Валтрекс

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ВАЛЬТРЕКС (VALTREX)

Состав:

действующее вещество: валацикловир;

1 таблетка содержит 500 мг валацикловира (в виде валацикловира гидрохлорида);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, стеарат магния, диоксид кремния коллоидный безводный, воск карнаубский, концентрат белого красителя (YS-1-18043): гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета, покрытые оболочкой, вытянутые двояковыпуклые, с сердцевиной белого или почти белого цвета, без риски, с гравировкой GX CF1.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Код АТС J05A B11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валацикловир — противовирусный препарат, L-валиновый эфир ацикловира, являющегося аналогом пуринового (гуанина) нуклеозида. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин под действием фермента валацикловиргидролазы. Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro в отношении вирусов простого герпеса I и II типов, вируса Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр и вируса герпеса человека VI типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму — трифосфат ацикловира. На первой стадии фосфорилирования необходима активность вирус-специфического фермента. Для вирусов простого герпеса, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна-Барр этим ферментом является вирусная тимидинкиназа (ТК), присутствующая только в клетках, инфицированных вирусом. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется при цитомегаловирусной инфекции и опосредуется продуктом гена фосфотрансферазы UL97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Трифосфат ацикловира конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и встраивается в вирусную ДНК, что приводит к обязательному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокировке репликации вируса.

Резистентность обусловлена дефицитом вирусной тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловируру связано с появлением штаммов вируса с изменённой структурой вирусной ТК или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих вариантов вируса напоминает таковую у дикого штамма.

Масштабный мониторинг клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster у пациентов, получавших ацикловир, показал, что вирусы со сниженной чувствительностью к ацикловируру встречаются исключительно редко у пациентов с нормальным иммунитетом и возникают преимущественно у пациентов с тяжёлым иммунодефицитом, например, после трансплантации органов или костного мозга, при химиотерапии злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.

Вальтрекс ускоряет прекращение боли при лечении опоясывающего герпеса, уменьшает продолжительность болевого синдрома, а также число пациентов с постгерпетической невралгией, включая острую и постгерпетическую невралгию.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью Вальтрекса снижает риск острого отторжения трансплантата (у пациентов после пересадки почки), частоту возникновения оппортунистических инфекций и других инфекций, вызванных вирусами герпеса (вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приёма валацикловир хорошо всасывается, быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, по-видимому, происходит под действием фермента валацикловиргидролазы, выделенного из печени человека. Биодоступность ацикловира при приёме 1 г валацикловира составляет 54 % и не снижается при приёме пищи. Фармакокинетика Вальтрекса не является дозозависимой. Скорость и степень абсорбции уменьшаются с увеличением дозы, что приводит к менее пропорциональному увеличению Cmax в пределах терапевтического диапазона доз и к снижению биодоступности при применении доз, превышающих 500 мг. Средняя пиковая концентрация ацикловира составляет 10–37 мкмоль (2,2–8,3 мкг/мл) после однократного приёма дозы 250–2000 мг валацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации — 1–2 часа. Пиковая концентрация валацикловира в плазме составляет всего 4 % от концентрации ацикловира и достигается в среднем через 30–100 минут, а через 3 часа снижается ниже измеряемого уровня. Фармакокинетические параметры валацикловира и ацикловира после однократного и повторного введения схожи.

Распределение

Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое — 15 %. Проникновение в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ), определяемое соотношением ЦСЖ/площадь под кривой концентрации в плазме (AUC), составляет приблизительно 25 % для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира и 2,5 % для метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Метаболизм

После перорального применения Вальтрекс превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первом прохождении через кишечник и/или печень. Небольшая часть ацикловира превращается в метаболит 9-карбоксиметоксиметилгуанин с помощью алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и в 8-гидроксиацикловир — с помощью альдегидоксидазы. Приблизительно 88 % общей экспозиции препарата в плазме крови приходится на ацикловир, 11 % — на 9-карбоксиметоксиметилгуанин и 1 % — на 8-гидроксиацикловир. Ни Вальтрекс, ни ацикловир не метаболизируются ферментами цитохрома Р450.

Выведение

Период полувыведения ацикловира после однократного и многократного введения валацикловира пациентам с нормальной функцией почек составляет приблизительно 3 часа. Валацикловир выводится с мочой преимущественно в виде ацикловира (более 80 % дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Особые группы пациентов

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловира составляет приблизительно 14 часов.

Вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса существенно не влияют на фармакокинетику ацикловира и валацикловира после перорального применения Вальтрекса.

