Vanstaf

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VANSTAF (VANSTAPH)

Composizione:

principio attivo: vancomycin hydrochloride;

1 flaconcino contiene cloridrato di vancomicina, equivalente a 1000 mg di vancomicina;

eccipienti: assenti.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere o massa liofilizzata di colore bianco o da quasi bianco a giallo chiaro-brunastro, contenuta in un flaconcino di vetro trasparente chiuso con tappo in gomma grigia per liofilizzazione con due alette, sigillato con capsula d’alluminio con disco in polipropilene di colore blu scuro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antimicrobici per uso sistemico. Antibiotici glicopeptidici.

Codice ATC J01X A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Vancomycin è un antibiotico glicopeptidico triciclico ottenuto da Amycolatopsis orientalis (nome precedente: Nocardia orientalis).

L'azione battericida della vancomicina è principalmente dovuta all'inibizione della biosintesi della parete cellulare. Inoltre, la vancomicina influenza la permeabilità delle membrane cellulari batteriche e la sintesi dell'RNA. Non esiste resistenza crociata tra vancomicina e altri antibiotici. La vancomicina non è attiva in vitro contro i batteri Gram-negativi, micobatteri e funghi.

Sinergia

La combinazione di vancomicina e aminoglicoside agisce in modo sinergico in vitro contro molti ceppi di Staphylococcus aureus, Streptococcus bovis, enterococchi e gruppo di streptococchi viridans.

È stato dimostrato che la vancomicina è attiva contro la maggior parte dei ceppi dei seguenti microrganismi sia in vitro che nelle infezioni cliniche (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Corynebacterium spp. (difteroidi).

Enterococchi (ad esempio, Enterococcus faecalis).

Stafilococchi, inclusi Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis (compresi ceppi meticillino-resistenti eterogenei).

Streptococcus bovis.

Gruppo di streptococchi viridans.

Nonostante l'esistenza dei seguenti dati in vitro, il loro significato clinico è sconosciuto.

La vancomicina dimostra in vitro una concentrazione inibitoria minima (MIC) pari o inferiore a 1 mcg/ml contro la maggior parte (≥ 90%) dei ceppi degli streptococchi elencati di seguito, e una MIC pari o inferiore a 4 mcg/ml contro la maggior parte (≥ 90%) dei ceppi degli altri microrganismi indicati. Tuttavia, la sicurezza e l'efficacia della vancomicina nel trattamento delle infezioni cliniche causate da questi microrganismi non sono state confermate da risultati di studi clinici adeguati e ben controllati.

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Listeria monocytogenes.

Streptococcus pyogenes.

Streptococcus pneumoniae (inclusi ceppi resistenti alla penicillina).

Streptococcus agalactiae.

Microrganismi anaerobi Gram-positivi

Specie di Actinomyces.

Specie di Lactobacillus.

Metodi di saggio della sensibilità

Ove possibile, i laboratori clinici di microbiologia dovrebbero fornire ai medici rapporti riassuntivi periodici sui risultati dei test di sensibilità in vitro agli agenti antimicrobici utilizzati negli ospedali locali e in altri centri sanitari, con descrizione del profilo di sensibilità dei patogeni ospedalieri e comunitari. Questi risultati dovrebbero assistere i medici nella scelta degli agenti antimicrobici più efficaci.

Metodi di diluizione

Per determinare la concentrazione inibitoria minima (MIC) antimicrobica si utilizzano metodi quantitativi. Queste MIC rappresentano un indice della sensibilità del batterio all'agente antimicrobico. Le MIC devono essere determinate mediante metodiche standardizzate (brodo nutriente, agar o microdiluizione). I valori di MIC devono essere interpretati secondo i criteri riportati nella Tabella 1.

Metodi di diffusione

I metodi qualitativi, che misurano i diametri delle zone di inibizione, permettono ugualmente di ottenere indici di sensibilità dei batteri agli agenti antimicrobici; la dimensione della zona deve essere determinata mediante un metodo standardizzato. Per questa procedura si utilizzano dischetti di carta assorbente impregnati con 30 mcg di vancomicina per determinare la sensibilità dei microrganismi alla vancomicina. I punti di controllo della diffusione per i dischetti sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Criteri di interpretazione dei risultati del test di sensibilità alla vancomicina

a Gli isolati con un CMI di vancomicina compreso tra 8 e 16 µg/ml devono essere ulteriormente esaminati per la resistenza alla vancomicina mediante procedure standardizzate.

b Le piastre devono essere incubate per un intero giorno e osservate in luce trasmessa. Misurare il diametro delle zone di inibizione completa (a occhio nudo), includendo il diametro del disco. Il bordo della zona deve essere considerato come l'area priva di crescita visibile ad occhio nudo. Ignorare la leggera crescita di colonie microscopiche visibili solo con lente d'ingrandimento ai margini delle zone di inibizione. Qualsiasi crescita visibile all'interno della zona di inibizione indica resistenza alla vancomicina. Gli microrganismi con zone intermedie devono essere ulteriormente esaminati mediante un metodo di diluizione standardizzato.

