Warfarin Orion

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE WARFARIN ORION

Composizione:

Principio attivo: 1 compressa contiene 3 mg o 5 mg di warfarina sodica;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, gelatina, magnesio stearato, indigocarminio E 132 (compresse da 3 mg) oppure eritrosina E 127 (compresse da 5 mg).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 3 mg: compresse di forma rotonda con superficie piatta e bordi smussati, con una linea di incisione, di colore blu chiaro, con possibili inclusioni. Su un lato della compressa è impresso «ORN 17»;

compresse da 5 mg: compresse di forma rotonda con superficie piatta e bordi smussati, con una linea di incisione, di colore rosa, con possibili inclusioni. Su un lato della compressa è impresso «ORN 18».

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antitrombotici. Antagonisti della vitamina K.

Codice ATC B01A A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Warfarin o 4-idrossicumarina – è un anticoagulante che inibisce la sintesi vitamina K-dipendente dei fattori della coagulazione del sangue. Tra i suoi isomeri, lo S-warfarin è circa 5 volte più potente dello R-warfarin. L'efficacia del warfarin si basa sulla sua capacità di bloccare l'azione della vitamina K sulla sintesi dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X. Alle dosi terapeutiche, il warfarin riduce la velocità di sintesi dei fattori della coagulazione del 30-50% e riduce anche la loro attività biologica. L'effetto completo si manifesta dal 2° al 7° giorno (durante questo periodo i fattori della coagulazione già circolanti vengono eliminati dall'organismo).

La variazione genetica del gene VKORC1, che codifica per la vitamina K epossido riduttasi (il bersaglio del warfarin), ha dimostrato un'influenza sulla dose necessaria a causa di un'aumentata sensibilità al warfarin. Negli studi è stata riportata una differenza di circa due volte tra la dose media più alta e quella più bassa nei diversi gruppi di aplotipi. I soggetti di origine europea sono distribuiti in modo relativamente uniforme tra i gruppi, mentre gli asiatici appartengono prevalentemente a geni che richiedono una riduzione della dose. La genotipizzazione può essere presa in considerazione nel trattamento di pazienti particolarmente sensibili, per i quali è particolarmente importante evitare un eccessivo effetto anticoagulante.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità del warfarin è superiore al 90% e la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 1,2 ore. L'assunzione contemporanea di cibo rallenta l'assorbimento, ma non riduce quantitativamente l'assorbimento grazie alla circolazione enteropatica.

Distribuzione. Il warfarin è praticamente completamente legato all'albumina plasmatica; la frazione libera varia dallo 0,5% al 3%. Il volume di distribuzione è di circa 0,14 l/kg. Il warfarin attraversa la placenta, ma non passa nel latte materno.

Metabolismo ed eliminazione. Il warfarin viene metabolizzato nel fegato mediante catalisi da parte del CYP2C9 (S-warfarin), CYP1A2 e CYP3A (R-warfarin), trasformandosi in metaboliti inattivi che vengono escreti nell'urina. Il tempo di emivita dello S-warfarin è di 18-35 ore, mentre quello dello R-warfarin va da 20 a 70 ore.

Genotipo CYP2C9: l'enzima principale coinvolto nel metabolismo dello S-warfarin è il CYP2C9. Il CYP2C9 presenta un polimorfismo genetico. Gli alleli *1, *2 e *3 sono i più comuni nei soggetti di origine europea. L'allele *1 conferisce un'«attività normale» dell'enzima. Gli alleli *2 e *3 determinano un'attività enzimatica ridotta e, di conseguenza, una riduzione della clearance (e un aumento del tempo di emivita) del warfarin. La riduzione più marcata della clearance si osserva nei pazienti con due alleli *3. Questo genotipo è presente nello 0,5% della popolazione europea. Una meta-analisi ha mostrato che la dose giornaliera media di warfarin era del 20% inferiore nei pazienti con alleli CYP2C9*2 e del 34% inferiore in quelli con alleli CYP2C9*3. Ai pazienti con due di questi geni (omozigosi) è necessario ridurre la dose del 36% (CYP2C9*2) o del 78% (CYP2C9*3). Può essere necessario più tempo per raggiungere uno stato stazionario ed effetto terapeutico con il warfarin. La genotipizzazione può essere presa in considerazione nel trattamento di pazienti particolarmente sensibili, per i quali è particolarmente importante evitare un eccessivo effetto anticoagulante.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento e prevenzione della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare. Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico e prevenzione delle complicanze tromboemboliche (embolia cerebrale o embolia sistemica) dopo infarto miocardico. Prevenzione delle complicanze tromboemboliche (embolia cerebrale o embolia sistemica) in pazienti con fibrillazione atriale, malattie delle valvole cardiache o valvole cardiache protesiche.

Controindicazioni.

