Ванстаф

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ВАНСТАФ (VANSTAPH)

Состав:

действующее вещество: vancomycin hydrochloride;

1 флакон содержит ванкомицина гидрохлорида, что эквивалентно ванкомицину 1000 мг;

вспомогательные вещества: отсутствуют.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или от почти белого до светло-желтовато-коричневого цвета лиофилизированный порошок или масса в прозрачном стеклянном флаконе, закупоренном резиновой пробкой для лиофилизации серого цвета с двумя ножками, обжатой алюминиевым колпачком с полипропиленовым диском темно-синего цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противомикробные средства для системного применения. Гликопептидные антибиотики.

Код АТХ J01X A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ванкомицин — трициклический гликопептидный антибиотик, получаемый из Amycolatopsis orientalis (прежнее название — Nocardia orientalis).

Бактерицидное действие ванкомицина обусловлено преимущественно подавлением биосинтеза клеточных стенок. Кроме того, ванкомицин влияет на проницаемость мембран бактериальных клеток и синтез РНК. Перекрестной резистентности между ванкомицином и другими антибиотиками не наблюдается. In vitro ванкомицин неактивен в отношении грамотрицательных бацил, микобактерий и грибов.

Синергизм

Комбинация ванкомицина и аминогликозида in vitro действует синергистически в отношении многих штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus bovis, энтерококков и группы зеленящих стрептококков.

Доказана активность ванкомицина в отношении большинства штаммов указанных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Дифтероиды.

Энтерококки (например, Enterococcus faecalis).

Стафилококки, включая Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая гетерогенные метициллинрезистентные штаммы).

Streptococcus bovis.

Группа зеленящих стрептококков.

Несмотря на наличие приведённых ниже in vitro данных, их клиническое значение неизвестно.

Ванкомицин демонстрирует in vitro минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), равную 1 мкг/мл или менее, в отношении большинства (≥ 90 %) штаммов стрептококков, указанных ниже, и МИК, равную 4 мкг/мл или менее, в отношении большинства (≥ 90 %) штаммов других указанных микроорганизмов; однако безопасность и эффективность ванкомицина для лечения клинических инфекций, вызванных этими микроорганизмами, до настоящего времени не подтверждены результатами адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований.

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Listeria monocytogenes.

Streptococcus pyogenes.

Streptococcus pneumoniae (включая пенециллинрезистентные штаммы).

Streptococcus agalactiae.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы

Виды actinomyces.

Виды lactobacillus.

Методы исследования чувствительности

Если возможно, клиническая микробиологическая лаборатория должна предоставлять врачам сводные отчёты о результатах исследования чувствительности in vitro к антимикробным лекарственным средствам, используемым в местных больницах и других учреждениях оказания медицинской помощи населению, в виде периодических отчётов с описанием профиля чувствительности госпитальных и негоспитальных патогенов. Эти результаты должны помогать врачам при выборе наиболее эффективных антимикробных средств.

Методы разведения

Для определения антимикробной МИК используются количественные методы. Эти МИК являются показателем чувствительности бактерии к антимикробному препарату. МИК должны определяться с помощью стандартизированной методики теста (бульонное разведение, агаровое разведение или микроразведение). Значения МИК следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведёнными в Таблице 1.

Методики диффузии

Качественные методы, предусматривающие измерение диаметров зон, также позволяют получить показатели чувствительности бактерий к антимикробным препаратам; размер зоны должен определяться с помощью стандартизированного метода. Для этой процедуры используются бумажные диски, пропитанные 30 мкг ванкомицина, для определения чувствительности микроорганизмов к ванкомицину. Контрольные точки диффузии для дисков представлены в Таблице 1.

Таблица 1

Критерии интерпретации результатов теста на чувствительность к ванкомицину

Возбудитель	МИК (мкг/мл)			Диаметр дисковой диффузии (мм)
	Чувствительный (Ч)	Промежуточный (П)	Резистентный (R)	Чувствительный (Ч)	Промежуточный (П)	Резистентный (R)
Энтерококки	≤ 4	8–16a	≥ 32	≥ 17b	15–16b	≤ 14b
Staphylococcus aureus c,d	≤ 2	4–8	≥ 16	-	-	-
Коагулазо-негативные стафилококкиd,e	≤ 4	8–16	≥ 32	-	-	-
Штаммы Streptococci, кроме S. pneumoniae	≤ 1f,g	-	-	≥ 17f,h	-	-

a Изоляты, выделенные при МПК ванкомицина от 8 до 16 мкг/мл, следует дополнительно исследовать на устойчивость к ванкомицину с помощью стандартизованных процедур.