c I test di diluizione devono essere eseguiti per determinare la sensibilità di tutti gli isolati di stafilococchi. I test di diffusione con disco non sono affidabili per lo studio della vancomicina, poiché non permettono di differenziare gli isolati di S. aureus sensibili alla vancomicina da quelli con sensibilità intermedia, né di distinguere tra isolati sensibili, intermedi e resistenti di stafilococchi coagulasi-negativi.

d Qualsiasi isolato di S. aureus per il quale il CMI della vancomicina è ≥ 8 µg/ml deve essere inviato a un laboratorio di riferimento.

e Qualsiasi isolato di Staphylococcus coagulasi-negativo per il quale il CMI della vancomicina è ≥ 32 µg/ml deve essere inviato a un laboratorio di riferimento.

f Gli isolati resistenti rari non consentono di definire categorie di risultato diverse da "Sensibile". Se i risultati del test su un isolato soddisfano i criteri per la categoria di microrganismi non sensibili, si deve confermare l'identificazione del microrganismo e i risultati del test di sensibilità alla vancomicina. Dopo conferma, gli isolati ottenuti devono essere inviati a un laboratorio di riferimento.

g I criteri interpretativi si applicano esclusivamente ai test eseguiti con il metodo di microdiluizione in brodo, utilizzando brodo Mueller-Hinton con composizione cationica controllata, integrato con il 2-5% di sangue equino lisato.

h I criteri interpretativi si applicano esclusivamente ai test eseguiti con il metodo di diffusione su disco, utilizzando agar Mueller-Hinton integrato con il 5% di sangue ovino defibrinato e incubato in atmosfera contenente il 5% di CO₂.

Controllo di qualità

Le procedure standardizzate dei test di sensibilità richiedono l'uso di microrganismi di controllo di laboratorio per monitorare e garantire l'accuratezza e la coerenza dei materiali di consumo e dei reagenti necessari per l'analisi, nonché la competenza tecnica del personale che esegue il test. Durante l'esecuzione del test con ceppi di controllo di qualità appropriati, la polvere standard di vancomicina deve produrre valori di CMI riportati nella Tabella 2. Nel caso del test di diffusione, utilizzando ceppi di controllo di qualità, un disco contenente 30 µg di vancomicina deve produrre diametri delle zone di inibizione indicati nella Tabella 2.

Tabella 2

Range di controllo di qualità nei test di sensibilità in vitro

a Ceppo di controllo della qualità e criteri di interpretazione per lo studio della sensibilità a vancomicina di ceppi di enterococchi.

b I criteri di interpretazione si applicano esclusivamente ai test eseguiti utilizzando brodo Mueller-Hinton con composizione cationica adeguata, aggiungendo 2-5 % di sangue equino lisato. I criteri di interpretazione si applicano esclusivamente ai test eseguiti utilizzando agar Mueller-Hinton con aggiunta del 5 % di sangue ovino defibrinato e incubati in atmosfera con 5 % di CO₂.

c Ceppo di controllo della qualità e criteri di interpretazione per lo studio della sensibilità a vancomicina di ceppi di Streptococci, ad eccezione di S. pneumoniae.

Farmacocinetica.

Vancomicina viene scarsamente assorbita dopo somministrazione orale.

In pazienti con normale funzionalità renale, la somministrazione endovenosa ripetuta di 1 g di vancomicina (15 mg/kg) mediante infusione della durata di 60 minuti determina una concentrazione plasmatica media di circa 63 µg/ml subito dopo il termine dell'infusione, una concentrazione plasmatica media di circa 23 µg/ml a 2 ore dall'infusione e una concentrazione plasmatica media di circa 8 µg/ml a 11 ore dal termine dell'infusione. La somministrazione ripetuta di 500 mg mediante infusione della durata di 30 minuti determina una concentrazione plasmatica media di circa 49 µg/ml subito dopo il termine dell'infusione, una concentrazione plasmatica media di circa 19 µg/ml a 2 ore dall'infusione e una concentrazione plasmatica media di circa 10 µg/ml a 6 ore dal termine dell'infusione. La concentrazione plasmatica durante la somministrazione ripetuta è approssimativamente pari a quella dopo somministrazione singola.