Predisposizione a emorragie (malattia di von Willebrand, emofilia, trombocitopenia e alterazioni della funzione piastrinica), emorragia acuta, per evitare il rischio di emorragie gravi entro 72 ore dopo interventi chirurgici estesi, entro 48 ore nel periodo post-partum, gravidanza, grave insufficienza renale, grave insufficienza epatica e cirrosi epatica, ipertensione arteriosa non trattata o non controllata, recente emorragia intracerebrale, condizioni cliniche che predispongono all’emorragia intracerebrale, come aneurisma delle arterie cerebrali, aneurisma dell’aorta, tendenza alle cadute, puntura lombare, interventi chirurgici sul sistema nervoso centrale o interventi oculari, emorragie gastrointestinali o renali e le loro complicanze, diverticolosi o tumori maligni, varici esofagee, endocardite infettiva o pericardite essudativa, demenza, psicosi, alcolismo e altre situazioni in cui l’aderenza terapeutica potrebbe essere insufficiente e la terapia con anticoagulanti non potrebbe essere condotta in modo sufficientemente sicuro, ipersensibilità al warfarin o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il warfarin ha un indice terapeutico ristretto e altri farmaci possono influenzarne l’effetto. Prima di iniziare il trattamento, quando si modifica il dosaggio o si interrompe la terapia, è necessario consultare obbligatoriamente il medico. L’effetto di altri medicinali è determinato dalle proprietà farmacodinamiche e/o farmacocinetiche.

Nel fegato, il warfarin è metabolizzato per catalisi dei CYP2C9 (S-warfarin) e dei CYP1A2 e CYP3A4 (R-warfarin).

Il warfarin interagisce con molti altri farmaci.

Quando somministrato in associazione con agenti antitrombotici o emostatici, questi ultimi possono potenziare l’effetto farmacologico del warfarin, aumentando il rischio di emorragie. Streptochinasi e alteplasi sono controindicati nei pazienti che assumono warfarin.

Durante il trattamento con warfarin, si deve evitare l’assunzione di inibitori della trombina, eparina non frazionata e suoi derivati, eparine a basso peso molecolare, fondaparinux, rivaroxaban, antagonisti del recettore glicoproteico IIb/IIIa, prostaciclina, inibitori del reuptake della serotonina, erlotinib, metilfenidato, contraccettivi orali. Se ciò non è possibile, questi medicinali devono essere somministrati con cautela e sotto stretto controllo clinico e di laboratorio.

Il warfarin interagisce con molti altri farmaci.

L’assorbimento e la circolazione enterogastrica del warfarin possono essere modificati da alcuni medicinali, come la colestiramina. È possibile sia un’induzione (farmaci antiepilettici o antitubercolari) che un’inibizione (amiodarone o metronidazolo) dell’effetto del warfarin. In alcuni casi, l’interruzione dell’induzione o dell’inibizione degli enzimi epatici può anch’essa alterare l’equilibrio della terapia con warfarin. Alcuni farmaci possono dislocare il warfarin dai legami con le proteine plasmatiche, aumentando così la frazione libera e, di conseguenza, il metabolismo e l’eliminazione del warfarin, portando a una riduzione dell’effetto (tranne nei pazienti con malattie epatiche). Si osserva un’interazione farmacodinamica con l’assunzione contemporanea di farmaci che influenzano le piastrine (acido acetilsalicilico, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamolo, tirofiban, anticoagulanti orali diretti come dabigatran e apixaban e la maggior parte dei farmaci non steroidei anti-infiammatori). L’emostasi primaria e secondaria può indurre nel paziente una predisposizione a emorragie gravi. Gli antibiotici penicilline in dosi elevate hanno lo stesso effetto. Gli steroidi anabolizzanti, l’azapropazone, l’eritromicina e alcune cefalosporine riducono direttamente la sintesi vitamina K-dipendente dei fattori della coagulazione e potenziano l’effetto del warfarin. L’assunzione di vitamina K con gli alimenti riduce l’effetto del warfarin. Una ridotta assorbimento della vitamina K, dovuta ad esempio a diarrea, può potenziare l’azione del warfarin. I pazienti che ricevono quantità inadeguate di alimenti contenenti vitamina K dipendono dalla vitamina K2 prodotta dalla flora intestinale. In questi pazienti, la maggior parte degli antibiotici può ridurre la capacità della flora intestinale di produrre vitamina K2, portando a un potenziamento dell’effetto del warfarin. Nell’alcolismo con danni epatici concomitanti, l’effetto del warfarin è potenziato. La chinina contenuta nella "Tonic Water" può anch’essa potenziare l’effetto del warfarin. La lattulosio può potenziare l’effetto del warfarin con un uso prolungato.

Gli inibitori della proteasi (ad esempio ritonavir, lopinavir) possono alterare la concentrazione plasmatica del warfarin. Quando somministrati in associazione con il warfarin, è necessario effettuare un monitoraggio regolare del valore INR.

Gli antidepressivi – inibitori del reuptake della noradrenalina (ad esempio venlafaxina, duloxetina) e della serotonina (ad esempio fluoxetina, sertralina) – possono aumentare il rischio di emorragia quando assunti contemporaneamente al warfarin.

Si deve evitare l’assunzione concomitante di succo di mirtillo rosso e altri prodotti contenenti mirtillo rosso, poiché questi ultimi potenziano notevolmente l’effetto del warfarin.

