enzymu. Allele *2 i *3 charakteryzują się obniżoną aktywnością enzymu, co prowadzi do zmniejszenia klirensu (i wydłużenia czasu półtrwania) warczaryny. Najbardziej wyraźne zmniejszenie klirensu występuje u pacjentów z dwoma allelami *3. U przedstawicieli rasy europejskiej genotyp ten występuje u 0,5% populacji. Metaanaliza wykazała, że średnia dawka dzienna warczaryny była o 20% niższa u pacjentów z allelem CYP2C9*2 oraz o 34% niższa u pacjentów z allelem CYP2C9*3. Pacjentom z dwoma takimi genami (homozygotyczność) należy zmniejszyć dawkę o 36% (CYP2C9*2) lub o 78% (CYP2C9*3). Może być wymagany dłuższy czas, aby osiągnąć stan ustalony i efekt terapeutyczny warczaryny. Genotypowanie może być brane pod uwagę podczas leczenia szczególnie wrażliwych pacjentów, u których szczególnie ważne jest uniknięcie nadmiernego działania przeciwkrzepliwego.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie i zapobieganie zakrzepom żył głębokich oraz zatorowi tętnicy płucnej. Zapobieganie wtórne zawału mięśnia sercowego oraz zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym (zator mózgu lub zator ogólnoustrojowy) po zawale mięśnia sercowego. Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym (zator mózgu lub zator ogólnoustrojowy) u pacjentów z migotaniem przedsionków, uszkodzeniami zastawek serca lub zastawkami protezowymi serca.

Przeciwwskazania.

Predispozycja do krwawień (choroba von Willebranda, hemofilia, trombocytopenia i zaburzenia funkcji płytek krwi), krwawienie ostre, w celu uniknięcia ryzyka wystąpienia ciężkich krwawień w ciągu 72 godzin po dużych zabiegach operacyjnych, w ciągu 48 godzin po porodzie, ciąża, ciężka niewydolność nerek, ciężka niewydolność wątroby i marskość wątroby, nieleczona lub niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, niedawny krwotok śródczaszkowy, stan zdrowia sprzyjający krwotokowi śródczaszkowemu, np. aneurysma tętnic mózgowych, aneurysma aorty, skłonność do upadków, punkcja lędźwiowa, zabiegi neurochirurgiczne lub operacje oka, krwawienia przewodu pokarmowego lub nerek oraz ich powikłania, choroba Diverta, nowotwory złośliwe, varices przełyku, zapalenie wsierdzia bakteryjne lub wylew osierdzia, demencja, psychozy, alkoholizm oraz inne sytuacje, w których kompliantność może być niewystarczająca i terapia lekami przeciwkrzepliwymi nie może być prowadzona wystarczająco bezpiecznie, nadwrażliwość na warfarynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Warfaryna ma niewielki indeks terapeutyczny, inne leki mogą wpływać na działanie warfaryny. Przed rozpoczęciem leczenia, przy zmianie dawkowania lub w przypadku zakończenia cyklu leczenia należy koniecznie skonsultować się z lekarzem. Wpływ innych leków wynika z właściwości farmakodynamicznych i/lub farmakokinetycznych.

W wątrobie warfaryna metabolizowana jest z udziałem CYP2C9 (S-warfaryna) oraz CYP1A2 i CYP3A4 (R-warfaryna).

Warfaryna oddziałuje z wieloma innymi lekami.

W przypadku stosowania łącznie z lekami przeciwzakrzepowymi lub hemostatycznymi mogą one nasilać działanie farmakologiczne warfaryny, co zwiększa ryzyko krwawień. Streptokinaza i alteplaza są przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących warfarynę.

Podczas stosowania warfaryny należy unikać przyjmowania inhibitorów trombiny, heparyn niefrakcjonowanych i ich pochodnych, heparyn o niskiej masie cząsteczkowej, fondaparyny, rywaryksabanu, antagonistów receptorów glikoproteiny IIb/IIIa, prostacykliny, inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny, erlotynibu, metylofenydatu, doustnych środków antykoncepcyjnych. Jeśli jest to niemożliwe, te leki należy stosować ostrożnie pod zaostrzonym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym.

Warfaryna oddziałuje z wieloma innymi lekami.