Il tempo medio di emivita plasmatica di vancomicina in soggetti con normale funzionalità renale è compreso tra 4 e 6 ore. Nei primi 24 ore, circa il 75 % della dose somministrata di vancomicina viene escreta nelle urine attraverso la filtrazione glomerulare. Il clearance plasmatico medio è di circa 0,058 l/kg/ora e il clearance renale medio è di circa 0,048 l/kg/ora. L'alterazione della funzionalità renale determina un rallentamento dell'eliminazione di vancomicina. In pazienti anurici, il tempo medio di emivita del farmaco è di 7,5 giorni. Il coefficiente di distribuzione è pari a 0,3-0,43 l/kg. Non si osserva un evidente metabolismo del farmaco. Circa il 60 % della dose di vancomicina somministrata per via intraperitoneale durante una sessione di dialisi peritoneale viene assorbito sistemicamente entro 6 ore. Una concentrazione sierica di circa 10 µg/ml viene raggiunta con la somministrazione intraperitoneale di 30 mg/kg di vancomicina. Tuttavia, la sicurezza e l'efficacia della somministrazione intraperitoneale di vancomicina non sono state finora confermate da risultati di studi adeguati e ben controllati (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Negli individui anziani, il clearance sistemico totale e renale di vancomicina può essere ridotto. Vancomicina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 55 %, come determinato mediante ultrafiltrazione a concentrazioni sieriche comprese tra 10 e 100 µg/ml. Dopo somministrazione endovenosa di vancomicina, concentrazioni inibitorie del farmaco sono presenti nel liquido pleurico, pericardico, ascitico e sinoviale, nelle urine, nel liquido ottenuto durante dialisi peritoneale e nel tessuto dell'auricola atriale. Vancomicina diffonde scarsamente attraverso le meningi sane nel liquido cerebrospinale, ma in caso di infiammazione delle meningi il farmaco penetra nel liquido cerebrospinale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento di infezioni gravi o severe causate da ceppi di stafilococchi resistenti alla meticillina (resistenti ai β-lattamici).
• Trattamento di pazienti con allergia alla penicillina, compresi i casi in cui l'uso di altri agenti, inclusi penicillini o cefalosporine, non ha prodotto risultati positivi.
• Trattamento di infezioni causate da microrganismi sensibili alla vancomicina, resistenti ad altri agenti antimicrobici.
• Trattamento dell'endocardite da S. viridans o S. bovis. Nell'endocardite causata da enterococchi (ad esempio, E. faecalis), la vancomicina è efficace soltanto in combinazione con aminoglicosidi.
• Trattamento dell'endocardite da difteroidi.
• Trattamento dell'endocardite precoce da protesi valvolare, causata da S. epidermidis o difteroidi, in combinazione con rifampicina, aminoglicoside o entrambi.
• Trattamento di altre infezioni causate da stafilococchi, comprese setticemia, infezioni ossee, infezioni delle basse vie respiratorie, infezioni della cute e delle strutture cutanee.
• Trattamento di infezioni stafilococciche purulente localizzate come terapia aggiuntiva alle appropriate procedure chirurgiche.
• Trattamento del colite pseudomembranosa associata ad antibiotici, causata da Clostridioides difficile (per via orale).

Controindicazioni.

Vancomicina cloridrato per iniezione è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a questo antibiotico.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'uso concomitante di vancomicina e anestetici è stato associato a eritema e iperemia di tipo istaminico (vedere sezione «Avvertenze speciali») e reazioni anafilattoidi (vedere sezione «Reazioni avverse»).

Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti che assumono contemporaneamente e/o in successione vancomicina e altri farmaci potenzialmente neurotossici e/o nefrotossici per uso sistemico o topico, come piperacillina/tazobactam, anfotericina B, aminoglicosidi, bacitracina, polimixina B, colistina, viomicina o cisplatino (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze

Reazioni da infusione

L’infusione endovenosa rapida di vancomicina cloridrato per iniezioni può essere associata a una cosiddetta «reazione da infusione della vancomicina», che si manifesta con prurito ed eritema che coinvolge il viso, il collo e la parte superiore del tronco.

La vancomicina cloridrato per iniezioni deve essere somministrata come soluzione diluita per un periodo non inferiore a 60 minuti per prevenire lo sviluppo di reazioni da infusione. Le reazioni avverse correlate all’infusione sono legate sia alla concentrazione sia alla velocità di somministrazione della vancomicina. Tuttavia, tali reazioni possono verificarsi a qualsiasi velocità e concentrazione.

L’interruzione dell’infusione di solito determina una rapida risoluzione di queste reazioni.

Reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee, incluso il sindromo di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e le reazioni cutanee da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), potenzialmente letali o letali, in pazienti durante il trattamento con vancomicina (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di queste reazioni si è verificata da alcuni giorni fino a 8 settimane dopo l’inizio della terapia con vancomicina.

Durante la prescrizione della vancomicina, i pazienti devono essere informati sui sintomi delle reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati per la loro comparsa. Alla comparsa di sospetti o sintomi di tali reazioni, la vancomicina deve essere immediatamente sospesa e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa. Se un paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni cutanee indotte dalla vancomicina, il trattamento con vancomicina non deve mai essere ripreso.

Nefrotossicità

La vancomicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con insufficienza renale, compresa l’anuria, poiché il rischio di effetti tossici è molto più elevato in caso di mantenimento prolungato di alte concentrazioni ematiche del farmaco. Il rischio di tossicità aumenta con concentrazioni ematiche elevate del farmaco o con terapia prolungata.