In caso di necessità di analgesia temporanea, nei pazienti in trattamento con warfarin si raccomanda di prescrivere paracetamolo o oppioidi.

Il warfarin può potenziare l’azione degli ipoglicemizzanti orali derivati dalle sulfoniluree.

Farmaci noti per modificare l’effetto del warfarin

Potenziamento dell’effetto: allopurinolo, amiodarone, amoxicillina, argatroban, acido acetilsalicilico, azapropazone, azitromicina, vitamina A, bezafibrato, destrorofossifene, digossina, disulfiram, doxiciclina, eritromicina, etoposide, vitamina E, fenofibrato, fenilbutazone, fepirazone, fluconazolo, fluorouracile, flutamide, fluvastatina, fluvoxamina, gatifloxacina, gemfibrozil, grepafloxacina, ifosfamide, vaccino antifungino, interferone alfa e beta, isoniazide, itraconazolo, capecitabina, carbossiuridina, cefamandolo, cefalexina, cefmetazolo, cefmenoxime, cefoperazone, cefuroxima, ketoconazolo, chinidina, chinina, claritromicina, clindamicina, clofibato, cloralidrato, codeina, latamoxef, leflunomide, lepirudina, levofloxacina, lovastatina, metolazone, metotrexato, metronidazolo, miconazolo (anche gel orale), moxalactam, moxifloxacina, acido nalidixico, norfloxacina, ofloxacina, ossifenbutazone, cimetidina, inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo), paracetamolo (l’effetto è evidente dopo 1-2 settimane di assunzione continua), proguanil, propafenone, propranololo, rofecoxib, roxithromicina, celecoxib, cimetidina, simvastatina, ciprofloxacina, sulfafenazolo, sulfafurazolo, sulfametizolo, sulfametossazolo-trimethoprim, sulfipirazone, sulfifen, sulindac, ormoni steroidei (anabolizzanti o androgeni), ciclofosfamide, tamoxifene, tegafur, tetraciclina, tolmetina, tramadolo, inibitori dell’EGFR (ad esempio gefitinib), anticorpi monoclonali (ad esempio trastuzumab), troglitazone, zafirlukast, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) (come ibuprofene, ketoprofene, naprossene, diclofenac, indometacina e piroxicam), (destrorotatorio) tiroxina, valproato.

È stato riportato un aumento dei valori dell’INR (Indice di Normalizzazione Internazionale) con l’assunzione concomitante di noscapina o solfato di condroitina.

È stato riportato un aumento dell’INR in pazienti che assumevano glucosamina e antagonisti orali della vitamina K. Pertanto, i pazienti in trattamento con antagonisti orali della vitamina K devono essere attentamente monitorati prima dell’inizio e dopo l’interruzione della terapia con glucosamina.

L’assunzione concomitante di melatonina e warfarin può portare ad un aumento dell’anticoagulazione; pertanto si raccomanda il monitoraggio dell’INR. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di warfarin.

Diminuzione dell’effetto: azatioprina, (barbiturici), aprepitant, bosentan, vitamina C, dicloxacillina, disopiramide, fenobarbital, griseofulvina, carbamazepina, cloxacillina, clortalidone, clordiazepossido, mercaptopurina, mesalazina, mitotano, naftilina, nevirapina, primidone, rifampicina, ciclosporina, spironolattone, trazodone.

Anche il trattamento con prodotti vegetali può potenziare l’effetto del warfarin, ad esempio estratto di ginkgo (Ginkgo biloba), estratto di aglio (Allium sativum), preparati di dong quai (Angelica sinensis, contenente cumarine), estratto di papaya (Carica papaya) o danshen (Salvia miltiorrhiza), oppure ridurlo, ad esempio il ginseng (Panax spp.) o l’estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Questo è dovuto alla capacità dell’erba di San Giovanni di indurre enzimi che metabolizzano i farmaci. Pertanto, non si raccomanda l’assunzione concomitante di prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni con il warfarin. L’effetto può persistere per 2 settimane dopo l’interruzione dell’assunzione di prodotti vegetali. Se un paziente assume già estratto di erba di San Giovanni, è necessario misurare il valore dell’INR e interrompere l’assunzione dell’estratto. Poiché l’INR può aumentare dopo la sospensione dell’estratto di erba di San Giovanni, deve essere attentamente monitorato. Potrebbe rendersi necessario aggiustare la dose di warfarin.

Durante la terapia con warfarin, l’apporto di vitamina K con l’alimentazione deve rimanere costante. I cibi più ricchi di vitamina K sono verdure verdi e foglie verdi come: foglie di tè (ma non tè infuso), foglie di amaranto, avocado, indivia, piselli, zucca chayote, cavolo cappuccio, cipolla verde, frutti del kiwi, coriandolo, buccia del cetriolo (ma non cetriolo senza buccia), cavolo a foglia, lattuga, rapa, foglie di menta, olio d’oliva, broccoli, prezzemolo, spinaci, pistacchi, alghe rosse marine, cipolla, cavolo riccio, olio di colza, foglie di senape, fagioli di soia, olio di soia, crescione d’acqua.