Wchłanianie i krążenie enterohepaticzne warfaryny mogą ulec zmianie pod wpływem niektórych leków, np. cholestyraminy. Możliwe jest zarówno indukowanie (przeciwpadaczkowe lub przeciwgruźlicze), jak i hamowanie (amiodaron lub metronidazol) działania warfaryny. W niektórych przypadkach zaprzestanie indukcji lub hamowania enzymów wątrobowych może również zmienić równowagę terapii warfaryną. Niektóre leki mogą wypierać warfarynę z połączeń z białkami osocza krwi, co zwiększa frakcję wolną i, jako konsekwencja, nasila metabolizm i wydalanie warfaryny, prowadząc do obniżenia efektu (z wyjątkiem pacjentów z chorobami wątroby). Interakcja farmakodynamiczna występuje przy jednoczesnym stosowaniu z lekami wpływającymi na płytki krwi (kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, tiklopidyna, dipyrydamol, tirofibany, doustne leki przeciwkrzepliwe o działaniu bezpośrednim, takie jak dabigatran i apiksaban, oraz większość niesteroidowych leków przeciwzapalnych). Pierwotny i wtórny hemostaza mogą powodować u pacjenta skłonność do silnych krwawień. Penicyliny w dużych dawkach wywierają podobny efekt. Anaboliczne sterydy, azapropazon, erytromycyna i niektóre cefalosporyny bezpośrednio obniżają poziom witaminy K-zależnej syntezy czynników krzepnięcia i nasilają działanie warfaryny. Przyjmowanie witaminy K z pożywieniem zmniejsza działanie warfaryny. Zmniejszenie wchłaniania witaminy K, spowodowane np. biegunką, może potencjować działanie warfaryny. Pacjenci, którzy otrzymują niewystarczającą ilość produktów zawierających witaminę K, są zależni od witaminy K2, produkowanej przez florę jelitową. U takich pacjentów większość antybiotyków może zmniejszyć zdolność flory jelitowej do produkcji witaminy K2, co prowadzi do nasilenia działania warfaryny. Przy alkoholizmie z towarzyszącymi uszkodzeniami wątroby nasila się działanie warfaryny. Chinina zawarta w napoju typu „Tonic” może również nasilać działanie warfaryny. Laktoza może potencjować działanie warfaryny przy długotrwałym stosowaniu.

Inhibitory proteazy (np. rytonawir, lopinawir) mogą zmieniać stężenie warfaryny we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z warfaryną należy regularnie monitorować poziom INR.

Antydepresanty – inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny (np. wenlafaksyna, duloksetyna) i serotoniny (np. fluoksetyna, sertalina) mogą zwiększać ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z warfaryną.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z sokiem żurawinowym i innymi produktami zawierającymi żurawinę, ponieważ znacznie nasilają one działanie warfaryny.

W razie potrzeby tymczasowego łagodzenia bólu pacjentom przyjmującym warfarynę zaleca się stosowanie paracetamolu lub opioidów.

Warfaryna może nasilać działanie doustnych leków hipoglikemizujących pochodne sulfonamidów.

Poniższe leki znane są z wpływu na działanie warfaryny

Wzmacnianie działania: allopurinol, amiodaron, amoksycylina, argatroban, kwas acetylosalicylowy, azapropazon, azitromycyna, witamina A, bezafibrat, dekstropromedol, digoksyna, disulfiram, doksycyklina, erytromycyna, etopozyd, witamina E, fenofibrat, fenylobutazon, feprazon, flukenazol, fluorouracyl, flutamid, fluwastatyna, fluwoksamina, gatifloksacyna, gemfibrozyl, grepafloksacyna, ifosfamid, szczepionka przeciwgrzybica, interferony alfa i beta, izoniazyd, itrakonazol, kapacytabina, karboksyurydyna, cefamandol, cefaleksyna, cefmetazol, cefmenoksym, cefperazon, cefuroksym, ketokonazol, chinina, chinin, klaritromycyna, klinidomycyna, klofibrat, chloral hydrat, kodeina, latamoksef, leflunomida, lepirudyna, lewofloksacyna, lowastatyna, metolazon, metotreksat, metronidazol, mikonazol (również żel doustny), moksalatam, moxifloksacyna, kwas nalidyksowy, norfloksacyna, ofloksacyna, oksyfenbutazon, cyklosporyna, cymetydyna, inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol), paracetamol (efekt widoczny po 1-2 tygodniach ciągłego przyjmowania), proguanil, propafenon, propranolol, rofekoksib, roksytromycyna, celekoksyb, cymetydyna, symwastatyna, ciprofloksacyna, sulfafenazol, sulfafurazol, sulfametyzol, sulfametoksazol-trime-tropim, sulfapirazon, sulfofenur, sulindak, sterydowe hormony anaboliczne lub androgenne, cyklofosfamid, tamoksyfen, tegafur, tetracyklina, tolmetyna, tramadol, inhibitory EGFR (np. gefitinib), przeciwciała monoklonalne (np. trastuzumab), troglitazon, zafirlukast, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) (takie jak ibuprofen, ketoprofen, naproksen, diklofenak, indometacyna i piroksykam), (dekstro)tiroksyna, walproinian.