В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира в поздние сроки беременности площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) ацикловира в фазе плато после приёма валацикловира в дозе 1000 мг была приблизительно в 2 раза выше, чем после перорального приёма ацикловира в дозе 1200 мг в сутки.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией фармакокинетические характеристики ацикловира после однократного или многократного приёма доз 1000 мг или 2000 мг Вальтрекса не отличались от таковых у здоровых лиц.

У реципиентов трансплантатов органов, получавших валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза/сутки, максимальная концентрация ацикловира была равна или превышала таковую у здоровых добровольцев, получавших ту же дозу препарата, а суточные показатели площади под кривой «концентрация-время» были значительно выше.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster).

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес.

Лечение лабиального герпеса (герпеса на губах).

Профилактическое лечение (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес.

Снижение риска передачи вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении Вальтрекса в качестве супрессивной терапии в сочетании с соблюдением правил безопасного секса.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Противопоказания.

Вальтрекс противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к валацикловиру, ацикловиру или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинически значимых форм взаимодействия выявлено не было.

Ацикловир выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой путем активной канальцевой секреции. Любые препараты, применяемые одновременно и влияющие на этот механизм выведения, могут повышать концентрацию ацикловира в плазме крови после приема Вальтрекса. При одновременном приеме Вальтрекса в дозе 1 г циметидина и пробенецида, блокирующих канальцевую секрецию, увеличивается площадь под кривой «концентрация–время» ацикловира и снижается его почечный клиренс, однако необходимость изменения дозы отсутствует ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира.

При одновременном назначении более высоких доз Вальтрекса (4 г и более в сутки) следует соблюдать осторожность при применении с лекарственными средствами, конкурирующими с ацикловиром за пути выведения, поскольку это может приводить к повышению уровня в плазме крови одного или обоих препаратов и их метаболитов. При одновременном применении с микофенолата мофетилом (иммуносупрессивным препаратом, применяемым после трансплантации органов) повышается уровень в плазме крови ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.

Следует также соблюдать осторожность (с мониторингом изменений функции почек) при одновременном назначении высоких доз Вальтрекса (4 г и более) и других препаратов, влияющих на функцию почек (например, циклоспорина, такролимуса).

Особенности применения.

Индуцированная препаратом реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Сообщалось о случаях синдрома DRESS, который может угрожать жизни или быть фатальным, при применении валацикловира. При назначении препарата необходимо проинформировать пациента о возможности возникновения таких симптомов и рекомендовать тщательно наблюдать за реакциями со стороны кожи. При первых признаках и симптомах, указывающих на синдром DRESS, применение препарата следует немедленно прекратить и выбрать альтернативную терапию (при необходимости). Повторное назначение препарата пациентам, у которых при применении валацикловира развился синдром DRESS, не проводят.

Гидратация. Следует поддерживать адекватный уровень потребления жидкости у пациентов с повышенным риском дегидратации, особенно у пожилых пациентов.

Применение у пациентов с нарушением функции почек и у пожилых пациентов

Ацикловир выводится почками, поэтому дозу валацикловира следует снижать у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пожилых пациентов наблюдается снижение функции почек, и им требуется коррекция дозы. У пациентов с нарушением функции почек и у пожилых пациентов повышается риск развития неврологических осложнений, за ними необходим тщательный контроль для выявления этих эффектов. По данным сообщений, такие реакции в большинстве случаев обратимы после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение более высоких доз Вальтрекса при печеночной недостаточности и трансплантации печени

Данных о применении более высоких доз Вальтрекса (4 г и более в сутки) для лечения пациентов с заболеваниями печени нет, поэтому более высокие дозы Вальтрекса следует назначать этим пациентам с осторожностью. Специальные исследования по применению Вальтрекса при трансплантации печени не проводились; однако было установлено, что профилактика с помощью высоких доз ацикловира снижает частоту инфицирования и заболеваний, вызванных цитомегаловирусом.

Применение при лечении опоясывающего герпеса

При лечении пациентов, особенно с ослабленным иммунитетом, необходимо внимательно следить за клинической эффективностью. Если ответ на лечение недостаточен, рекомендуется применение внутривенной противовирусной терапии. Пациентов с осложнённым опоясывающим герпесом, например с поражением висцеральных органов, диссеминацией вируса, моторной нейропатией, энцефалитом и цереброваскулярными нарушениями, следует лечить внутривенными противовирусными средствами.

Кроме того, пациентам с ослабленным иммунитетом, у которых имеются герпетические поражения глаз или высокий риск диссеминации заболевания и поражения висцеральных органов, необходимо проводить лечение внутривенными противовирусными средствами.