Il fumo può aumentare l’eliminazione del warfarin; pertanto, ai pazienti fumatori potrebbe essere necessario un aumento della dose di warfarin. D’altra parte, l’interruzione del fumo può aumentare l’effetto del warfarin. Pertanto, un paziente che smette di fumare dopo un lungo periodo di fumo richiede un attento monitoraggio dei livelli di INR.

Caratteristiche particolari di impiego.

In caso di necessità di un rapido effetto antitrombotico, si raccomanda di iniziare il trattamento con l'assunzione di eparina. Successivamente, l'assunzione di eparina deve proseguire in associazione con il warfarin per 5-7 giorni, fino a quando il RIN (Rapporto Internazionale Normalizzato) si mantenga a livello terapeutico obiettivo per almeno due giorni consecutivi.

Durante l'assunzione di anticoagulanti orali, la reazione avversa più frequentemente riportata è il sanguinamento. Il warfarin deve essere somministrato con cautela ai pazienti nei quali esiste un rischio di sanguinamenti gravi (ad esempio, in caso di assunzione concomitante di FANS, dopo un recente ictus ischemico, endocardite batterica, emorragia gastrointestinale).

I principali fattori di rischio per il sanguinamento includono: elevato livello di anticoagulazione (RIN > 4,0), età superiore a 65 anni, RIN instabile, recente emorragia gastrointestinale, ipertensione arteriosa non controllata, patologie cerebrovascolari, gravi malattie cardiache, tendenza alle cadute, anemia, tumore maligno, trauma, insufficienza renale e assunzione concomitante di altri farmaci. Tutti i pazienti in trattamento con warfarin devono effettuare regolarmente il controllo del RIN. I pazienti con un rischio più elevato di sanguinamento richiedono un monitoraggio più frequente del RIN, un'accurata titolazione della dose per raggiungere il valore desiderato del RIN e una durata di trattamento più breve. I pazienti devono essere informati sulle misure da adottare per minimizzare il rischio di sanguinamento e devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi emorragici.

È estremamente importante effettuare il controllo del RIN, consultare il medico e ridurre la dose o interrompere il trattamento. Se il RIN è elevato, si deve ridurre la dose o sospendere la terapia con warfarin. Talvolta può essere necessario continuare la terapia con anticoagulanti. È necessario controllare il RIN per 2-3 giorni per assicurarsi che sia diminuito.

Altri farmaci antiaggreganti devono essere utilizzati con particolare cautela a causa del rischio aumentato di sanguinamento.

Condizione indispensabile per la terapia con warfarin è il rigoroso rispetto della dose prescritta.

L'insorgenza di sanguinamenti può indicare un sovradosaggio di warfarin. Un sanguinamento inaspettato durante l'assunzione di dosi terapeutiche deve essere indagato e il RIN deve essere controllato.

La terapia anticoagulante dopo un ictus ischemico aumenta il rischio di emorragia secondaria nel cervello. Nei pazienti con fibrillazione atriale, la terapia prolungata con warfarin è utile, ma il rischio di embolia precoce è basso e pertanto una sospensione temporanea del trattamento dopo un ictus ischemico è giustificata. La terapia con warfarin deve essere ripresa da 2 a 14 giorni dopo l'ictus ischemico, a seconda delle dimensioni dell'infarto e della pressione arteriosa. Nei pazienti con ictus embolici o ipertensione non controllata, il trattamento con warfarin deve essere sospeso per 14 giorni.

Prima di interventi chirurgici, se non vi è rischio di gravi sanguinamenti, l'intervento può essere eseguito con un RIN < 2,5. Prima di interventi chirurgici con rischio di sanguinamento grave, l'assunzione di warfarin deve essere interrotta 3 giorni prima dell'intervento.

Se necessario continuare la terapia anticoagulante, ad esempio in caso di embolia trombotica a rischio per la vita, il RIN deve essere ridotto a < 2,5 e deve essere iniziata la terapia con eparina.

Se un intervento chirurgico è necessario e l'assunzione di warfarin non può essere interrotta 3 giorni prima dell'intervento, la sospensione dell'anticoagulazione deve essere effettuata con basse dosi di vitamina K.

La ripresa della terapia con warfarin dipende dal rischio di sanguinamento post-operatorio.

L'assunzione di warfarin non deve essere interrotta prima di interventi odontoiatrici di routine, come l'estrazione di un dente.

Il trattamento di pazienti con ulcera peptica gastrica deve essere effettuato con particolare cautela a causa del rischio elevato di sanguinamento. Tali pazienti devono essere sottoposti a controlli regolari e informati su come riconoscere un sanguinamento e quali misure adottare in caso di comparsa di emorragia.

Pazienti affetti da alcolismo o demenza possono non essere in grado di rispettare il regime terapeutico richiesto per il warfarin. L'assunzione di grandi quantità di alcol aumenta il rischio di ipotrombinemia e di sviluppo di sanguinamenti.