b Чашки следует выдерживать в течение полных суток и исследовать при проходящем свете. Измерить диаметр зон полного подавления (невооружённым глазом) вместе с диаметром диска. За край зоны следует принимать участок без явно видимого роста, который можно обнаружить невооружённым глазом. Игнорировать слабый рост мелких колоний, выявляемых только с помощью лупы, по краям зоны подавления роста. Любое заметное развитие в пределах зоны подавления указывает на устойчивость к ванкомицину. Микроорганизмы с промежуточными зонами следует исследовать с помощью стандартизованного метода разведения.

c Тесты с разведением следует проводить для определения чувствительности всех культур стафилококков. Тесты по методу дисковой диффузии недостоверны для исследования ванкомицина, поскольку не позволяют дифференцировать ванкомицин-чувствительные изоляты S. aureus от ванкомицин-промежуточных, а также различать ванкомицин-чувствительные, промежуточные и устойчивые изоляты коагулазоотрицательных стафилококков.

d Любой изолят S. aureus, для которого МПК ванкомицина составляет ≥ 8 мкг/мл, следует направить в референтную лабораторию.

e Любой изолят коагулазоотрицательного Staphylococcus, для которого МПК ванкомицина составляет ≥ 32 мкг/мл, следует направить в референтную лабораторию.

f Редкие устойчивые изоляты не позволяют определить другие категории результатов, кроме «Чувствительный». Если результаты исследования изолята соответствуют критериям категории нечувствительных микроорганизмов, следует подтвердить идентификацию микроорганизма и результаты теста на чувствительность к ванкомицину. После подтверждения выделенные изоляты следует направить в референтную лабораторию.

g Критерии интерпретации применимы только к тестам, проведённым методом микроразведения в питательном бульоне с использованием бульона Мюллера-Хинтона с подобранным катионным составом и добавлением 2–5 % лизированной конской крови.

h Критерии интерпретации применимы только к тестам, проведённым методом дисковой диффузии с использованием агара Мюллера-Хинтона с добавлением 5 % дефибринированной овечьей крови и инкубированным при 5 % CO₂.

Контроль качества

Стандартизованные процедуры теста на чувствительность требуют использования лабораторных контрольных микроорганизмов для мониторинга и обеспечения точности и воспроизводимости расходных материалов и реагентов, необходимых для анализа, а также технической квалификации персонала, выполняющего тест. При проведении теста с использованием соответствующих штаммов контроля качества стандартный порошок ванкомицина должен обеспечивать значения МПК, указанные в Таблице 2. При исследовании методом диффузии с использованием штаммов контроля качества диск с 30 мкг ванкомицина должен обеспечивать диаметры зон, указанные в Таблице 2.

Таблица 2

Диапазоны теста контроля качества при определении чувствительности in vitro

Микроорганизм (№ ATCC (Американской коллекции типовых культур))	Диапазон МИК (мкг/мл)	Диапазон дисковой диффузии (мм)
Enterococcus faecalis (29212)	1-4	Не применимо
Staphylococcus aureus (29213)	0,5-2	Не применимо
Staphylococcus aureus (25923)a	Не применимо	17-21
Streptococcus pneumoniae (49619)b,c	0,12-0,5	20-27

a Штамм для контроля качества и критерии интерпретации для исследования чувствительности к ванкомицину штаммов энтерококков.

b Критерии интерпретации применимы только к тестам, проведенным с использованием бульона Мюллера–Хитона с подобранным катионным составом с добавлением 2–5 % лизированной конской крови. Критерии интерпретации применимы только к тестам, проведенным с использованием агара Мюллера–Хитона с добавлением 5 % дефибринированной овечьей крови и инкубированным при 5 % СО₂.

c Штамм для контроля качества и критерии интерпретации для исследования чувствительности к ванкомицину штаммов Streptococci, кроме S. pneumoniae.

Фармакокинетика.

Ванкомицин плохо всасывается после перорального применения.

У пациентов с нормальной функцией почек многократное внутривенное введение 1 г ванкомицина (15 мг/кг) в виде инфузии продолжительностью 60 минут обеспечивает среднюю плазменную концентрацию около 63 мкг/мл сразу после окончания инфузии, среднюю плазменную концентрацию около 23 мкг/мл через 2 часа после инфузии и среднюю плазменную концентрацию около 8 мкг/мл через 11 часов после окончания инфузии. Многократное введение 500 мг в виде инфузии продолжительностью 30 минут обеспечивает среднюю плазменную концентрацию около 49 мкг/мл сразу после окончания инфузии, среднюю плазменную концентрацию около 19 мкг/мл через 2 часа после инфузии и среднюю плазменную концентрацию около 10 мкг/мл через 6 часов после окончания инфузии. Плазменная концентрация при многократном введении приблизительно равна концентрации после однократного введения.