Zgłaszano podwyższenie poziomu INR (Międzynarodowego Indeksu Normalizacji) przy jednoczesnym stosowaniu z noskapinem lub siarczanem chondroityny.

Zgłaszano podwyższenie poziomu INR u pacjentów przyjmujących glukozamin i doustne antagoniści witaminy K. Dlatego pacjenci przyjmujący doustne antagoniści witaminy K powinni być pod ścisłą obserwacją przed rozpoczęciem leczenia i w przypadku przerwania terapii glukozaminem.

Jednoczesne stosowanie melatoniny i warfaryny może prowadzić do nasilenia działania przeciwkrzepliwego, dlatego zaleca się monitorowanie INR. Może być konieczne zmniejszenie dawki warfaryny.

Osłabienie działania: azatiopryna, (barbiturany), aprepitant, bozenta, witamina C, dikloksacylina, dysopiramid, fenylobarbital, griseofulwina, karbamazepina, kloksacylina, chlortalidon, chlordiazepoksyd, merkaptopuryna, mesalazyna, mitotan, nafcylina, nevirapina, primidon, ryfampicyna, cyklosporyna, spironolakton, trazodon.

Leczenie lekami roślinnymi może również nasilać działanie warfaryny, np. ekstrakt z ginkgo (Ginkgo biloba), ekstrakt z czosnku (Allium sativum), preparaty dong kway (Angelica sinensis, zawierające kumaryny), ekstrakt z papai (Carica papaya) lub dan shen (Salvia miltiorrhiza), albo osłabiać je, np. żeńszeń (Panax spp.) lub ekstrakt z zielonego jałowca (Hypericum perforatum). Jest to spowodowane zdolnością jałowca do indukcji enzymów metabolizujących leki. Dlatego leków roślinnych zawierających jałowiec nie zaleca się stosować jednocześnie z warfaryną. Efekt może trwać do 2 tygodni po przerwaniu przyjmowania leków roślinnych. Jeśli pacjent przyjmuje już ekstrakt z jałowca, należy zmierzyć poziom INR i przerwać przyjmowanie ekstraktu z jałowca. Ponieważ INR może wzrosnąć po odstawieniu ekstraktu z jałowca, należy go dokładnie kontrolować. Może być konieczna korekta dawki warfaryny.

Podczas terapii warfaryną poziom spożycia witaminy K z pożywieniem powinien pozostać niezmieniony. Najwięcej witaminy K znajduje się w warzywach i zieloninie, takich jak: liście herbaty (ale nie zaparzona herbata), ziele amarantusa, awokado, cykoria, groszek, czajot, kapusta głowa, zielona cebula, owoce kiwi, koper włoski, skórka ogórka (ale nie ogórek bez skórki), kapusta liściasta, sałata lodowa, rzepa, liście mięty, oliwa z oliwek, brokuły, pietruszka, szpinak, pistacje, czerwone algory morskie, cebula, kapusta brukselska, olej rzepakowy, liście gorczycy, fasola sojowa, olej sojowy, rzęsaczka wodna.

Palenie może nasilać wydalanie warfaryny, dlatego pacjentom palącym może być potrzebne zwiększenie dawki warfaryny. Z drugiej strony, zaprzestanie palenia może nasilać działanie warfaryny. W związku z tym pacjentowi, który po długim paleniu zaprzestaje palenia, wymagany jest ścisły monitoring poziomu INR.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

W przypadku potrzeby szybkiego działania przeciwzakrzepowego zaleca się rozpoczęcie leczenia od podania heparyny. Następnie należy kontynuować podawanie heparyny równolegle z doustnym przyjmowaniem warfaryny przez 5–7 dni, aż do osiągnięcia przez INR wartości docelowej i jej utrzymania na tym poziomie przez co najmniej dwa dni.

Najczęściej zgłaszanym objawem niepożądany przy stosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych jest krwawienie. Warfarynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia poważnych krwawień (np. przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwbólowych niesteroidowych, po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym, bakteryjnym zapaleniu wsierdzia, krwawieniu z przewodu pokarmowego).