La resistenza al warfarin è molto rara. A tali pazienti, per ottenere un effetto terapeutico, possono essere necessarie da 5 a 20 dosi normali di warfarin. Se l'assunzione di warfarin non risulta sufficientemente efficace, si devono considerare altre cause più probabili: mancata assunzione del farmaco, interazioni con altri farmaci o alimenti, oppure errori di laboratorio.

Nei pazienti con carenza ereditaria della proteina C antitrombotica, all'inizio della terapia con warfarin esiste il rischio di sviluppare necrosi cutanea. Per tali pazienti, la terapia deve essere iniziata senza dose di carico di warfarin, anche se al paziente viene somministrata eparina. Ai pazienti con carenza ereditaria della proteina S antitrombotica si raccomanda di iniziare la terapia con warfarin in modo graduale.

La probabilità di sanguinamenti e complicanze emorragiche aumenta se il RIN supera significativamente il livello terapeutico obiettivo. Se si verificano complicanze emorragiche con un RIN a livello terapeutico, ciò è generalmente segno di un'altra condizione patologica e la causa del sanguinamento deve essere identificata.

Per prevenire la necrosi da cumarina, i pazienti con deficit congenito della proteina C o S devono essere trattati inizialmente con eparina. La dose iniziale di carico successiva di warfarin non deve superare 5 mg al giorno. Il trattamento con eparina deve proseguire per 5-7 giorni.

Il trattamento di pazienti anziani deve essere effettuato con particolare cautela. È necessario accertarsi della capacità del paziente di rispettare rigorosamente le indicazioni per l'assunzione del farmaco. Il metabolismo epatico e la sintesi dei fattori della coagulazione negli anziani sono ridotti. Di conseguenza, può facilmente manifestarsi un effetto eccessivo del warfarin. Il trattamento deve essere iniziato con cautela. È necessario considerare l'assunzione concomitante di altri farmaci per evitare interazioni indesiderate.

Molti farmaci e alimenti interagiscono con il warfarin e influenzano il tempo di protrombina. L'assunzione di qualsiasi farmaco, compresi quelli da banco (OTC), costituisce motivo per intensificare il controllo del RIN. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di informare il medico prima di iniziare l'assunzione di qualsiasi farmaco, compresi prodotti a base di erbe e integratori vitaminici.

Molte condizioni e fattori, come febbre, diarrea, vomito, iper-/ipotiroidismo, insufficienza cardiaca, disturbi dell'assorbimento e un consumo molto basso o molto elevato di vitamina K a causa di cambiamenti nella dieta, possono influenzare l'efficacia della terapia con warfarin.

Non si raccomanda di iniziare o interrompere l'assunzione di altri farmaci né di modificare le dosi dei farmaci in uso senza consultare il medico.

L'ipertiroidismo, la febbre e l'insufficienza cardiaca non compensata possono potenziare l'effetto del warfarin. Nell'ipotiroidismo, l'effetto del warfarin può essere ridotto. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata, l'effetto del warfarin è potenziato. In caso di insufficienza renale o sindrome nefrosica, aumenta il livello della frazione libera di warfarin nel plasma sanguigno, il che, a seconda delle patologie concomitanti, può portare a un potenziamento o a una riduzione dell'effetto del warfarin. In tutti questi casi, è necessario monitorare attentamente lo stato clinico del paziente e il livello del RIN.

Fattori come perdita di peso corporeo, malattia acuta o cessazione del fumo possono potenziare l'effetto del warfarin, rendendo necessaria una riduzione della dose.

L'aumento di peso corporeo, diarrea e vomito, al contrario, riducono l'effetto del warfarin, rendendo necessaria un'aumento della dose.

L'eliminazione del warfarin avviene più lentamente nei pazienti con una specifica variazione genetica dell'enzima CYP2C9, che metabolizza il (S)-warfarin. Tali pazienti richiedono solo basse dosi di mantenimento e sono a rischio di emorragia eccessiva se ricevono una dose iniziale elevata. Inoltre, è necessario più tempo per raggiungere un nuovo livello terapeutico dopo un aggiustamento della dose. I pazienti con variazione genetica dell'enzima VKOR possono anch'essi richiedere dosi più basse a causa di una maggiore sensibilità al warfarin.

La calcifilassi − un raro sindrome di calcificazione della parete vascolare con necrosi cutanea, associato a un'elevata mortalità − si verifica prevalentemente in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento dialitico o in pazienti con fattori di rischio noti, come carenza di proteina C e S, iperfosfatemia, ipercalcemia o ipoalbuminemia. Sono stati segnalati anche rari casi di calcifilassi in pazienti in trattamento con warfarin senza alterazioni della funzionalità renale. In caso di diagnosi di calcifilassi, è necessario iniziare un trattamento appropriato e valutare l'interruzione del warfarin.

Nefropatia associata agli anticoagulanti

Nei pazienti con alterata integrità dei glomeruli o con anamnesi di malattia renale può insorgere un danno renale acuto, probabilmente in relazione a episodi di eccessiva attività anticoagulante ed ematuria. Sono stati riportati alcuni casi anche in pazienti senza malattia renale in anamnesi. Nei pazienti con RIN sopra il livello terapeutico (RIN sovra-terapeutico) ed ematuria (compresa quella microscopica) si raccomanda un attento monitoraggio, compresa la valutazione della funzionalità renale.