Средний период полувыведения ванкомицина из плазмы крови у людей с нормальной функцией почек составляет от 4 до 6 часов. В течение первых 24 часов около 75 % введенной дозы ванкомицина выводится с мочой путем клубочковой фильтрации. Средний плазменный клиренс составляет приблизительно 0,058 л/кг/час, а средний почечный клиренс — приблизительно 0,048 л/кг/час. Нарушение функции почек приводит к замедлению выведения ванкомицина. У анэфрических пациентов средний период полувыведения препарата составляет 7,5 суток. Коэффициент распределения равен 0,3–0,43 л/кг. Явный метаболизм препарата отсутствует. Около 60 % дозы ванкомицина, введенной интраперитонеально во время сеанса перитонеального диализа, системно всасывается в течение 6 часов. Сывороточная концентрация около 10 мкг/мл достигается при интраперитонеальном введении 30 мг/кг ванкомицина. Однако безопасность и эффективность интраперитонеального применения ванкомицина до сих пор не подтверждены результатами адекватных и хорошо контролируемых исследований (см. раздел «Особенности применения»).

У людей пожилого возраста общий системный и почечный клиренс ванкомицина может быть снижен. Ванкомицин связывается с белками сыворотки крови приблизительно на 55 %, как определено методом ультрафильтрации при сывороточных концентрациях от 10 до 100 мкг/мл. После внутривенного введения ванкомицина ингибирующие концентрации препарата обнаруживаются в плевральной, перикардиальной, асцитической и синовиальной жидкостях, в моче, в жидкости, полученной в результате перитонеального диализа, и в ткани ушка предсердия. Ванкомицин плохо проникает через здоровые мягкие мозговые оболочки в спинномозговую жидкость, однако при наличии воспаления мягких мозговых оболонок препарат проникает в спинномозговую жидкость.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение тяжелых или серьезных инфекций, вызванных чувствительными штаммами метициллинрезистентных (β-лактамрезистентных) стафилококков.
• Лечение пациентов с аллергией на пенициллины, в том числе в случаях, когда применение других средств, включая пенициллины или цефалоспорины, не дало положительных результатов.
• Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к ванкомицину, но устойчивыми к другим противомикробным лекарственным средствам.
• Лечение стафилококкового эндокардита, вызванного S. viridans или S. bovis. При эндокардите, вызванном энтерококками (например, E. faecalis), ванкомицин эффективен только в комбинации с аминогликозидами.
• Лечение дифтероидного эндокардита.
• Лечение раннего эндокардита протезированного клапана, вызванного S. epidermidis или дифтероидами, в комбинации с рифампицином, аминогликозидом или обоими препаратами.
• Лечение других инфекций, вызванных стафилококками, включая септицемию, инфекции костей, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и структур кожи.
• Лечение локализованных гнойных стафилококковых инфекций в качестве дополнения к соответствующим хирургическим мероприятиям.
• Лечение антибиотик-ассоциированного псевдомембранозного колита, вызванного Clostridioides difficile (пероральное применение).

Противопоказания.

Ванкомицин гидрохлорид для инъекций противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к этому антибиотику.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение ванкомицина и анестетиков ассоциировалось с эритемой и гистаминоподобной гиперемией (см. раздел «Особенности применения») и анафилактоидными реакциями (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется мониторинг функции почек у пациентов, которые одновременно и/или последовательно принимают ванкомицин и другие потенциально нейротоксичные и/или нефротоксичные лекарственные средства системного или местного действия, такие как пиперациллин/тазобактам, амфотерицин В, аминогликозиды, бацитрацин, полимиксин В, колистин, виомицин или цисплатин (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Предупреждения

Инфузионные реакции

Быстрое внутривенное введение ванкомицина гидрохлорида для инъекций может быть связано с «реакцией на ванкомицин при инфузии», которая проявляется зудом и эритемой, охватывающей лицо, шею и верхнюю часть туловища.

Ванкомицин гидрохлорид для инъекций следует вводить в виде разбавленного раствора в течение не менее 60 минут, чтобы предотвратить развитие инфузионных реакций. Побочные реакции, связанные с инфузией, зависят как от концентрации, так и от скорости введения ванкомицина. Однако побочные реакции, связанные с инфузией, могут возникать при любой скорости и любой концентрации.

Прекращение инфузии обычно приводит к быстрому исчезновению этих реакций.

Тяжелые побочные реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственную реакцию кожи с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут угрожать жизни или быть смертельными, у пациентов во время лечения ванкомицином (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство таких реакций возникали через несколько дней до 8 недель после начала лечения ванкомицином.

Пациентам, получающим ванкомицин, следует разъяснить симптомы кожных реакций и тщательно наблюдать за их развитием. При появлении подозрения или симптомов таких реакций ванкомицин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативную терапию. Если у пациента в анамнезе были серьезные побочные реакции со стороны кожи при применении ванкомицина, лечение ванкомицином не следует назначать никогда.

