Валцик

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВАЛЦИК (VALCYC)

Состав:

действующее вещество: валацикловир;

1 таблетка содержит валацикловира 500 мг в форме валацикловира гидрохлорида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, стеарат магния, гидроксипропилметилцеллюлоза, оболочка Опадрай синяя;

состав оболочки: индигокармин (Е 132), диоксид титана (Е 171), макрогол, полисорбат, гидроксипропилметилцеллюлоза.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: продолговатые таблетки синего цвета, покрытые оболочкой, с одной стороны оттиск «VC» и «500», с другой стороны — гладкие или гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Код АТХ J05A B11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валацикловир — противовирусное средство, L-валиновый эфир ацикловира, являющийся аналогом пуринового нуклеозида гуанина. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин с помощью фермента валацикловиргидролазы. Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro в отношении вирусов простого герпеса I и II типов, вируса Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна – Барр и вируса герпеса человека VI типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму — трифосфат ацикловира. На первой стадии фосфорилирования необходима активность вирус-специфического фермента.

Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна – Барр таким ферментом является вирусная тимидинкиназа (ТК), которая присутствует только в клетках, инфицированных вирусом. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется при цитомегаловирусной инфекции и опосредуется продуктом гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной мере объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Трифосфат ацикловира конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и встраивается в вирусную ДНК, что приводит к обязательному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокировке репликации вируса.

Резистентность к ацикловируру обусловлена дефицитом вирусной тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме. Иногда снижение чувствительности к ацикловируру связано с появлением штаммов вируса с изменённой структурой вирусной ТК или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих вариантов вируса напоминает таковую у дикого штамма.

Многолетнее мониторирование клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster у пациентов, получавших ацикловир, показало, что вирус со сниженной чувствительностью к ацикловируру встречается исключительно редко у пациентов с нормальным иммунитетом и чаще проявляется лишь у больных с тяжёлым иммунодефицитом, например, после трансплантации органов или у реципиентов костного мозга, при проведении химиотерапии злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.

Валацикловир ускоряет прекращение боли при лечении опоясывающего герпеса, уменьшает продолжительность болевого синдрома, а также количество пациентов с постгерпетической невралгией, включая острую и хроническую формы.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью валацикловира снижает риск острого отторжения трансплантата (у пациентов после пересадки почки), частоту возникновения оппортунистических инфекций и других инфекций, вызванных вирусами герпеса (вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).

Фармакокинетика.

Абсорбция. После приёма внутрь валацикловир хорошо всасывается, быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, по-видимому, происходит под действием фермента валацикловиргидролазы, выделенного из печени человека. Биодоступность ацикловира при приёме 1 г валацикловира составляет 54 % и не снижается при приёме пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень абсорбции снижаются с увеличением дозы, что приводит к менее пропорциональному увеличению Cmax в пределах терапевтического диапазона доз и к снижению биодоступности при применении доз, превышающих 500 мг. Средняя пиковая концентрация ацикловира составляет 10–37 мкмоль (2,2–8,3 мкг/мл) после однократного приёма дозы 250–2000 мг валацикловира здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации составляет 1–2 часа. Пиковая концентрация валацикловира в плазме крови составляет всего 4 % от концентрации ацикловира и достигается в среднем через 30–100 минут, а через 3 часа снижается ниже измеряемого уровня. Фармакокинетические параметры валацикловира и ацикловира после однократного и повторного приёма схожи.

Распределение. Связывание валацикловира с белками плазмы крови очень низкое — 15 %. Проникновение в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ), определяемое соотношением ЦСЖ/AUC плазмы крови, составляет приблизительно 25 % для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира и 2,5 % для метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Метаболизм.

После перорального применения валацикловир превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первом прохождении через кишечник и/или печень. В небольшой степени ацикловир превращается в метаболит 9-карбоксиметоксиметилгуанин с участием алкоголь- и альдегид-дегидрогеназы и в 8-гидроксиацикловир с участием альдегидоксидазы. Приблизительно 88 % общей экспозиции препарата в плазме крови приходится на ацикловир, 11 % — на 9-карбоксиметоксиметилгуанин и 1 % — на 8-гидроксиацикловир. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются ферментами цитохрома Р450.

Выведение. Период полувыведения ацикловира после однократного и многократного приёма валацикловира пациентами с нормальной функцией почек составляет приблизительно 3 часа. Валацикловир выводится с мочой, главным образом, в виде ацикловира (более 80 % дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Особые группы пациентов.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловира составляет приблизительно 14 часов.

Вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса существенно не изменяют фармакокинетику ацикловира и валацикловира после перорального применения Вальцика.