Najważniejszymi czynnikami ryzyka krwawienia są: wysoki poziom przeciwkrzepliwy (INR > 4,0), wiek powyżej 65 roku życia, niestabilne INR, niedawno przebite krwawienie z przewodu pokarmowego, niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, choroby naczyniowo-mózgowe, poważne choroby serca, skłonność do upadków, anemia, złośliwy nowotwór, uraz, niewydolność nerek oraz jednoczesne stosowanie innych leków. Wszyscy pacjenci przyjmujący warfarynę powinni regularnie kontrolować wartość INR. Pacjenci z podwyższonym ryzykiem krwawienia wymagają częstszej kontroli INR, dokładniejszego doboru dawki w celu osiągnięcia pożądanego INR oraz krótszego czasu trwania terapii. Pacjentów należy poinformować o środkach ostrożności minimalizujących ryzyko krwawienia oraz o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu objawów krwawienia.

Szczególnie ważne jest regularne oznaczanie INR, konsultacja z lekarzem oraz zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania leku. W przypadku wysokiego INR należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie warfaryną. Czasem konieczne jest kontynuowanie terapii lekami przeciwzakrzepowymi. INR należy kontrolować co 2–3 dni, aby upewnić się, że jego wartość się obniżyła.

Inne leki przeciwzakrzepowe należy stosować z szczególną ostrożnością ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

Warunkiem koniecznym leczenia warfaryną jest ścisłe przestrzeganie zaleconej dawki leku.

Wystąpienie krwawienia może świadczyć o przedawkowaniu warfaryny. Nieoczekiwane krwawienie podczas przyjmowania dawek terapeutycznych powinno być dokładnie zbadane, a wartość INR należy kontrolować.

Terapia przeciwzakrzepowa po udarze niedokrwiennym zwiększa ryzyko wtórnego krwotoku do mózgu. U pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwałe leczenie warfaryną jest korzystne, jednak ryzyko wczesnej nawrotowej embolii jest niskie, dlatego przerwa w leczeniu po udarze niedokrwiennym jest uzasadniona. Leczenie warfaryną należy wznowić po 2–14 dniach od udaru niedokrwiennego, w zależności od wielkości ogniska i poziomu ciśnienia. U pacjentów z udarami embolicznymi lub niekontrolowanym nadciśnieniem leczenie warfaryną należy przerwać na 14 dni.

Przed zabiegami chirurgicznymi, jeśli nie istnieje ryzyko poważnego krwawienia, zabieg może być przeprowadzony przy INR < 2,5. Przed zabiegami chirurgicznymi, jeśli istnieje ryzyko poważnego krwawienia, przyjmowanie warfaryny należy przerwać 3 dni przed zabiegiem.

W razie potrzeby kontynuacji terapii przeciwzakrzepowej, np. w przypadku zagrażającej życiu zakrzepicy tętniczej, należy obniżyć INR do wartości < 2,5 i rozpocząć terapię heparyną.

Jeśli zabieg jest konieczny, a przyjmowanie warfaryny nie może być przerwane 3 dni przed zabiegiem, odwrócenie działania antykoagulacji należy przeprowadzić za pomocą niskich dawek witaminy K.

Wznowienie terapii warfaryną zależy od ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego.

Nie należy przerywać przyjmowania warfaryny przed rutynowymi zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba.

Leczenie pacjentów z wrzodem żołądka należy prowadzić z szczególną ostrożnością ze względu na wysokie ryzyko krwawienia. Pacjenci tacy powinni być regularnie badani i poinformowani, jak rozpoznać krwawienie oraz jakie działania należy podjąć w przypadku jego wystąpienia.

Pacjenci cierpiący na alkoholizm oraz pacjenci z demencją mogą nie być w stanie przestrzegać zalecanego trybu przyjmowania warfaryny. Spożywanie dużej ilości alkoholu zwiększa ryzyko hipotrombinemii i rozwoju krwawienia.

Odporność na warfarynę występuje bardzo rzadko. Pacjentom tym do osiągnięcia efektu terapeutycznego potrzeba od 5 do 20 razy większej niż standardowa dawka warfaryny. Jeśli działanie warfaryny jest niewystarczające, należy rozważyć inne, bardziej prawdopodobne przyczyny: brak przyjmowania leku, interakcje z innymi lekami lub produktami spożywczymi, a także błędy laboratoryjne.