Нефротоксичность

Пациентам с нарушением функции почек, включая анурию, ванкомицин следует применять с осторожностью, поскольку при длительном поддержании высокой концентрации препарата в крови вероятность развития токсических эффектов значительно выше. Риск токсичности возрастает при высоких концентрациях препарата в крови или при длительной терапии.

Регулярный мониторинг концентрации ванкомицина в крови показан при применении высоких доз препарата и при его длительном использовании, особенно у пациентов с нарушением функции почек или ухудшением слуха, а также при одновременном применении нефротоксических веществ (в частности, пиперациллина/тазобактама) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Системное воздействие ванкомицина может привести к развитию острого повреждения почек (ОПП). Риск ОПП возрастает с повышением системного воздействия/сывороточной концентрации препарата. Необходимо обеспечить мониторинг функции почек у всех пациентов, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек, у пациентов с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию почечной недостаточности, а также у пациентов, одновременно принимающих нефротоксические препараты.

Ототоксичность

Ототоксичность наблюдалась у пациентов, получавших ванкомицин гидрохлорид для инъекций. Ототоксичность может быть транзиторной или стойкой. Ототоксичность наблюдалась у большинства пациентов, которые получали слишком высокие дозы, уже имели нарушения слуха или одновременно получали другие ототоксические лекарственные средства (например, аминогликозиды). Ванкомицин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек из-за значительного повышения риска токсичности при высоких концентрациях в крови в течение длительного времени.

Дозировку ванкомицина гидрохлорида для инъекций необходимо корректировать у пациентов с нарушением функции почек (см. ниже «Меры предосторожности» и раздел «Способ применения и дозы»).

Диарея, ассоциированная с Clostridioides difficile

Зарегистрированы случаи диареи, ассоциированной с Clostridioides difficile (CDAD), на фоне применения почти всех антибактериальных средств, включая ванкомицин гидрохлорид для инъекций, тяжесть которой может варьировать от легкой диареи до колита со смертельным исходом. Лечение антибактериальными средствами нарушает нормальную микрофлору толстой кишки, что приводит к избыточному росту Clostridioides difficile.

Clostridioides difficile вырабатывает токсины А и В, вызывающие развитие CDAD. Штаммы Clostridioides difficile, продуцирующие гипертоксин, вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерными к антимикробной терапии и требовать колэктомии. CDAD следует подозревать у всех пациентов с диареей, развившейся после применения антибиотиков. Необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку CDAD, по сообщениям, может развиваться в течение двух месяцев после окончания лечения антибактериальными средствами.

Если подозревается или подтверждена CDAD, продолжающееся лечение антибиотиком, кроме направленного против Clostridioides difficile, может потребовать немедленной отмены. Соответствующую коррекцию водно-электролитного баланса, белковую поддержку, лечение антибиотиком против Clostridioides difficile, а также хирургическое обследование следует назначать при наличии клинических показаний.

Расстройства со стороны глаз

Ванкомицин не предназначен для внутрикамерального и интравитреального применения.

Геморрагический окклюзионный ретинальный васкулит (HORV)

Геморрагический окклюзионный ретинальный васкулит, включая постоянную потерю зрения, наблюдался у пациентов после внутрикамерального или интравитреального введения ванкомицина во время или после операции по поводу катаракты. Ванкомицин не предназначен для профилактики эндофтальмита.

Меры предосторожности

Клинически значимые сывороточные концентрации после многократного перорального приема ванкомицина наблюдались у некоторых пациентов, получавших лечение по поводу псевдомембранозного колита, индуцированного Clostridioides difficile.

Длительное применение ванкомицина гидрохлорида для инъекций может привести к чрезмерному росту устойчивых микроорганизмов. Тщательное наблюдение за пациентом имеет критическое значение. При развитии суперинфекции следует принять соответствующие меры. Редко сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, вызванного Clostridioides difficile, у пациентов, получавших лечение ванкомицином гидрохлоридом для внутривенных инъекций.

Для минимизации риска ототоксичности может быть полезным проведение периодических исследований слуховой функции.

Сообщалось о случаях обратимой нейтропении у пациентов, получавших ванкомицин гидрохлорид для инъекций (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, которым планируется длительное применение ванкомицина гидрохлорида для инъекций, или у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать нейтропению, следует проводить периодический контроль количества лейкоцитов.

Ванкомицин гидрохлорид для инъекций раздражает ткани, поэтому его следует вводить безопасным внутривенным путем. Боль, болезненность и некроз наблюдаются при внутримышечном (в/м) введении ванкомицина гидрохлорида для инъекций или непреднамеренной экстравазации. Возможен риск развития тромбофлебита, частоту и тяжесть которого можно свести к минимуму, вводя препарат медленно в виде разбавленного раствора (2,5–5 г/л) и меняя места венозного доступа.