В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности площадь под кривой «концентрация-время» ацикловира в фазе плато после приёма валацикловира в дозе 1000 мг была приблизительно в 2 раза выше, чем после приёма ацикловира перорально в дозе 1200 мг в сутки.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией фармакокинетические характеристики ацикловира после однократного или многократного приёма доз 1000 мг или 2000 мг валацикловира не отличались от таковых у здоровых лиц.

У реципиентов трансплантатов органов, получавших валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, максимальная концентрация ацикловира была равна или превышала таковую у здоровых добровольцев, получавших ту же дозу препарата, а суточные показатели площади под кривой «концентрация-время» были значительно выше.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение опоясывающего герпеса (herpes zoster).

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес.

Лечение лабиального герпеса (простуды на губах).

Профилактическое лечение (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес.

Снижение передачи вируса генитального герпеса здоровому партнёру при применении Вальцикловира в качестве супрессивной терапии в сочетании с безопасным сексом.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру или к любому компоненту, входящему в состав лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинически значимых форм взаимодействия выявлено не было.

Корректировать дозу валацикловира при одновременном применении с дигоксином, антацидами, диуретиками тиазидной группы, циметидином или пробенецидом при нормальной функции почек не рекомендуется.

Ацикловир выводится преимущественно в неизменённом виде с мочой путём активной канальцевой секреции. Любые препараты, применяемые одновременно и влияющие на этот механизм выведения, могут повышать концентрацию ацикловира в плазме крови после применения валацикловира. При одновременном приёме циметидина или пробенецида, которые блокируют канальцевую секрецию, после приёма валацикловира в дозе 1 г увеличивается площадь под кривой «концентрация-время» ацикловира и снижается его почечный клиренс, однако необходимость в изменении дозы отсутствует ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира.

У пациентов, получающих более высокие дозы валацикловира (4 г и более в сутки), следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с препаратами, конкурирующими с ацикловиром за пути выведения, поскольку это может привести к повышению уровня в плазме крови одного или обоих препаратов и их метаболитов. При одновременном применении с микофенолатом мофетила (иммуносупрессивным препаратом, применяемым после трансплантации органов) в плазме крови повышается уровень ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.

Следует также соблюдать осторожность (с мониторингом изменений функции почек) при одновременном назначении высоких доз валацикловира (4 г и более) и других препаратов, влияющих на функцию почек (например, циклоспорина, такролимуса).

Особенности применения.

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS).

Сообщалось о синдроме DRESS, связанном с лечением валацикловиром, который может быть опасным для жизни или привести к летальному исходу. При назначении препарата необходимо информировать пациента о признаках и симптомах и внимательно наблюдать за кожными реакциями. При появлении симптомов, указывающих на синдром DRESS, следует немедленно отменить валацикловир и рассмотреть альтернативную терапию (при необходимости). Если у пациента развился синдром DRESS во время применения валацикловира, повторное лечение валацикловиром у этого пациента никогда не должно проводиться.

Гидратация.

Следует поддерживать адекватный уровень поступления жидкости у пациентов с повышенным риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста.

Нарушения функции печени.

Коррекция дозы не требуется у пациентов с циррозом печени лёгкой или средней степени тяжести (при сохранённой синтезирующей функции печени). Фармакокинетические данные при поздних стадиях цирроза (с нарушением синтезирующей функции печени и наличием признаков портальной гипертензии) свидетельствуют об отсутствии необходимости изменения дозировки, однако клинический опыт ограничен.

Данных о применении более высоких доз препарата (4 г и более в сутки) у пациентов с заболеваниями печени нет. Поэтому более высокие дозы следует назначать таким больным с осторожностью. Специальных исследований по применению валацикловира при трансплантации печени не проводилось, однако установлено, что профилактика с помощью высоких доз ацикловира снижает частоту инфицирования и заболеваний, вызванных цитомегаловирусом.

Нарушения функции почек.

Ацикловир — активный метаболит валацикловира — выводится почками, поэтому дозу валацикловира у пациентов с почечной недостаточностью необходимо уменьшить в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с почечной недостаточностью находятся в группе повышенного риска развития неврологических осложнений и, с целью своевременного выявления, должны находиться под тщательным наблюдением. Как правило, эти осложнения обратимы и исчезают после отмены препарата. При назначении валацикловира пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, принимающим нефротоксические средства, следует соблюдать осторожность, поскольку это может увеличить риск развития нарушений функции почек и/или риск обратимых побочных реакций со стороны нервной системы.

При лечении лабиального герпеса валацикловиром особое внимание следует уделять пациентам пожилого возраста и пациентам с почечной недостаточностью. Лечение не должно превышать 1 сутки (2 дозы по 2000 мг в течение 24 часов). Терапия более 1 дня не даст дополнительного клинического эффекта.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста имеют сниженную функцию почек и нуждаются в коррекции дозы.