Il monitoraggio regolare della concentrazione ematica di vancomicina è indicato durante l’uso di dosi elevate e con trattamenti prolungati, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o dell’udito, nonché in caso di somministrazione concomitante di sostanze nefrotossiche (ad esempio piperacillina/tazobactam) (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali»).

L’esposizione sistemica alla vancomicina può portare allo sviluppo di danno renale acuto (AKI). Il rischio di AKI aumenta con l’aumento dell’esposizione sistemica/concentrazione sierica del farmaco. È necessario monitorare la funzionalità renale in tutti i pazienti, specialmente in quelli con alterazioni preesistenti della funzionalità renale, in pazienti con comorbidità che predispongono allo sviluppo di insufficienza renale e in quelli che assumono contemporaneamente farmaci nefrotossici.

Otottossicità

L’ototossicità è stata osservata in pazienti trattati con vancomicina cloridrato per iniezioni. L’ototossicità può essere transitoria o permanente. Tale effetto è stato osservato nella maggior parte dei pazienti che avevano ricevuto dosi eccessive, già soffrivano di perdita dell’udito o che contemporaneamente assumevano altri farmaci ototossici (ad esempio aminoglicosidi). La vancomicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con insufficienza renale a causa del significativo aumento del rischio di tossicità in caso di concentrazioni ematiche elevate mantenute per periodi prolungati.

La dose di vancomicina cloridrato per iniezioni deve essere aggiustata nei pazienti con disfunzione renale (vedere sotto «Precauzioni» e sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Diaria associata a Clostridioides difficile

Sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD) in seguito all’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la vancomicina cloridrato per iniezioni, con gravità variabile da diarrea lieve a colite con esito fatale. Il trattamento con antibiotici altera la flora microbica normale del colon, favorendo la crescita eccessiva di Clostridioides difficile.

Clostridioides difficile produce le tossine A e B, che causano lo sviluppo della CDAD. I ceppi di Clostridioides difficile che producono ipertossine determinano un aumento della morbilità e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e richiedere la colectomia. La CDAD deve essere sospettata in tutti i pazienti con diarrea che si sviluppa dopo l’uso di antibiotici. È necessario raccogliere attentamente l’anamnesi, poiché la CDAD è stata riportata fino a due mesi dopo il trattamento con antibiotici.

Se si sospetta o si conferma una CDAD, il proseguimento del trattamento antibiotico, tranne quello diretto contro Clostridioides difficile, potrebbe dover essere interrotto. Devono essere prescritti, in base alle indicazioni cliniche, un adeguato bilancio idroelettrolitico, supporto proteico, terapia antibiotica specifica contro Clostridioides difficile e valutazione chirurgica.

Disturbi oculari

La vancomicina non è indicata per somministrazione intracamereale o intravitreale.

Vasculite retinica occlusiva emorragica (HORV)

La vasculite retinica occlusiva emorragica, inclusa la perdita permanente della vista, si è verificata in pazienti dopo somministrazione intracamereale o intravitreale di vancomicina durante o dopo interventi di cataratta. La vancomicina non è indicata per la profilassi dell’endoftalmite.

Precauzioni

Concentrazioni sieriche clinicamente significative sono state osservate in alcuni pazienti che assumevano ripetutamente vancomicina per via orale per il trattamento di colite pseudomembranosa indotta da Clostridioides difficile.

L’uso prolungato di vancomicina cloridrato per iniezioni può favorire la crescita eccessiva di microrganismi non sensibili. Un attento monitoraggio del paziente è essenziale. Se si sviluppa una sovrainfezione durante il trattamento, devono essere adottate le misure appropriate. Raramente sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa causata da Clostridioides difficile in pazienti trattati con vancomicina cloridrato per iniezioni endovenose.

Per minimizzare il rischio di ototossicità, può essere utile effettuare esami periodici della funzione uditiva.

Sono stati riportati casi di neutropenia reversibile in pazienti trattati con vancomicina cloridrato per iniezioni (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con vancomicina cloridrato per iniezioni o in quelli che assumono contemporaneamente farmaci che possono causare neutropenia, si raccomanda un controllo periodico del conteggio dei leucociti.

La vancomicina cloridrato per iniezioni è irritante per i tessuti e deve essere somministrata per via endovenosa sicura. Dolore, dolore locale e necrosi si possono verificare in seguito a somministrazione intramuscolare (i.m.) o extravasazione accidentale. Può svilupparsi tromboflebite, la cui frequenza e gravità possono essere ridotte al minimo somministrando il farmaco lentamente come soluzione diluita (2,5-5 g/L) e cambiando regolarmente il sito di accesso venoso.

È stato osservato che la frequenza degli eventi avversi correlati all’infusione (inclusa ipotensione arteriosa, iperemia, eritema, orticaria e prurito) aumenta con l’uso concomitante di anestetici. Gli effetti avversi correlati all’infusione possono essere minimizzati somministrando la vancomicina come infusione di 60 minuti prima dell’inizio dell’anestesia. La sicurezza e l’efficacia della vancomicina somministrata per via intratecale (intralombare o intraventricolare) o intraperitoneale non sono state confermate da studi adeguati e ben controllati.