Зарегистрировано, что частота связанных с инфузией нежелательных явлений (включая артериальную гипотензию, гиперемию, эритему, крапивницу и зуд) возрастает при одновременном применении анестетиков. Связанные с инфузией нежелательные явления можно минимизировать, вводя ванкомицин в виде 60-минутной инфузии до начала введения анестетиков. Безопасность и эффективность ванкомицина, вводимого интратекально (интрасубарахноидально или интравентрикулярно) или интраперитонеально, до сих пор не подтверждены результатами адекватных и хорошо контролируемых исследований.

Сообщения свидетельствуют, что введение стерильного ванкомицина интраперитонеально во время постоянного амбулаторного перитонеального диализа (ПАПД) приводило к развитию синдрома химического перитонита. Установлено, что тяжесть этого синдрома варьирует от появления мутного диализата до появления мутного диализата, сопровождающегося болью различной степени в животе и повышением температуры тела. Этот синдром, как правило, быстро проходит после прекращения интраперитонеального введения ванкомицина.

Назначение ванкомицина гидрохлорида для инъекций при отсутствии подтвержденной или обоснованно подозреваемой бактериальной инфекции или в целях профилактики, вероятно, не принесет пользы пациенту и повысит риск развития устойчивых к препарату бактерий.

Применение пациентам пожилого возраста

Естественное снижение клубочковой фильтрации с возрастом может привести к повышению сывороточных концентраций ванкомицина, если не скорректировать дозировку. Следует корректировать схемы дозирования ванкомицина для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Информация для пациентов

Пациенты должны знать, что антибактериальные лекарственные средства, включая ванкомицин гидрохлорид для инъекций, следует применять только для лечения бактериальных инфекций. Эти средства не лечат вирусные инфекции (например, простуду). Если препарат Ванстаф назначен для лечения бактериальной инфекции, пациентов следует информировать, что, хотя они обычно начинают чувствовать себя лучше уже в начале курса лечения, препарат следует продолжать применять точно так, как назначено. Пропуск приема или незавершение полного курса терапии может привести к снижению эффективности лечения и увеличению вероятности развития устойчивости бактерий, которые в будущем могут не поддаваться лечению ванкомицином гидрохлоридом для инъекций или другими антибактериальными препаратами.

Диарея, вызванная антибиотиками, обычно проходит после их отмены. Иногда после начала лечения антибиотиками у пациентов могут появиться водянистые испражнения с примесью крови (сопровождающиеся спазмами в животе с/без повышения температуры тела), даже спустя два или более месяца после приема последней дозы антибиотика. Если такое происходит, пациенту следует немедленно обратиться к своему врачу.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Категория С* при применении во время беременности

Исследования влияния ванкомицина на репродуктивную функцию у животных не проводились. Неизвестно, может ли ванкомицин влиять на репродуктивную способность. В контролируемом клиническом исследовании оценивали потенциальные ототоксические и нефротоксические эффекты ванкомицина у новорожденных после применения препарата беременным женщинам для лечения тяжелых стафилококковых инфекций, развившихся как осложнение наркомании с внутривенным введением. Ванкомицин был обнаружен в пуповинной крови. Сенсоневральной потери слуха или нефротоксичности, вызванных ванкомицином, не наблюдалось. У одного новорожденного, чья мать получала ванкомицин в третьем триместре беременности, развилась кондуктивная потеря слуха, не связанная с применением ванкомицина. Поскольку количество пациенток, получавших лечение ванкомицином в этом исследовании, ограничено, а ванкомицин вводился только во втором и третьем триместрах беременности, неизвестно, вызывает ли ванкомицин вред плоду. Ванкомицин следует назначать беременным женщинам только при явной необходимости.

* — В исследованиях репродуктивной функции на животных продемонстрированы побочные эффекты на плод. Адекватных и контролируемых исследований у людей нет. Применение возможно только в случае превышения потенциальной пользы над рисками (FDA Pregnancy Categories).

Период лактации

Ванкомицин гидрохлорид для инъекций выделяется в грудное молоко. С осторожностью следует назначать ванкомицин гидрохлорид для инъекций кормящим женщинам. С учетом возможного развития нежелательных явлений решение о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата следует принимать, учитывая важность препарата для матери.

Фертильность

Хотя длительных исследований на животных с целью оценки канцерогенного потенциала не проводилось, результаты стандартных лабораторных тестов указывают на отсутствие мутагенного потенциала ванкомицина гидрохлорида для инъекций. Специальные исследования влияния на фертильность не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные отсутствуют.

Способ применения и дозы.