U pacjentów z wrodzoną niedoczynnością białka C istnieje ryzyko wystąpienia martwicy skóry na początku terapii warfaryną. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać bez dawki nasycającej warfaryny, nawet jeśli stosowana jest heparyna. Pacjentom z wrodzoną niedoczynnością białka S również zaleca się powolne rozpoczęcie terapii warfaryną.

Prawdopodobieństwo krwawienia i powikłań hemoragicznych wzrasta, gdy INR znacznie przekracza docelowy poziom terapeutyczny. Jeśli powikłania hemoragiczne występują przy INR na docelowym poziomie terapeutycznym, zazwyczaj jest to objaw innego stanu chorobowego, a przyczynę krwawienia należy dokładnie ustalić.

W celu zapobiegania martwicy skóry wywołanej kumaryną, pacjentów z wrodzonym niedoborem białka C lub S należy najpierw leczyć heparyną. Następnie początkowa dawka nasycająca warfaryny nie powinna przekraczać 5 mg na dobę. Stosowanie heparyny należy kontynuować przez 5–7 dni.

Leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy prowadzić z szczególną ostrożnością. Należy upewnić się o zdolności pacjenta do przestrzegania ścisłych zasad przyjmowania leku. U osób starszych zmniejsza się wątrobowy metabolizm oraz synteza czynników krzepnięcia. W związku z tym łatwo może dojść do nadmiernego działania warfaryny. Leczenie należy rozpoczynać ostrożnie. Należy wziąć pod uwagę jednoczesne przyjmowanie innych leków w celu uniknięcia niepożądanych interakcji.

Wiele leków i produktów spożywczych oddziałuje z warfaryną i wpływa na czas protrombinowy. Przyjmowanie jakichkolwiek leków, w tym leków bez recepty (OTC), stanowi powód do wzmocnienia kontroli poziomu INR. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności informowania lekarza przed rozpoczęciem przyjmowania jakichkolwiek leków, w tym ziół i suplementów diety.

Wiele stanów i czynników, takich jak gorączka, biegunka, wymioty, nad- lub niedoczynność tarczycy, niewydolność serca, zaburzenia wchłaniania oraz bardzo niskie lub bardzo wysokie spożycie witaminy K w wyniku zmiany diety, może wpływać na skuteczność terapii warfaryną.

Nie zaleca się rozpoczynania ani przerywania przyjmowania innych leków ani zmiany dawek stosowanych leków bez konsultacji z lekarzem.

Nadczynność tarczycy, gorączka i nieskompensowana niewydolność serca mogą nasilać działanie warfaryny. Przy niedoczynności tarczycy działanie warfaryny może być osłabione. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby działanie warfaryny jest nasilone. W przypadku niewydolności nerek lub zespołu nerczycowego wzrasta stężenie wolnej frakcji warfaryny we krwi, co w zależności od współistniejących chorób może prowadzić do nasilenia lub osłabienia działania warfaryny. We wszystkich tych przypadkach należy monitorować stan kliniczny pacjenta oraz poziom INR.

Czynniki takie jak utrata masy ciała, ostre zachorowanie, zaprzestanie palenia papierosów mogą nasilać działanie warfaryny, w związku z czym może być konieczne zmniejszenie dawki.

Zwiększenie masy ciała, biegunka i wymioty, przeciwnie, osłabiają działanie warfaryny, w związku z czym może być konieczne zwiększenie dawki.

Eliminacja warfaryny zachodzi wolniej u pacjentów z określonymi genetycznymi zmianami enzymu CYP2C9, który metabolizuje (S)-warfarynę. Pacjenci tacy wymagają jedynie niskiej dawki utrzymującej i są narażeni na nadmierne krwawienie, jeśli otrzymują wysoką dawkę początkową. Ponadto po korekcie dawki potrzeba więcej czasu, aby osiągnąć nowy poziom terapeutyczny. Pacjenci z genetyczną wariacją enzymu VKOR mogą również wymagać niższych dawek ze względu na zwiększoną wrażliwość na warfarynę.

Kalkyfylaksja – rzadki zespół kalcyfikacji ściany naczyniowej z martwicą skóry, powiązany z wysokim odsetkiem zgonów. Stan ten występuje głównie u pacjentów z zaawansowanym schorzeniem nerek poddawanych dializie lub u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka, takimi jak niedoczynność białka C i S, hiperfosfatemii, hiperkalcemia lub hiperalbuminemia. Zarejestrowano również rzadkie przypadki rozwoju kalkyfylaksji u pacjentów stosujących warfarynę bez zaburzeń funkcji nerek. W przypadku rozpoznania kalkyfylaksji należy rozpocząć odpowiednie leczenie oraz rozważyć możliwość zaprzestania stosowania warfaryny.