È stato riportato che la somministrazione intraperitoneale di vancomicina sterile durante la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) ha causato lo sviluppo del sindromo da peritonite chimica. La gravità di questo sindromo varia dalla comparsa di un dializzato torbido fino al dializzato torbido accompagnato da dolore addominale di varia intensità e febbre. Tale sindromo si risolve rapidamente dopo l’interruzione della somministrazione intraperitoneale di vancomicina.

La prescrizione di vancomicina cloridrato per iniezioni in assenza di infezione batterica confermata o sospetta giustificata, o a scopo profilattico, probabilmente non sarà vantaggiosa per il paziente e aumenterà il rischio di sviluppo di batteri resistenti al farmaco.

Uso nei pazienti anziani

La riduzione naturale del filtrato glomerulare con l’età può portare a un aumento delle concentrazioni sieriche di vancomicina se non si aggiusta la dose. Le schemi posologici della vancomicina devono essere aggiustati nei pazienti anziani (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Informazioni per i pazienti

I pazienti devono sapere che i farmaci antibatterici, inclusa la vancomicina cloridrato per iniezioni, devono essere usati solo per il trattamento delle infezioni batteriche. Questi farmaci non curano le infezioni virali (ad esempio il raffreddore comune). Se il medicinale Vanstaf è stato prescritto per il trattamento di un’infezione batterica, i pazienti devono essere informati che, sebbene di solito si sentano meglio già all’inizio del trattamento, il farmaco deve essere continuato esattamente come prescritto. Saltare le dosi o interrompere prematuramente il ciclo completo di terapia può ridurre l’efficacia del trattamento e aumentare la probabilità che i batteri sviluppino resistenza, rendendoli non più sensibili alla vancomicina cloridrato per iniezioni o ad altri antibiotici in futuro.

La diarrea indotta da antibiotici di solito scompare dopo l’interruzione del trattamento. Tuttavia, talvolta, dopo l’inizio della terapia antibiotica, nei pazienti possono comparire feci acquose con sangue (accompagnate da crampi addominali con o senza febbre), anche due mesi o più dopo l’assunzione dell’ultima dose di antibiotico. In tal caso, il paziente deve rivolgersi immediatamente al proprio medico.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Classe C* per l’uso in gravidanza

Non sono stati condotti studi sugli effetti della vancomicina sulla funzione riproduttiva negli animali. Non è noto se la vancomicina possa influire sulla capacità riproduttiva. In uno studio clinico controllato sono stati valutati gli effetti potenzialmente ototossici e nefrotossici della vancomicina sui neonati dopo somministrazione del farmaco a donne in gravidanza per il trattamento di gravi infezioni stafilococciche sviluppatesi come complicanza dell’abuso di droghe per via endovenosa. La vancomicina è stata rilevata nel sangue del cordone ombelicale. Non sono state osservate perdita uditiva sensorioneurale né nefrotossicità indotte dalla vancomicina. In un neonato, la cui madre aveva ricevuto vancomicina nel terzo trimestre di gravidanza, si è sviluppata una perdita dell’udito di tipo conduttivo, non correlata all’uso di vancomicina. Poiché il numero di pazienti trattati con vancomicina in questo studio è limitato e il farmaco è stato somministrato solo nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, non è noto se la vancomicina possa causare danni al feto. La vancomicina deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se strettamente necessario.

* - Negli studi sulla funzione riproduttiva negli animali sono stati osservati effetti avversi sul feto. Non esistono studi adeguati e controllati nell’uomo. L’uso è possibile solo se il beneficio potenziale supera il rischio (Categorie di gravidanza FDA).

Allattamento

La vancomicina cloridrato per iniezioni viene escreta nel latte materno. La vancomicina cloridrato per iniezioni deve essere somministrata con cautela alle donne che allattano. Considerando il potenziale rischio di effetti indesiderati, la decisione di interrompere l’allattamento o il farmaco deve essere presa tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre.

Fertilità

Sebbene non siano stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno, i risultati dei test di laboratorio standard indicano l’assenza di potenziale mutageno della vancomicina cloridrato per iniezioni. Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Dati non disponibili.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Gli effetti indesiderati correlati all'infusione sono legati sia alla concentrazione che alla velocità di somministrazione della vancomicina. Negli adulti si raccomanda di somministrare il medicinale a una concentrazione non superiore a 5 mg/ml e a una velocità non superiore a 10 mg/minuto (vedere anche le raccomandazioni in base all'età riportate di seguito). In alcuni pazienti che richiedono una restrizione dei liquidi, può essere utilizzata una concentrazione fino a 10 mg/ml; l'uso di tali concentrazioni elevate può essere associato a un aumento del rischio di effetti indesiderati correlati all'infusione. Una velocità di infusione di 10 mg/minuto o inferiore è associata a una minore frequenza di effetti indesiderati correlati all'infusione (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Tuttavia, reazioni avverse correlate all'infusione possono verificarsi a qualsiasi velocità o concentrazione di infusione.