Нежелательные явления, связанные с инфузией, обусловлены как концентрацией, так и скоростью введения ванкомицина. Взрослым рекомендуется вводить препарат в концентрации не более 5 мг/мл и со скоростью не более 10 мг/минуту (см. также рекомендации в зависимости от возраста ниже). Некоторым пациентам, которым требуется ограничение жидкости, можно применять концентрацию до 10 мг/мл; применение таких повышенных концентраций может сопровождаться повышением риска нежелательных явлений, связанных с инфузией. Скорость инфузии 10 мг/минуту или ниже ассоциируется с меньшей частотой нежелательных явлений, связанных с инфузией (см. раздел «Побочные реакции»). Однако реакции, связанные с инфузией, могут наблюдаться при любой скорости инфузии или концентрации.

Пациенты с нормальной функцией почек

Взрослые

Обычная суточная доза для внутривенного введения составляет 2 г, вводимых по 500 мг каждые 6 часов или по 1 г каждые 12 часов. Каждую дозу следует вводить со скоростью не более 10 мг/минуту или в течение не менее 60 минут — в зависимости от того, что продолжительнее. Другие связанные с пациентом факторы, такие как возраст или ожирение, могут требовать коррекции обычной суточной дозы для внутривенного введения.

Дети

Обычная доза ванкомицина для внутривенного введения составляет 10 мг/кг на дозу, вводимую каждые 6 часов. Одну дозу следует вводить в течение не менее 60 минут. У таких пациентов может потребоваться тщательный мониторинг сывороточных концентраций ванкомицина.

Новорождённые

У детей в возрасте до 1 месяца общая суточная доза для внутривенного введения может быть ниже. У новорождённых рекомендуется начальная доза 15 мг/кг с последующим переходом на 10 мг/кг каждые 12 часов у новорождённых в первую неделю жизни и каждые 8 часов — далее до достижения ими возраста 1 месяц. Одну дозу следует вводить в течение 60 минут. У недоношенных новорождённых клиренс ванкомицина тем ниже, чем меньше возраст после зачатия. Поэтому у недоношенных новорождённых могут потребоваться более длительные интервалы между введениями препарата. У таких пациентов рекомендуется тщательный мониторинг сывороточных концентраций ванкомицина.

Пациенты с нарушениями функции почек и пожилые пациенты

Пациентам с нарушениями функции почек требуется коррекция дозировки. У недоношенных новорождённых и пожилых людей может возникнуть необходимость в более значительном снижении дозы, чем ожидалось, из-за ухудшенной функции почек. Определение сывороточных концентраций ванкомицина помогает оптимизировать терапию, особенно у тяжелобольных пациентов с изменениями функции почек. Сывороточные концентрации ванкомицина можно определять с помощью микробиологического анализа, радиоиммунного анализа, флуоресцентно-поляризационного иммунного анализа, флуоресцентного иммунного анализа или высокоэффективной жидкостной хроматографии. Если возможно точно измерить или рассчитать клиренс креатинина, дозировку для большинства пациентов с нарушениями функции почек можно рассчитать по приведённой ниже таблице. Дозировка гидрохлорида ванкомицина для инъекций в сутки в миллиграммах приблизительно равна пятнадцатикратной скорости клубочковой фильтрации, выраженной в мл/минуту (см. Таблицу 3).

Таблица 3

Дозировка ванкомицина пациентам с нарушениями функции почек

Клиренс креатинина, мл/мин	Доза ванкомицина, мг/24 часа
100	1545
90	1390
80	1235
70	1080
60	925
50	770
40	620
30	465
20	310
10	155

Начальная доза должна составлять не менее 15 мг/кг, даже для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек. Таблица 3 неприменима для пациентов с неработающими почками. Для таких пациентов следует применять начальную дозу 15 мг/кг массы тела для быстрого достижения терапевтической сывороточной концентрации. Доза, необходимая для поддержания стабильной концентрации, составляет 1,9 мг/кг/24 часа. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек может быть удобнее применение поддерживающих доз от 250 до 1000 мг один раз каждые несколько суток, чем ежедневное введение препарата. При анурии рекомендуется доза 1000 мг каждые 7–10 суток. Если известен только уровень креатинина сыворотки крови, можно воспользоваться приведенной ниже формулой (с учетом пола, массы тела и возраста пациента), чтобы рассчитать клиренс креатинина. Рассчитанный клиренс креатинина (мл/мин) является лишь приблизительным показателем. Клиренс креатинина следует измерять точно.

Мужчины:	[Масса тела (кг) x (140 – возраст в годах)] 72 x концентрация креатинина сыворотки (мг/дл)
Женщины:	0,85 x значение, рассчитанное по формуле выше

Уровень креатинина сыворотки должен соответствовать равновесному состоянию функции почек. В противном случае рассчитанное значение клиренса креатинина недействительно. Такое рассчитанное значение клиренса креатинина выше, чем фактический клиренс, у пациентов со следующими состояниями: состояния, характеризующиеся снижением функции почек, такие как шок, тяжёлая сердечная недостаточность или олигурия; состояния, при которых нарушена нормальная зависимость между мышечной массой и общей массой тела, например у пациентов с ожирением или заболеваниями печени, отёками или асцитом; а также состояния, сопровождающиеся истощением, нарушением питания или неактивностью. Безопасность и эффективность применения ванкомицина при интратекальном (интралюмбарном или интравентрикулярном) введении не установлены. Прерывистые инфузии являются рекомендуемым методом введения препарата.