Nefropatia związana z antykoagulantami

U pacjentów z zaburzoną integralnością kłębuszków lub z chorobą nerek w wywiadzie może dojść do ostrego uszkodzenia nerek, być może w związku z epizodami nadmiernej aktywności przeciwzakrzepowej i hematurią. Opisano kilka przypadków u pacjentów bez choroby nerek w wywiadzie. Pacjentów z supraterapeutycznym międzynarodowym stosunkiem znormalizowanym (INR) i hematurią (w tym mikroskopijną) należy kontrolować dokładnie, w tym oceniać funkcję nerek.

Preparat zawiera laktozę. W przypadku rzadkiej, dziedzicznej nietolerancji galaktozy, niedostateczności laktazy lub zespołu złego wchłaniania glukozy/galaktozy stosowanie preparatu jest przeciwwskazane.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Warfaryna przenika przez łożysko. Terapia warfaryną u kobiet w ciąży może powodować warfarynową embriopatię (hipoplazję nosa i chondrodysplazję), jeśli warfarynę przyjmuje się w okresie organogenezy (od 6 do 12 tygodnia), a nawet po tym okresie może być przyczyną zaburzeń rozwoju układu nerwowego centralnego. Warfaryna może powodować krwawienia u płodu, szczególnie pod koniec ciąży i podczas porodu. Warfarynowa embriopatia, jak opisano, występuje w 4%–6% przypadków, jeśli warfarynę stosuje się w czasie ciąży, a prawdopodobieństwo jej wystąpienia wzrasta przy dawce dobowej przekraczającej 5 mg. Z tego powodu warfaryna jest przeciwwskazana w czasie ciąży. Ryzyko dla płodu związane z przyjmowaniem warfaryny należy dokładnie ocenić w stosunku do ryzyka dla matki w przypadku niezastosowania warfaryny. Terapię przeciwzakrzepową w czasie ciąży należy prowadzić indywidualnie pod ścisłym nadzorem odpowiednich specjalistów.

Warfaryna nie przenika do mleka matki, dlatego karmienie piersią można kontynuować podczas terapii warfaryną.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Nie wpływa.

Sposób stosowania i dawki.

Docelowy poziom INR (Międzynarodowy Indeks Normalizacyjny) dla doustnej terapii przeciwkrzepliwej:

Profilaktyka powikłań zakrzepowo-embolicznych u pacjentów z zastawkami protezowymi serca: INR 2,5–3,5.

Inne wskazania: INR 2,0–3,0.

Dorośli: pacjentom o normalnej masie ciała i samorzutnym INR poniżej 1,2 należy podać 10 mg warfaryny przez trzy kolejne dni. Następnie dawkę należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą, opartą na pomiarze INR w czwarty dzień.

W leczeniu ambulatoryjnym oraz u pacjentów z wrodzoną niedobornością białka C lub S zalecana dawka początkowa to 5 mg warfaryny przez trzy kolejne dni. Następnie dawkę należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą, opartą na pomiarze INR w czwarty dzień.

Dla pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów o niewielkiej masie ciała, z samorzutnym INR powyżej 1,2, oraz dla tych z chorobami współistniejącymi lub przyjmujących leki wpływające na skuteczność terapii przeciwkrzepliwej, zalecana dawka początkowa to 5 mg warfaryny przez dwa kolejne dni. Następnie dawkę należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą, opartą na pomiarze INR w trzeci dzień.

Pomiar INR należy wykonywać codziennie, aż do osiągnięcia stabilnego poziomu docelowego, który zazwyczaj ustala się w dniu 5–6 leczenia. Następnie pomiar INR należy wykonywać co tydzień, aż do osiągnięcia 4-tygodniowych odstępów. W przypadku dużych odchyleń poziomu INR lub u pacjentów z chorobami wątroby lub chorobami wpływającymi na wchłanianie witaminy K, odstępy między pomiarami mogą być krótsze niż 4 tygodnie. Przepisanie nowych lub odstawienie wcześniej stosowanych leków wymaga dodatkowych pomiarów INR. W przypadku długotrwałej terapii korekcja dawki odbywa się zgodnie z tygodniową dawką warfaryny podaną w powyższej tabeli. Jeśli dawka wymaga korekty, kolejny pomiar INR należy wykonać po 1 lub 2 tygodniach od korekty. Następnie pomiary kontynuuje się aż do osiągnięcia 4-tygodniowych odstępów.