Pazienti con funzionalità renale normale

Adulti

La dose giornaliera abituale per somministrazione endovenosa è di 2 g, somministrati come 500 mg ogni 6 ore o 1 g ogni 12 ore. Ogni dose deve essere somministrata a una velocità non superiore a 10 mg/minuto o per un periodo di almeno 60 minuti, a seconda di quale dei due parametri richieda un tempo più lungo. Altri fattori legati al paziente, come l'età o l'obesità, possono richiedere una modifica della dose giornaliera abituale per somministrazione endovenosa.

Bambini

La dose abituale di vancomicina per somministrazione endovenosa è di 10 mg/kg per dose, somministrata ogni 6 ore. Una singola dose deve essere somministrata per un periodo di almeno 60 minuti. In questi pazienti può essere necessario un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche di vancomicina.

Neonati

Nei bambini di età inferiore a 1 mese, la dose giornaliera totale per somministrazione endovenosa può essere inferiore. Nei neonati si raccomanda una dose iniziale di 15 mg/kg, seguita da 10 mg/kg ogni 12 ore durante la prima settimana di vita e ogni 8 ore successivamente fino al raggiungimento dell'età di 1 mese. Una singola dose deve essere somministrata per un periodo di 60 minuti. Nei neonati pretermine, il clearance della vancomicina è tanto più basso quanto minore è l'età gestazionale. Pertanto, nei neonati pretermine potrebbero essere necessari intervalli più lunghi tra le somministrazioni. In questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche di vancomicina.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale e pazienti anziani

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale è necessaria una correzione del dosaggio. Nei neonati pretermine e nei pazienti anziani potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose maggiore rispetto a quanto previsto, a causa di una funzionalità renale ridotta. La determinazione delle concentrazioni sieriche di vancomicina aiuta a ottimizzare la terapia, specialmente nei pazienti gravemente malati con alterazioni della funzionalità renale. Le concentrazioni sieriche di vancomicina possono essere determinate mediante saggi microbiologici, saggio radioimmunologico, saggio immunoenzimatico fluorescente polarizzato, saggio immunoenzimatico fluorescente o cromatografia liquida ad alta pressione. Se è possibile misurare o calcolare accuratamente il clearance della creatinina, il dosaggio per la maggior parte dei pazienti con compromissione della funzionalità renale può essere calcolato sulla base della tabella riportata di seguito. Il dosaggio giornaliero di vancomicina cloridrato per iniezione in milligrammi è approssimativamente pari a quindici volte la velocità di filtrazione glomerulare espressa in ml/minuto (vedere Tabella 3).

Tabella 3

Dosaggio della vancomicina nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

La dose iniziale deve essere di almeno 15 mg/kg, anche per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata. La Tabella 3 non si applica ai pazienti con reni non funzionanti. Per tali pazienti, si deve utilizzare una dose iniziale di 15 mg/kg di peso corporeo per raggiungere rapidamente concentrazioni sieriche terapeutiche. La dose necessaria per mantenere una concentrazione stazionaria è di 1,9 mg/kg/24 ore. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, può risultare più conveniente somministrare dosi di mantenimento da 250 a 1000 mg una volta ogni alcuni giorni, piuttosto che un dosaggio giornaliero. In caso di anuria, si raccomanda una dose di 1000 mg ogni 7-10 giorni. Se è noto soltanto il livello ematico di creatinina, si può utilizzare la formula riportata di seguito (che tiene conto del sesso, del peso corporeo e dell'età del paziente) per calcolare la clearance della creatinina. La clearance della creatinina calcolata (ml/min) è soltanto un valore approssimativo. La clearance della creatinina deve essere misurata con precisione.

Il livello di creatinina nel siero deve corrispondere a uno stato di equilibrio della funzione renale. In caso contrario, il valore calcolato del clearance della creatinina non è valido. Tale clearance calcolato della creatinina risulta superiore al clearance effettivo nei pazienti con le seguenti condizioni: stati caratterizzati da ridotta funzionalità renale, come shock, insufficienza cardiaca grave o oliguria; condizioni in cui la normale relazione tra massa muscolare e massa corporea totale è alterata, ad esempio nei pazienti con obesità o malattie epatiche, edemi o ascite; nonché condizioni associate a cachessia, malnutrizione o inattività. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di vancomicina per via intratecale (intralombare o intraventricolare) non sono state stabilite. Le infusioni intermittenti rappresentano il metodo raccomandato di somministrazione del medicinale.