Il medicinale contiene lattosio. L'uso del medicinale è controindicato in caso di rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il warfarin attraversa la placenta. La terapia con warfarin in donne in gravidanza può causare embriopatia da warfarin (ipoplasia nasale e condrodysplasia) se assunto durante l'organogenesi (dalla 6a alla 12a settimana) e, anche successivamente, può causare disturbi dello sviluppo del sistema nervoso centrale. Il warfarin può causare emorragie nel feto, specialmente verso la fine della gravidanza e durante il parto. L'embriopatia da warfarin, come descritta, si verifica nel 4% - 6% dei casi se il warfarin viene assunto durante la gravidanza, e la probabilità aumenta con dosi giornaliere superiori a 5 mg. Pertanto, il warfarin è controindicato durante la gravidanza. Il rischio del warfarin per il feto deve essere attentamente valutato rispetto al rischio per la madre in caso di mancato trattamento con warfarin. La terapia antitrombotica durante la gravidanza deve essere gestita individualmente sotto stretto monitoraggio da parte di specialisti competenti.

Il warfarin non passa nel latte materno, pertanto l'allattamento al seno può essere continuato durante la terapia con warfarin.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Non influisce.

Modalità e posologia di somministrazione.

Valore terapeutico desiderato dell'INR (Indice di Normalizzazione Internazionale) per la terapia anticoagulante orale:

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con valvole cardiache protesiche: INR 2,5-3,5.

Altre indicazioni: INR 2,0-3,0.

Adulti: ai pazienti con peso corporeo normale e INR spontaneo inferiore a 1,2 somministrare 10 mg di warfarin per tre giorni consecutivi. Successivamente, la dose deve essere calcolata in base alla tabella riportata di seguito, basandosi sulla misurazione dell'INR effettuata al quarto giorno.

Nel trattamento ambulatoriale e nei pazienti con carenza ereditaria di proteina C o S, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg di warfarin per tre giorni consecutivi. Successivamente, la dose deve essere calcolata in base alla tabella riportata di seguito, basandosi sulla misurazione dell'INR effettuata al quarto giorno.

Nei pazienti anziani, nei pazienti con ridotto peso corporeo, con INR spontaneo superiore a 1,2, oppure in presenza di patologie concomitanti o terapie farmacologiche che influenzano l'efficacia della terapia anticoagulante, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg di warfarin per due giorni consecutivi. Successivamente, la dose deve essere calcolata in base alla tabella riportata di seguito, basandosi sulla misurazione dell'INR effettuata al terzo giorno.

Giorno	INR	Dose di Warfarin Orion, mg/giorno
1		10 (5*)
2		10 (5*)
3	<2 da 2 a 2,4 da 2,5 a 2,9 da 3 a 3,4 da 3,5 a 4 >4	10 (5*) 5 3 2,5 1,5 Saltare un giorno
4–6	<1,4 da 1,4 a 1,9 da 2 a 2,4 da 2,5 a 2,9 da 3 a 3,9 da 4 a 4,5 >4,5	10 7,5 5 4,5 3 Saltare un giorno, poi 1,5 Saltare due giorni, poi 1,5
7	Da 1,1 a 1,4 da 1,5 a 1,9 da 2 a 3 da 3,1 a 4,5 >4,5	Dose settimanale di Warfarin Orion: Aumentare del 20 % Aumentare del 10 % Mantenere la dose Ridurre del 10 % Saltare fino a quando l'INR non sia <4,5, poi continuare il trattamento con una dose ridotta del 20 %

Effettuare la misurazione dell'INR ogni giorno fino al raggiungimento di un livello obiettivo stabile, che di solito viene stabilito al 5°-6° giorno di trattamento. Successivamente effettuare la misurazione dell'INR settimanalmente, fino a raggiungere un intervallo di 4 settimane. In caso di ampie variazioni del livello di INR o nei pazienti con malattie epatiche o patologie che influenzano l'assorbimento della vitamina K, gli intervalli di misurazione possono essere inferiori a 4 settimane. La prescrizione di nuovi farmaci o l'interruzione di farmaci precedentemente assunti richiede l'esecuzione di ulteriori misurazioni dell'INR. Nella terapia a lungo termine, l'aggiustamento della dose avviene in base alla dose settimanale di warfarin indicata nella tabella sopra riportata. Se è necessario aggiustare la dose, la successiva misurazione dell'INR deve essere effettuata dopo 1 o 2 settimane dall'aggiustamento. Successivamente, le misurazioni proseguono fino al raggiungimento di intervalli di 4 settimane.

Interventi chirurgici programmati: la terapia anticoagulante pre-, peri- e postoperatoria deve essere effettuata come indicato di seguito.

Determinare l'INR una settimana prima dell'intervento chirurgico programmato.

Interrompere l'assunzione di warfarin da 1 a 5 giorni prima dell'intervento chirurgico. In caso di alto rischio di trombosi, somministrare profilatticamente e per via sottocutanea eparina a basso peso molecolare al paziente.