Zabiegi planowe: przed-, w trakcie i pooperacyjna terapia przeciwzakrzepowa powinna być prowadzona zgodnie z poniższymi wskazówkami.

Pomiar INR należy wykonać tydzień przed zaplanowanym zabiegiem.

Przyjmowanie warfaryny należy przerwać 1–5 dni przed zabiegiem. W przypadku wysokiego ryzyka zakrzepicy należy podawać podskórnie heparynę o niskiej masie cząsteczkowej w celu profilaktyki.

Czas trwania przerwy w przyjmowaniu warfaryny zależy od wartości INR. Przyjmowanie warfaryny należy przerwać:

• 5 dni przed zabiegiem, jeśli INR > 4,0;
• 3 dni przed zabiegiem, jeśli INR = od 3,0 do 4,0;
• 2 dni przed zabiegiem, jeśli INR = od 2,0 do 3,0.

INR należy zmierzyć wieczorem poprzedzającym zabieg i podać 0,5–1,0 mg witaminy K1 doustnie lub dożylnie, jeśli INR > 1,8.

Należy wziąć pod uwagę konieczność infuzji heparyny nieryzniczastej lub profilaktycznego podawania heparyny o niskiej masie cząsteczkowej w dniu zabiegu.

Należy kontynuować podawanie podskórne heparyny o niskiej masie cząsteczkowej przez 5–7 dni po zabiegu, równolegle z ponownym rozpoczęciem przyjmowania warfaryny.

Przyjmowanie warfaryny należy kontynuować w dawce utrzymującej tego samego dnia wieczorem po zabiegach małych oraz w dniu, w którym pacjent zaczyna otrzymywać żywienie enteralne po zabiegach dużych.

Dzieci: leczenie przeciwzakrzepowe u dzieci należy prowadzić zgodnie z zaleceniem i pod opieką pediatry. Dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą.

Ostrażenie wątrobowe: działanie warfaryny może być wzmocnione w przypadku umiarkowanego uszkodzenia wątroby. Stan kliniczny pacjenta oraz wartości INR należy dokładnie monitorować. Warfaryna Orion jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby.

Niewydolność nerek: stężenie wolnej warfaryny w osoczu może być podwyższone w przypadku niewydolności nerek i zespołu nerczynowego (w zależności od innych stanów podstawowych, może to prowadzić do nasilenia lub osłabienia działania). Stan kliniczny pacjenta oraz wartości INR należy dokładnie monitorować.

Pacjenci z odmiennością genetyczną enzymu: znaczne odchylenia odpowiedzi INR mogą być związane z czynnikami genetycznymi, w szczególności z obniżoną aktywnością enzymu CYP2C9 oraz zwiększonym nasileniem działania na enzym VKOR (cel farmakologiczny warfaryny).

U pacjentów z allelami CYP2C9*2 lub CYP2C9*3 występuje obniżony metabolizm (S)-warfaryny, w związku z czym może być konieczne zastosowanie niższych dawek początkowych i utrzymaniowych.

Dzieci.

Leczenie antykoagulantami u dzieci powinno być prowadzone na zlecenie i pod kontrolą pediatry.

Przedawkowanie.

W przypadkach stopniowego przedawkowania zazwyczaj wystarczy zaprzestanie przyjmowania leku.

W przypadku ostrego przedawkowania nie zaleca się opróżniania żołądka ze względu na ryzyko krwawienia. W celu zapobiegania wchłanianiu i obiegu enterohepaticznemu warfaryny należy ponownie podać węgiel aktywowany. W przypadku podawania węgla aktywowanego, witaminę K, która może być potrzebna później, należy podawać parenteralnie (dożylnie). W przypadku krwawienia działanie warfaryny można zatrzymać przez podanie witaminy K, skoncentrowanego czynnika krzepnięcia lub świeżo rozmrożonej osocza. Jeśli w przyszłości konieczne będzie stosowanie doustnych leków przeciwwątrobowych, należy unikać dużych dawek witaminy K przekraczających 10 mg, ponieważ pacjenci stają się oporni na warfarynę przez okres dwóch tygodni.

W leczeniu przedawkowania należy podjąć następujące działania:

Rozdział «Efekty uboczne».