Совместимость с другими лекарственными средствами и растворами для внутривенного введения

Следующие растворители физически и химически совместимы (с 4 г/л гидрохлорида ванкомицина):

5 % раствор декстрозы для инъекций

5 % раствор декстрозы для инъекций и 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций

Раствор Рингера с лактатом для инъекций

5 % раствор декстрозы и раствор Рингера с лактатом для инъекций

0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций

Надлежащая профессиональная практика требует, чтобы приготовленные смеси вводились по возможности сразу после приготовления.

Раствор ванкомицина имеет низкий рН и может вызвать физическую нестабильность других соединений.

Приготовление раствора и стабильность

При применении содержимое флакона гидрохлорида ванкомицина для инъекций разводят стерильной водой для инъекций до концентрации 50 мг ванкомицина/мл (см. Таблицу 4, где указан объём растворителя).

Таблица 4

Концентрация/флакон	Объем растворителя
1 г	20 мл

После разведения флакон можно хранить в холодильнике в течение 14 суток без существенного снижения активности препарата.

Восстановленный раствор ванкомицина (1 г/20 мл) необходимо дополнительно развести не менее чем в 200 мл соответствующего инфузионного раствора. Подготовленную таким образом нужную дозу следует вводить прерывистыми внутривенными инфузиями в течение не менее 60 минут.

Совместимость с жидкостями для внутривенного введения

Растворы, разведённые 5 % раствором декстрозы для инъекций или 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций, можно хранить в холодильнике в течение 14 суток без существенного снижения активности препарата. Растворы, разведённые указанными ниже инфузионными растворами, можно хранить в холодильнике в течение 96 часов:

5 % раствор декстрозы для инъекций и 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций

Раствор Рингера с лактатом для инъекций

Раствор Рингера с лактатом и 5 % раствор декстрозы для инъекций

Раствор Рингера с ацетатом для инъекций.

Раствор ванкомицина имеет низкий pH и может вызывать химическую или физическую нестабильность других соединений при смешивании.

Доказано, что растворы ванкомицина и бета-лактамных антибиотиков физически несовместимы. Вероятность преципитации возрастает с увеличением концентрации ванкомицина. Рекомендуется тщательно промывать системы для внутривенного введения между введением этих антибиотиков. Также рекомендуется разводить растворы ванкомицина до концентрации 5 мг/мл или ниже.

Хотя интравитреальное введение не является утверждённым способом введения ванкомицина, сообщалось о случаях преципитации после интравитреального введения ванкомицина и цефтазидима для лечения эндофтальмита с использованием разных шприцев и игл. Преципитаты постепенно растворялись с полным очищением стекловидного тела в течение двух месяцев и улучшением остроты зрения.

Лекарственные препараты для парентерального введения следует визуально проверять на наличие твёрдых частиц и изменение цвета перед введением, насколько это позволяют раствор и упаковка.

Раствор для перорального применения

Ванкомицин для перорального применения используют для лечения ассоциированного с антибиотиками псевдомембранозного колита, вызванного Clostridioides difficile. При других типах инфекций приём ванкомицина перорально неэффективен. Обычная суточная доза для взрослых составляет от 500 мг до 2 г в 3 или 4 приёма в течение 7–10 дней. Общая суточная доза для детей составляет 40 мг/кг массы тела в 3 или 4 приёма в течение 7–10 дней. Общая суточная доза не должна превышать 2 г. Подходящую дозу можно развести в 1 унции воды и дать пациенту выпить. Для улучшения вкуса при пероральном приёме к раствору можно добавлять обычные ароматизированные сиропы. Разведённый раствор можно вводить через назогастральный зонд.

Дети.

Обычная доза ванкомицина для внутривенного введения составляет 10 мг/кг на дозу, которую вводят каждые 6 часов. Одну дозу следует вводить в течение не менее 60 минут. У таких пациентов может потребоваться тщательный мониторинг сывороточных концентраций ванкомицина.

Общая суточная доза для детей при пероральном применении составляет 40 мг/кг массы тела в 3 или 4 приёма в течение 7–10 дней.