Снижение передачи вируса генитального герпеса

Супрессивная терапия Вальтрексом снижает риск передачи генитального герпеса. Она не излечивает герпетическую инфекцию и не исключает полностью риск передачи вируса. Помимо терапии Вальтрексом, рекомендуется, чтобы пациенты соблюдали правила безопасного секса.

Применение при цитомегаловирусной инфекции

Информация об эффективности препарата, полученная при лечении пациентов с высоким риском цитомегаловирусной инфекции с целью профилактики после трансплантации органов, показала, что валацикловир следует применять этим пациентам, если по соображениям безопасности было прекращено применение валганцикловира или ганцикловира. Применение высоких доз валацикловира, необходимых для профилактики цитомегаловирусной инфекции, может вызывать более частое возникновение побочных реакций, включая нарушения со стороны нервной системы, по сравнению с применением более низких доз, используемых при других показаниях. Необходимо внимательно контролировать функцию почек пациентов и проводить соответствующую коррекцию дозы препарата.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Фертильность

По данным исследований на животных, Вальтрекс не оказывал влияния на фертильность. Однако применение высоких парентеральных доз ацикловира вызывало тестикулярный эффект у крыс и собак.

Клинические исследования по изучению влияния Вальтрекса на фертильность человека не проводились, однако после 6 месяцев ежедневного применения ацикловира в дозе от 400 мг до 1 г не было отмечено изменений в количестве, морфологии и подвижности сперматозоидов.

Беременность

Данные о применении Вальтрекса в период беременности ограничены. Вальтрекс можно применять для лечения беременных только в том случае, если потенциальная польза от лечения матери превышает возможный риск для плода. Имеются задокументированные данные из регистра наблюдения за беременными, которые применяли валацикловир или любую форму ацикловира (активный метаболит валацикловира): 111 и 1 246 женщин соответственно (29 и 756 беременных соответственно применяли валацикловир или любую форму ацикловира в I триместре беременности). По результатам этого наблюдения не было выявлено увеличения врождённых дефектов у новорождённых среди беременных, принимавших ацикловир, по сравнению с общей популяцией таких пациентов. Ни один врождённый дефект не имел уникального или постоянного характера, чтобы можно было определить единую причину их возникновения. В связи с небольшим количеством беременных, за которыми проводилось наблюдение, достоверного и окончательного вывода о безопасности применения валацикловира беременными сделать нельзя (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Грудное вскармливание

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, проникает в грудное молоко. Установлено, что после ежедневного применения 500 мг валацикловира средняя пиковая концентрация ацикловира в грудном молоке превышала концентрацию ацикловира в плазме крови матери в 0,5–2,3 раза (в среднем в 1,4 раза). Соотношение концентрации ацикловира в грудном молоке и плазме крови матери составляет от 1,4 до 2,6 (в среднем 2,2). Средняя концентрация ацикловира в грудном молоке составляла 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль). При приёме валацикловира матерью в дозе 500 мг 2 раза в сутки ребёнок с грудным молоком получает дозу ацикловира приблизительно 0,61 мкг/кг в сутки. Период полувыведения ацикловира из грудного молока аналогичен таковому из плазмы крови. Неизменённый валацикловир в плазме крови матери, грудном молоке или моче новорождённого не обнаруживается.

Назначать Вальтрекс женщинам в период грудного вскармливания следует с осторожностью, только в случаях клинической необходимости. Однако ацикловир применяют для лечения новорождённых с инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, путём внутривенного введения в дозах 30 мг/кг в сутки.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология валацикловира не даёт оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Вальтрекса.

Способ применения и дозы.

Лечение опоясывающего герпеса: взрослым назначать по 1000 мг (2 таблетки) 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса

Пациенты с нормальным иммунитетом (взрослые): 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

Лечение рецидивирующих форм должно продолжаться 3 или 5 дней. При первичном течении, которое может быть более тяжелым, продолжительность лечения следует увеличить с 5 до 10 дней. Лечение следует начинать как можно раньше. Для рецидивирующих форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеальным является применение препарата в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов. Вальтрекс может предотвратить развитие поражений при рецидивах инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.

В качестве альтернативы, для лечения герпеса губ (лихорадки на губах) эффективной дозой Вальтрекса является 2000 мг (4 таблетки) 2 раза в сутки в течение 1 дня. Вторую дозу следует принимать примерно через 12 часов (не ранее чем через 6 часов) после первой дозы. При таком режиме дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 дня, поскольку доказано, что более длительное применение не увеличивает клиническую эффективность лечения. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов герпеса губ (ощущение покалывания, зуда или жжения в области губ).