Для пациентов пожилого возраста дозировку следует устанавливать на основании данных клиренса креатинина и поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

У пациентов с нарушениями функции почек и у пациентов пожилого возраста повышается риск развития неврологических осложнений, им необходим тщательный контроль для выявления этих эффектов. Согласно сообщениям, такие реакции в большинстве случаев обратимы после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Снижение передачи вируса генитального герпеса.

Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса. Она не излечивает герпетическую инфекцию и не исключает полностью риск передачи вируса. Помимо терапии валацикловиром, пациентам рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции.

Применение при лечении опоясывающего герпеса.

При лечении больных, особенно с ослабленным иммунитетом, необходимо внимательно наблюдать за клинической эффективностью. Если ответ на лечение недостаточен, рекомендуется внутривенная противовирусная терапия. Пациентов с осложнённым опоясывающим герпесом, например с поражением висцеральных органов, диссеминацией вируса, моторной нейропатией, энцефалитом и цереброваскулярными нарушениями, следует лечить внутривенными противовирусными средствами.

Кроме того, пациентам с ослабленным иммунитетом, имеющим герпетические поражения глаз или высокий риск диссеминации заболевания и поражения висцеральных органов, необходимо лечение внутривенными противовирусными средствами.

Применение при цитомегаловирусной инфекции.

Информация об эффективности препарата, полученная при лечении пациентов с высоким риском цитомегаловирусной инфекции с целью профилактики после трансплантации органов, показала, что валацикловир следует применять этим пациентам, если по соображениям безопасности прекращено применение валганцикловира или ганцикловира. Применение высоких доз валацикловира, необходимых для профилактики цитомегаловирусной инфекции, может приводить к более частому возникновению побочных реакций, включая нарушения со стороны нервной системы, по сравнению с применением более низких доз, используемых при других показаниях. Необходимо внимательно контролировать функцию почек пациентов и проводить соответствующую коррекцию доз препаратов.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Данные о применении валацикловира в период беременности ограничены. Валацикловир для лечения беременных следует применять только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Грудное вскармливание.

Ацикловир — основной метаболит валацикловира — проникает в грудное молоко. Во время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология валацикловира не даёт оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов препарата.

Способ применения и дозы.

Валацикловир принимать перорально независимо от приема пищи.

Лечение опоясывающего герпеса: взрослым назначать по 1000 мг (2 таблетки) 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса: пациентам с нормальным иммунитетом (взрослым): 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки при первичном течении, которое может быть тяжелым, в течение 5–10 дней; при рецидивах — в течение 3 или 5 дней.

Лечение следует начинать как можно раньше. Для рецидивирующих форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеальным является применение препарата в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов. Вальцикловир может предотвратить развитие поражений при рецидивах инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.

Лечение лабиального герпеса (простуды на губах): альтернативно, для лечения лабиального герпеса (простуды на губах) эффективной дозой является 2000 мг (4 таблетки) 2 раза в сутки в течение 1 дня. Вторую дозу следует принять примерно через 12 часов (не ранее чем через 6 часов) после первой дозы. При таком режиме дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 день, поскольку доказано, что более длительное применение не увеличивает клиническую эффективность терапии. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов лабиального герпеса (ощущение покалывания, зуда или жжения в области губ).

Профилактическое лечение (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса:

• пациентам с нормальным иммунитетом (взрослым) назначать 500 мг (1 таблетка) препарата 1 раз в сутки;
• пациентам с иммунодефицитом (взрослым) назначать дозу 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

Снижение передачи вируса генитального герпеса здоровому половому партнеру.

Гетеросексуальным взрослым с нормальным иммунитетом, имеющим 9 или менее обострений в год, назначать 500 мг 1 раз в сутки.

Данных о снижении передачи вируса генитального герпеса у других групп пациентов нет.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Взрослым и детям в возрасте от 12 лет: препарат назначать в дозе 2000 мг (4 таблетки) 4 раза в сутки как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозы уменьшаются (см. «Дозирование при нарушении функции почек»). Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но может быть продлена для пациентов с высоким уровнем риска.

Дозирование при нарушении функции почек.

Необходимо осторожно назначать валацикловир пациентам с нарушением функции почек и обязательно поддерживать адекватный уровень гидратации организма. Режим дозирования зависит от клиренса креатинина и показаний и приведен в таблице.

* валацикловир применять в других лекарственных формах с возможностью такого дозирования (таблетки по 250 мг).

Пациентам, находящимся на прерывистом гемодиализе, рекомендуется применять те же дозы, что и пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Дозы следует назначать после проведения гемодиализа.