Compatibilità con altri medicinali e liquidi per somministrazione endovenosa

I seguenti solventi sono compatibili dal punto di vista fisico e chimico (con vancomicina cloridrato alla concentrazione di 4 g/L):

Soluzione al 5% di destrosio per iniezioni

Soluzione al 5% di destrosio per iniezioni e soluzione allo 0,9% di sodio cloruro per iniezioni

Soluzione di Ringer lattato per iniezioni

Soluzione al 5% di destrosio e soluzione di Ringer lattato per iniezioni

Soluzione allo 0,9% di sodio cloruro per iniezioni

La corretta pratica professionale richiede che le miscele preparate vengano somministrate non appena possibile dopo la loro preparazione.

La soluzione di vancomicina ha un pH basso e può causare instabilità fisica di altri composti.

Preparazione della soluzione e stabilità

Per l'uso, il contenuto della fiala di vancomicina cloridrato per iniezioni deve essere diluito con acqua sterile per preparazioni iniettabili fino a una concentrazione di 50 mg di vancomicina/ml (vedere Tabella 4 per i volumi del solvente indicati).

Tabella 4

Dopo la ricostituzione, il flaconcino può essere conservato in frigorifero per 14 giorni senza una significativa riduzione dell'attività del farmaco.

La soluzione ricostituita di vancomicina (1 g/20 ml) deve essere ulteriormente diluita in almeno 200 ml di un appropriato fluido per infusione. La dose richiesta, così diluita, deve essere somministrata mediante infusione endovenosa intermittente per un periodo di almeno 60 minuti.

Compatibilità con i fluidi per somministrazione endovenosa

Le soluzioni diluite con soluzione glucosata al 5% per iniezione o soluzione sodica allo 0,9% di cloruro di sodio per iniezione possono essere conservate in frigorifero per 14 giorni senza una significativa riduzione dell'attività del farmaco. Le soluzioni diluite con i seguenti fluidi per infusione possono essere conservate in frigorifero per 96 ore:

• Soluzione glucosata al 5% per iniezione e soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio per iniezione
• Soluzione di Ringer lattato per iniezione
• Soluzione di Ringer lattato e soluzione glucosata al 5% per iniezione
• Soluzione di Ringer acetato per iniezione

La soluzione di vancomicina ha un pH basso e può causare instabilità chimica o fisica di altre sostanze quando miscelata.

È stato dimostrato che le soluzioni di vancomicina e di antibiotici beta-lattamici sono fisicamente incompatibili. La probabilità di precipitazione aumenta con l'aumentare della concentrazione di vancomicina. Si raccomanda di effettuare un'adeguata irrigazione del sistema endovenoso tra la somministrazione di questi antibiotici. Si raccomanda inoltre di diluire le soluzioni di vancomicina a una concentrazione di 5 mg/ml o inferiore.

Anche se l'iniezione intravitreale non è una modalità di somministrazione approvata per la vancomicina, sono stati riportati casi di precipitazione dopo somministrazione intravitreale di vancomicina e ceftazidima per il trattamento dell'endoftalmite, utilizzando siringhe e aghi diversi. I precipitati si sono risolti gradualmente con una completa pulizia della cavità vitrea entro due mesi e un miglioramento dell'acuità visiva.

I medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle solide e variazioni di colore prima della somministrazione, ogni volta che le condizioni del contenitore e della soluzione lo permettano.

Soluzione per uso orale

La vancomicina per uso orale è utilizzata per il trattamento del colite pseudomembranosa associata ad antibiotici, causata da Clostridioides difficile. Per altri tipi di infezioni, l'assunzione orale di vancomicina non è efficace. La dose giornaliera abituale negli adulti va da 500 mg a 2 g, suddivisi in 3 o 4 somministrazioni per 7-10 giorni. La dose giornaliera totale nei bambini è di 40 mg/kg di peso corporeo, suddivisa in 3 o 4 dosi per 7-10 giorni. La dose giornaliera totale non deve superare 2 g. La dose appropriata può essere diluita in 1 oncia di acqua e somministrata al paziente per via orale. Per migliorare il sapore durante l'assunzione orale, al liquido possono essere aggiunti sciroppi aromatizzanti comuni. La soluzione diluita può essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico.

Bambini

La dose abituale di vancomicina per somministrazione endovenosa è di 10 mg/kg per dose, somministrata ogni 6 ore. Una singola dose deve essere somministrata in un periodo di almeno 60 minuti. In questi pazienti può essere necessario un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche di vancomicina.

La dose giornaliera totale nei bambini per somministrazione orale è di 40 mg/kg di peso corporeo, suddivisa in 3 o 4 dosi per 7-10 giorni.

Neonati

Nei bambini di età inferiore a 1 mese, la dose giornaliera totale per somministrazione endovenosa può essere inferiore. Nei neonati si raccomanda una dose iniziale di 15 mg/kg, seguita da 10 mg/kg ogni 12 ore durante la prima settimana di vita e ogni 8 ore successivamente fino al raggiungimento dell'età di 1 mese. Una singola dose deve essere somministrata nell'arco di 60 minuti. Nei neonati prematuri, il clearance della vancomicina è tanto più basso quanto minore è l'età gestazionale. Pertanto, nei neonati prematuri potrebbero essere necessari intervalli più lunghi tra le somministrazioni. In questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche di vancomicina.