La durata della sospensione dell'assunzione di warfarin dipende dall'INR. Interrompere l'assunzione di warfarin:

• 5 giorni prima dell'intervento chirurgico se INR > 4,0;
• 3 giorni prima dell'intervento chirurgico se INR = da 3,0 a 4,0;
• 2 giorni prima dell'intervento chirurgico se INR = da 2,0 a 3,0.

Determinare l'INR la sera prima dell'intervento chirurgico e somministrare 0,5-1,0 mg di vitamina K1 per via orale o endovenosa se INR > 1,8.

Considerare la necessità di infusione di eparina non frazionata o di somministrazione profilattica di eparina a basso peso molecolare nel giorno dell'intervento chirurgico.

Continuare la somministrazione sottocutanea di eparina a basso peso molecolare per 5-7 giorni dopo l'intervento chirurgico, insieme alla ripresa dell'assunzione di warfarin.

Riprendere l'assunzione di warfarin alla consueta dose di mantenimento nella stessa serata dopo interventi chirurgici minori e nel giorno in cui il paziente inizia a ricevere nutrizione enterale dopo interventi chirurgici maggiori.

Bambini: la terapia con anticoagulanti nei bambini deve essere effettuata su prescrizione e sotto il controllo di pediatri. Le dosi vanno scelte in base alla tabella riportata di seguito.

Giorno 1, se INR spontaneo da 1 a 1,3	Dose iniziale: 0,2 mg/kg di peso corporeo
Giorni dal 2 al 4, se il valore dell'INR: da 1,1 a 1,3 da 1,4 a 1,9 da 2 a 3 da 3,1 a 3,5 >3,5	Dose di mantenimento: ripetere la dose iniziale 50 % della dose iniziale 50 % della dose iniziale 25 % della dose iniziale Interrompere la somministrazione del medicinale fino al raggiungimento di un INR <3,5, quindi riprendere il trattamento con una dose ridotta del 50 % rispetto alla dose precedente
Trattamento di mantenimento, se il valore dell'INR: da 1,1 a 1,4 da 1,5 a 1,9 da 2 a 3 da 3,1 a 3,5 >3,5	Azioni Aumentare la dose settimanale del 20 % Aumentare la dose settimanale del 10 % Senza variazioni Ridurre la dose settimanale del 10 % Interrompere la somministrazione del medicinale fino al raggiungimento di un INR <3,5, quindi riprendere il trattamento con una dose ridotta del 20 % rispetto alla dose precedente

Insufficienza epatica: l'effetto del warfarin è potenziato nell'insufficienza epatica moderata. Lo stato clinico del paziente e i valori dell'INR devono essere attentamente monitorati. Il warfarin è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Insufficienza renale: il livello di warfarin libero nel plasma può aumentare in caso di insufficienza renale e sindrome nefrotica (a seconda delle condizioni di base, questi risultati possono portare ad un aumento o ad una riduzione dell'effetto). Lo stato clinico del paziente e i valori dell'INR devono essere attentamente monitorati.

Pazienti con alterazioni genetiche dell'enzima: una significativa variazione della risposta in termini di INR può essere associata a fattori genetici, in particolare alla ridotta attività genetica dell'enzima CYP2C9 e ad un'aumentata sensibilità all'enzima VKOR (bersaglio farmacologico del warfarin).

Nei pazienti con alleli CYP2C9*2 o CYP2C9*3, il metabolismo del warfarin (S) è ridotto nell'enzima CYP2C9, pertanto potrebbero essere necessarie dosi iniziali e di mantenimento più basse.

Pediatria.

La terapia con anticoagulanti nei bambini deve essere effettuata su prescrizione e sotto il controllo di un pediatra.

Sovradosaggio.

Nei casi di sovradosaggio graduale, di solito è sufficiente interrompere l'assunzione del medicinale.

In caso di sovradosaggio acuto, non si raccomanda lo svuotamento dello stomaco a causa del rischio di emorragia. Somministrare ripetutamente carbone attivo per prevenire l'assorbimento e la circolazione enterogastrica del warfarin. Se si somministra carbone attivo, la vitamina K, che potrebbe essere necessaria successivamente, deve essere somministrata per via parenterale (endovenosa). In caso di emorragia, l'effetto del warfarin può essere annullato mediante somministrazione di vitamina K, di un concentrato di fattore della coagulazione o di plasma fresco congelato. Se in futuro si rendessero necessari anticoagulanti orali, è opportuno evitare dosi elevate di vitamina K superiori a 10 mg, poiché i pazienti diventano resistenti al warfarin per un periodo di due settimane.