Новорождённые

У детей в возрасте до 1 месяца общая суточная доза для внутривенного введения может быть ниже. Новорождённым рекомендуется начальная доза 15 мг/кг с последующим переходом на 10 мг/кг каждые 12 часов для новорождённых в первую неделю жизни и каждые 8 часов в дальнейшем до достижения ими возраста 1 месяца. Одну дозу следует вводить в течение 60 минут. У недоношенных новорождённых клиренс ванкомицина тем ниже, чем меньше возраст после зачатия. Поэтому у недоношенных новорождённых могут потребоваться более длительные интервалы между введениями препарата. У таких пациентов рекомендуется тщательный мониторинг сывороточных концентраций ванкомицина.

Передозировка.

Рекомендуется симптоматическое лечение, включая поддержание клубочковой фильтрации. Ванкомицин плохо выводится при диализе. Установлено, что гемофильтрация и гемоперфузия с использованием полисульфоновой смолы позволяют увеличить клиренс ванкомицина. Средняя летальная доза при внутривенном введении составляет 319 мг/кг у крыс и 400 мг/кг — у мышей.

При лечении передозировки следует учитывать возможность передозировки несколькими лекарственными средствами, их взаимодействие и необычную кинетику препаратов у конкретного пациента.

Побочные реакции.

Побочные реакции, связанные с инфузией

Во время или вскоре после быстрой инфузии ванкомицина гидрохлорида для инъекций у пациентов могут развиваться анафилактоидные реакции, включая артериальную гипотензию, хрипы, одышку, крапивницу или зуд. Быстрая инфузия также может вызвать гиперемию верхней части тела («реакция на инфузию ванкомицина», см. раздел «Особенности применения») или боль и мышечные спазмы в грудной клетке и спине. Эти реакции обычно исчезают в течение 20 минут, но могут продолжаться несколько часов. Подобные явления возникают редко, если ванкомицин гидрохлорид для инъекций вводится медленной инфузией в течение 60 минут. В исследованиях с участием здоровых добровольцев побочные явления, связанные с инфузией, не наблюдались, если ванкомицин гидрохлорид для инъекций вводился со скоростью 10 мг/мин или менее.

Нефротоксичность

Системное воздействие ванкомицина может привести к развитию ОПН. Риск ОПН возрастает с повышением системного воздействия/сывороточной концентрации препарата. Дополнительными факторами риска ОПН у пациентов, получающих лечение ванкомицином, являются одновременное применение лекарственных средств, известных как нефротоксичные, наличие у пациента нарушений функции почек и сопутствующих заболеваний, способствующих склонности к нарушению функции почек. Также зарегистрированы случаи интерстициального нефрита у пациентов, которым применяли ванкомицин.

Желудочно-кишечный тракт

Во время лечения антибиотиками или после его завершения могут появиться симптомы псевдомембранозного колита (см. раздел «Особенности применения»).

Ототоксичность

Зарегистрировано большое количество случаев потери слуха, ассоциированных с применением ванкомицина. Большинство из этих пациентов страдали нарушением функции почек или уже имели проблемы со слухом, либо одновременно получали лечение ототоксичным препаратом. Редко наблюдаются головокружение, вертиго и шум в ушах.

Кроветворение

У многих пациентов наблюдалась обратимая нейтропения, возникающая обычно через неделю или более после начала терапии ванкомицином или после получения общей дозы более 25 г препарата. Нейтропения, очевидно, быстро исчезает после отмены ванкомицина. Редко наблюдалась тромбоцитопения. Хотя причинно-следственная связь не установлена, редко отмечался обратимый агранулоцитоз (количество гранулоцитов <500/мм³).

Флебит

Сообщали о воспалении в месте инъекции.

Другое

Не часто у пациентов наблюдались анафилаксия, лекарственная лихорадка, тошнота, озноб, эозинофилия, сыпь (включая эксфолиативный дерматит), линейный буллезный IgA-дерматоз, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и васкулит в связи с применением ванкомицина.

Зарегистрированы случаи химического перитонита после внутрибрюшинного введения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения, полученные в пострегистрационный период

Имеются данные, что при применении ванкомицина были идентифицированы указанные ниже нежелательные реакции. Достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата невозможно.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

О тяжелых побочных реакциях со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (частота — очень редко), лекарственную кожную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями, которые могут угрожать жизни или быть смертельными, сообщалось у пациентов в период лечения ванкомицином (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

2 года.

Восстановленный раствор хранить при температуре 2–8 °C в течение 96 часов.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

Лиофилизат для раствора для инфузий во флаконе. По 1 флакону с порошком в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Юджия Фарма Спешэлитис Лимитед, Юнит-III /
Eugia Pharma Specialities Limited, Unit-III.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № 4, 34–48, ЭПИП, ТСИИК, ИДА, деревня Пашамиларам, Патанчеру Мандал, район Санга Редди, штат Телангана, 502307, Индия /
Plot No`s: 4, 34 to 48, EPZP, TSIIC, IDA, Pashamylaram Village, Patancheru Mandal, Sanga Reddy District, Telangana state, 502307, India.