Częstotliwość występowania efektów ubocznych ma następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); niezwykle rzadko (< 1/10000); częstotliwość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i układu limfatycznego.

Często: krwawienie.

Rzadko: anemia.

Bardzo rzadko: nekroza warfarynowa, zespół purpurowych palców, eozynofilia.

Niezwykle rzadko: zapalenie naczyń.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania.

Częstotliwość nieznana: kalcyfiksofaksja.

Zaburzenia układu naczyniowego.

Częstotliwość nieznana: zator cholesterolowy.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy piersiowej.

Niezwykle rzadko: zwapnienie tchawicy.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Często: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha.

Zaburzenia ze strony wątrobowo-pęcherzykowej.

Niezwykle rzadko: odwracalne podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby typu cholestazy, żółtaczka.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Niezwykle rzadko: odwracalne łysienie, wysypka, egzema, pokrzywka, martwica skóry.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego.

Niezwykle rzadko: zabola, nefryt, kamica moczowa, martwica kanalików.

Częstotliwość nieznana: nefropatia przeciwzakrzepowa (patrz rozdział «Szczególne wskazania dotyczące stosowania»).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Niezwykle rzadko: reakcje alergiczne (zazwyczaj wysypka), świąd.

W okresie postmarketingowym obserwowano następujące efekty uboczne: gorączka, krwiak podpajęczynkowy, krwiobrzuszyna, krwawienie z nosa, krwawienie przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytu, wymioty krwią, zapalenie trzustki, melena, purpura, obrzęk czerwony prowadzący do krwawienia podskórne, zawał i martwica skóry, krwiomocz, obniżenie hematokrytu.

Najczęściej zgłaszane są (od 1% do 10%) efekty uboczne w postaci krwawień, które rozwijają się u około 8% pacjentów przyjmujących corocznie warfarynę. Umiarkowane krwawienia występują corocznie u 6%, ciężkie krwawienia – u 1%, a śmiertelne – u 0,25% pacjentów. Głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia krwotoku wewnątrzczaszkowego jest nieleczona lub niekontrolowana nadciśnienie tętnicze. Prawdopodobieństwo krwawienia wzrasta, gdy INR jest znacznie wyższy niż docelowy poziom. Jeśli krwawienie wystąpiło przy INR w zakresie docelowym, oznacza to istnienie innych współistniejących stanów, które należy zbadać.

Nekroza warfarynowa – rzadkie (<0,1%) powikłanie terapii warfaryną. Martwica zazwyczaj zaczyna się od obrzęku skóry kończyn dolnych lub pośladków, które ciemnieją, ale może również pojawić się w innych miejscach. Później zmiany stają się martwicze. 90% takich pacjentów to kobiety. Zmiany pojawiają się od 3. do 10. dnia przyjmowania leku, a etiologia sugeruje niedobór przeciwpłytkowego białka C lub S. Wrodzony niedobór tych białek może być przyczyną powikłań. Z tego powodu leczenie warfaryną należy rozpoczynać równocześnie z podawaniem heparyny i w małych dawkach początkowych. W przypadku wystąpienia powikłań należy przerwać przyjmowanie warfaryny i kontynuować podawanie heparyny aż do gojenia lub zaskarżenia się zmian.

Zespół purpurowych palców – rzadkie powikłanie przyjmowania warfaryny. Charakterystyczny dla pacjentów mężczyzn z chorobami miażdżycowymi. Przypuszcza się, że warfaryna powoduje krwawienia z blaszek miażdżycowych, prowadzące do mikrozatorów. Pojawiają się symetryczne zmiany purpurowe skóry palców i podeszew stóp, towarzyszy im piekący ból. Należy przerwać przyjmowanie warfaryny, zmiany skóry zazwyczaj stopniowo zanikają.

Jeśli pacjent ma modyfikację genetyczną polimorficznych enzymów CYP2C9 i VKOR, co zwiększa wrażliwość na warfarynę, ryzyko nadmiernego działania przeciwzakrzepowego warfaryny wzrasta. Może to zwiększyć ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych. Poziom hemoglobiny i wartość INR należy dokładnie monitorować.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w szczelnie zamkniętym słoiku. Słoik należy trzymać w opakowaniu zewnętrznym. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 lub 100 tabletek w słoiku z kapsułą pochłaniającą wilgoć; po 1 słoiku w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Orion Corporation / Orion Corporation.

Miejsce zamieszkania producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.