Клиренс креатинина следует постоянно контролировать, особенно в периоды, когда функция почек может быстро изменяться, например, сразу после трансплантации. Соответственно, необходимо корректировать дозу препарата.

Дозирование при нарушении функции печени

Необходимости в коррекции дозы у пациентов с лёгкой или умеренной степенью цирроза нет (синтезирующая функция печени сохранена). Показатели фармакокинетики при поздних стадиях цирроза (с нарушением синтезирующей функции печени и наличием признаков портальной гипертензии) свидетельствуют об отсутствии необходимости изменения дозирования, однако клинический опыт ограничен.

О применении более высоких доз (4000 мг и более) в сутки см. в разделе «Особенности применения».

Дети

Данные о безопасности и эффективности применения препарата детям в возрасте до 12 лет отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Доза препарата требует коррекции, чтобы избежать возможных нарушений функции почек (см. «Дозирование при нарушении функции почек»).

Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Пропущенная доза.

В случае пропуска дозы препарата её следует принять сразу, как только появится возможность. Однако, если уже приближается время приёма следующей дозы, необходимо перейти к регулярной схеме приёма, не компенсируя пропущенную дозу.

Дети.

Применять детям в возрасте от 12 лет для профилактики цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Передозировка.

Симптомы. При передозировке валацикловира сообщалось о развитии острой почечной недостаточности и неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, потерю сознания и кому. Также наблюдались тошнота и рвота. Для предотвращения непреднамеренной передозировки следует соблюдать осторожность при применении высоких доз. Многие случаи передозировки были связаны с применением препарата у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов, которым доза не была соответствующим образом снижена.

Лечение. Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков токсичности. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из крови и поэтому может рассматриваться как оптимальный способ лечения при симптоматической передозировке валацикловира.

В случаях острой почечной недостаточности и анурии гемодиализ может быть эффективным.

Побочные реакции.

При приеме валацикловира наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль и тошнота. Среди более серьезных побочных эффектов сообщалось о тромботической тромбоцитопенической пурпуре/гемолитическом уремическом синдроме, острой почечной недостаточности, неврологических нарушениях и синдроме DRESS (см. раздел «Особенности применения» и раздел «Способ применения и дозы»).

В редких случаях сообщалось о развитии неврологических осложнений. Пациенты пожилого возраста и пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития неврологических побочных реакций.

Побочные реакции, сведения о которых приведены ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте их возникновения. По частоте возникновения они разделены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

По данным клинических исследований

Со стороны нервной системы: часто – головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота.

По данным пострегистрационного наблюдения

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – лейкопения, тромбоцитопения. Лейкопения в основном наблюдается у пациентов с иммунодефицитом.

Со стороны иммунной системы: очень редко – острые аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу.

Со стороны нервной системы: редко – головная боль, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, снижение когнитивных способностей; очень редко – тремор, атаксия, дизартрия, судороги, энцефалопатия, кома, психотические симптомы.

Со стороны психики: редко – возбуждение, агрессивное поведение.

Вышеперечисленные симптомы в большинстве случаев обратимы и наблюдаются в основном у пациентов с почечной недостаточностью или другими факторами предрасположенности. У пациентов после трансплантации органов, получающих препарат для профилактики цитомегаловирусной инфекции в высоких дозах (8 г в сутки), неврологические реакции возникают чаще, чем у пациентов, получающих меньшие дозы.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, дискомфорт в животе; нечасто – рвота, диарея.

Со стороны кожи: нечасто – сыпь, явления фотосенсибилизации; редко – зуд, крапивница, ангионевротический отек; очень редко – экссудативная мультиформная эритема; частота неизвестна – лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны мочевыделительной системы: редко – нарушение функции почек, повышение креатинина; очень редко – острая почечная недостаточность, боль в области проекции почек, гематурия (часто ассоциирована с другими нарушениями функции почек); частота неизвестна – тубулоинтерстициальный нефрит.

Боль в почках может быть ассоциирована с почечной недостаточностью.

Сообщалось об образовании преципитатов ацикловира в канальцах почек. Во время лечения следует обеспечить адекватный уровень потребления жидкости (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – обратимое повышение уровня печеночных функциональных проб.

Иногда описывается как гепатит.

Прочие: имеются сообщения о почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в сочетании) у тяжелых пациентов с иммунодефицитом, особенно у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, которые получали высокие дозы (8000 мг в сутки) валацикловира в течение длительного времени в клинических исследованиях. Эти же явления отмечались у пациентов с аналогичными заболеваниями, но не получавших валацикловир.

Показатели лабораторных исследований.

Влияние на показатели лабораторных исследований не установлено.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; по 42 таблетки в флаконах.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Фармасайнс Инк./

Pharmascience Inc.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.