Sovradosaggio

Si raccomanda un trattamento di supporto, in particolare il mantenimento della filtrazione glomerulare. La vancomicina è scarsamente eliminata mediante dialisi. È stato osservato che l'emofiltrazione e l'emoperfusione con resina polisolfonica possono aumentare il clearance della vancomicina. La dose letale media per somministrazione endovenosa è di 319 mg/kg nei ratti e di 400 mg/kg nei topi.

Nel trattamento di un sovradosaggio, si deve considerare la possibilità di un sovradosaggio da più farmaci, le interazioni tra di essi e la cinetica insolita dei farmaci nel singolo paziente.

Effetti indesiderati.

Reazioni correlate all'infusione

Durante o subito dopo un'infusione rapida di vancomicina cloridrato per iniezione, nei pazienti possono manifestarsi reazioni anafilattoidi, comprese ipotensione arteriosa, sibili, dispnea, orticaria o prurito. Un'infusione rapida può anche causare iperemia della parte superiore del corpo («reazione da infusione della vancomicina», vedere il paragrafo «Avvertenze speciali») oppure dolore e spasmi muscolari al torace e alla schiena. Queste reazioni di solito si risolvono entro 20 minuti, ma possono durare diverse ore. Tali fenomeni si verificano raramente se il vancomicina cloridrato per iniezione viene somministrato mediante infusione lenta della durata di 60 minuti. Negli studi condotti su volontari sani, non sono stati osservati effetti indesiderati correlati all'infusione quando il vancomicina cloridrato per iniezione veniva somministrato a una velocità di 10 mg/min o inferiore.

Neurotossicità

L'esposizione sistemica alla vancomicina può portare allo sviluppo di nefrotossicità. Il rischio di nefrotossicità aumenta con l'aumentare dell'esposizione sistemica/concentrazione plasmatica del farmaco. Altri fattori di rischio di nefrotossicità nei pazienti in trattamento con vancomicina includono la somministrazione concomitante di farmaci noti per essere nefrotossici, la presenza di alterazioni della funzionalità renale nel paziente e malattie concomitanti che predispongono a un deterioramento della funzione renale. Sono stati segnalati anche casi di nefrite interstiziale in pazienti trattati con vancomicina.

Apparato gastrointestinale

Durante o dopo il trattamento con antibiotici possono manifestarsi sintomi di colite pseudomembranosa (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Ototoxicità

È stato riportato un numero elevato di casi di perdita dell'udito associati all'uso della vancomicina. La maggior parte di questi pazienti aveva alterazioni della funzionalità renale, o già presentava problemi di perdita dell'udito, oppure riceveva contemporaneamente un trattamento con un farmaco ototossico. Raramente si osservano vertigini, capogiri e acufeni.

Ematopoiesi

In molti pazienti è stata osservata neutropenia reversibile, che generalmente insorge dopo una settimana o più dall'inizio della terapia con vancomicina, oppure dopo aver ricevuto una dose totale superiore a 25 g del farmaco. La neutropenia si risolve rapidamente dopo l'interruzione della vancomicina. Raramente è stata osservata trombocitopenia. Sebbene non sia stato stabilito un rapporto causale, è stato segnalato raramente agranulocitosi reversibile (numero di granulociti <500/mm³).

Flebite

Sono stati riportati casi di infiammazione nel sito di iniezione.

Altro

Raramente nei pazienti sono state osservate anafilassi, febbre da farmaco, nausea, brividi, eosinofilia, eruzioni cutanee (inclusa dermatite esfoliativa), dermatosi bollosa lineare IgA, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e vasculite in seguito all'uso di vancomicina.

Sono stati riportati casi di peritonite chimica dopo somministrazione intraperitoneale del farmaco (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Dati post-commercializzazione

Esistono segnalazioni di reazioni indesiderate riportate dopo l'immissione in commercio del farmaco. Non è possibile stabilire con certezza la frequenza di tali eventi né determinare un rapporto causale con l'uso del farmaco.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati riportati gravi effetti indesiderati cutanei, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (frequenza: molto rara), reazioni cutanee da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche, potenzialmente letali o letali, in pazienti durante il trattamento con vancomicina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Periodo di validità.

2 anni.

Il soluzione ricostituita deve essere conservata a una temperatura compresa tra 2-8 °C per un massimo di 96 ore.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, salvo diversamente indicato nel paragrafo «Modalità e via di somministrazione».

Confezione.

Liofilizzato per soluzione per infusione in flaconcino. Un flaconcino contenente polvere per confezione.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Eugia Pharma Specialities Limited, Unit-III.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Plot No. 4, 34 to 48, EPZP, TSIIC, IDA, Pashamylaram Village, Patancheru Mandal, Sanga Reddy District, Telangana state, 502307, India.