Durante il trattamento del sovradosaggio adottare le seguenti misure:

In assenza di sanguinamento clinicamente significativo
Livello INR	Raccomandazioni
<5,0	Salvare la prossima dose di Warfarin Orion e riprendere il trattamento con una dose inferiore quando si raggiunge il livello terapeutico desiderato di INR.
5,0-9,0	Sospendere 1-2 dosi di Warfarin Orion e riprendere il trattamento con una dose inferiore quando si raggiunge il livello terapeutico desiderato di INR oppure sospendere 1 dose di Warfarin Orion e somministrare vitamina K1 2,5 mg per via orale.
>9,0	Interrompere l'assunzione di Warfarin Orion e somministrare vitamina K1 in dosi da 3 a 5 mg per via orale.
Indicata sospensione rapida (prima di un intervento chirurgico)
Livello INR	Raccomandazioni
5,0-9,0 e intervento programmato	Interrompere l'assunzione di Warfarin Orion e somministrare vitamina K1 in dosi da 2 a 4 mg per via orale. Se necessario, circa 24 ore prima dell'intervento può essere somministrata una dose aggiuntiva da 1 a 2 mg per via orale.
Indicata sospensione molto rapida
Livello INR	Raccomandazioni
Sanguinamento grave o grave sovradosaggio (ad es. INR >20,0)	Somministrare vitamina K1 in dose da 10 mg mediante infusione endovenosa lenta. Inoltre, a seconda dell'urgenza, sono indicati plasma fresco congelato o concentrato del complesso protrombinico. Se necessario, la somministrazione di vitamina K1 può essere ripetuta ogni 12 ore.

Sezione «Effetti indesiderati».

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Comune: emorragia.

Non comune: anemia.

Raro: necrosi da cumarina, sindrome delle dita violacee, eosinofilia.

Molto raro: vasculite.

Metabolismo e disturbi nutrizionali.

Frequenza non nota: calcifilassi.

Disturbi del sistema vascolare.

Frequenza non nota: embolia da colesterolo.

Disturbi del sistema respiratorio, toracici e mediastinici.

Molto raro: calcificazione della trachea.

Disturbi del sistema gastrointestinale.

Comune: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale.

Disturbi del sistema epatobiliare.

Molto raro: aumento reversibile dei livelli degli enzimi epatici, epatite colostatica, ittero.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto raro: alopecia reversibile, eruzioni cutanee, eczema, orticaria, necrosi della cute.

Disturbi renali e del sistema urinario.

Molto raro: priapismo, nefrite, urolitiasi, necrosi tubulare.

Frequenza non nota: nefropatia da anticoagulante (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Molto raro: reazioni allergiche (solitamente eruzioni cutanee), prurito.

Durante il periodo post-marketing sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: febbre, ematoma subdurale, emotorace, epistassi, emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, vomito di sangue, pancreatite, melena, purpura, edema eritematoso della pelle che porta a ecchimosi, infarto e necrosi della pelle, ematuria, riduzione dell’ematocrito.

Le segnalazioni più frequenti (da 1% a 10%) riguardano l’effetto indesiderato emorragia, che si sviluppa in circa l’8% dei pazienti che assumono warfarin ogni anno. Emorragie moderate si verificano annualmente nel 6%, emorragie gravi nell’1% e emorragie letali nello 0,25% dei pazienti. Il fattore di rischio più comune per emorragia intracerebrale è l’ipertensione non trattata o non controllata. La probabilità di emorragia aumenta se l’INR è significativamente superiore al valore obiettivo. Se si verifica un’emorragia con un valore di INR entro l’intervallo obiettivo, ciò indica la presenza di altre condizioni concomitanti che devono essere indagate.

La necrosi da cumarina è una complicanza rara (<0,1%) del trattamento con warfarin. La necrosi inizia solitamente con un’area cutanea gonfia e scura sulle estremità inferiori o sui glutei, ma può apparire anche in altre sedi. Successivamente, queste lesioni diventano necrotiche. Il 90% di questi pazienti sono donne. Le lesioni si manifestano dal 3° al 10° giorno di trattamento e l’eziologia suggerisce una carenza del fattore antitrombotico proteina C o S. Una carenza congenita di queste proteine può essere alla base delle complicazioni. Per questo motivo, l’assunzione di warfarin deve essere iniziata contemporaneamente all’eparina e con dosi iniziali basse. In caso di comparsa di complicanze, l’assunzione di warfarin deve essere interrotta e deve proseguire l’infusione di eparina fino alla guarigione o cicatrizzazione delle lesioni.

La sindrome delle dita violacee è una rara complicanza dell’assunzione di warfarin. È tipica nei pazienti di sesso maschile con malattie aterosclerotiche. Si ritiene che warfarin causi emorragie nelle placche ateromatosi, portando a microembolia. Si manifestano lesioni purpuree simmetriche della cute delle dita e delle piante dei piedi, accompagnate da dolore urente. L’assunzione di warfarin deve essere interrotta e le lesioni cutanee di solito regrediscono gradualmente.

Nei pazienti con modificazioni genetiche polimorfiche degli enzimi CYP2C9 e VKOR, che aumentano la sensibilità a warfarin, il rischio di effetto anticoagulante eccessivo aumenta. Ciò può incrementare il rischio di complicanze emorragiche. Emoglobina e valore di INR devono essere attentamente monitorati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e l’inefficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato per la farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare nel flacone ben chiuso. Tenere il flacone all’interno dell’imballaggio esterno. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 30 o 100 compresse in un flacone con capsula igroscopica; 1 flacone per scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Orion Corporation.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.