Профилактическое лечение (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса:

• пациентам с нормальным иммунитетом (взрослым) назначать 500 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки;
• пациентам с иммунодефицитом (взрослым) назначать дозу 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

Снижение передачи вируса генитального герпеса.

Взрослым гетеросексуалам с нормальным иммунитетом, имеющим 9 или менее обострений в год, Вальтрекс назначают инфицированному партнёру в дозе 500 мг 1 раз в сутки.

Данных о снижении передачи вируса генитального герпеса в других популяциях пациентов нет.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Взрослым и детям в возрасте от 12 лет: Вальтрекс назначать в дозе 2000 мг (4 таблетки) 4 раза в сутки как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозы уменьшаются (см. «Дозирование при нарушении функции почек»). Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но может быть продлена для пациентов с высоким уровнем риска.

Дозирование при нарушении функции почек.

Валацикловир следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции почек. Обязательно необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Режим дозирования зависит от клиренса креатинина и показаний (см. таблицу ниже).

*применять при наличии таблеток препарата в дозе 250 мг.

Пациентам, находящимся на прерывистом гемодиализе, рекомендуется применять те же дозы Вальтрекса, что и пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Дозы следует назначать после проведения гемодиализа.

Клиренс креатинина необходимо постоянно контролировать, особенно в периоды, когда функция почек может быстро изменяться, например, сразу после трансплантации. Соответственно, следует корректировать дозу Вальтрекса.

Дозирование при нарушении функции печени

Изменять дозу у пациентов с лёгкой или умеренной степенью цирроза необходимости нет (синтезирующая функция печени сохранена). Показатели фармакокинетики при поздних стадиях цирроза (с нарушением синтезирующей функции печени и наличием признаков портального шунтирования) свидетельствуют об отсутствии необходимости изменения дозировки, однако клинический опыт ограничен.

О применении более высоких доз (4000 мг и более) в сутки см. раздел «Особенности применения».

Пациенты пожилого возраста

Доза Вальтрекса требует коррекции, чтобы избежать возможных нарушений функции почек (см. «Дозирование при нарушении функции почек»).

Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Дети.

Применяется детям в возрасте от 12 лет для профилактики цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Передозировка.

Симптомы

При передозировке валацикловира сообщалось о развитии острой почечной недостаточности и неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, снижение интеллектуальных способностей и кому. Возможны тошнота и рвота. Для предотвращения случайной передозировки следует соблюдать осторожность при применении. Многие случаи передозировки были связаны с применением препарата у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов, которым доза не была соответствующим образом уменьшена.

Лечение

Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков токсичности. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из крови и поэтому может рассматриваться как оптимальный способ лечения в случае симптоматической передозировки.

Побочные реакции.

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями по данным клинических исследований были головная боль и тошнота. Среди более серьезных побочных реакций сообщалось о тромботической тромбоцитопенической пурпуре/гемолитическом уремическом синдроме, острой почечной недостаточности, неврологических нарушениях и синдроме DRESS.

Побочные реакции, о которых сообщалось ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте их возникновения. По частоте возникновения они разделены на следующие категории:

очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

По данным клинических исследований

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота.

По данным пострегистрационного наблюдения

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Лейкопения в основном наблюдалась у пациентов с иммунодефицитом.

Со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилаксия.

Со стороны нервной системы и психики

Редко: головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, снижение когнитивных способностей.

Очень редко: возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома.

Вышеперечисленные симптомы в большинстве случаев обратимы и наблюдаются в основном у пациентов с почечной недостаточностью или другими факторами предрасположенности (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов после трансплантации органов, получающих Вальтрекс для профилактики цитомегаловирусной инфекции в высоких дозах (8 г в сутки), неврологические реакции возникают чаще, чем у пациентов, получающих меньшие дозы.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки

Нечасто: одышка.

Со стороны пищеварительной системы

Редко: дискомфорт в животе, рвота, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень редко: обратимое повышение уровня печеночных функциональных тестов.

Иногда описывается как гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: сыпь, включая проявления фотосенсибилизации.

Редко: зуд.

Очень редко: крапивница, ангионевротический отек.

Неизвестно: индуцированная препаратом реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Редко: нарушение функции почек.

Очень редко: острая почечная недостаточность, боль в почках, гематурия (часто ассоциируется с другими нарушениями функции почек).

Боль в почках может быть ассоциирована с почечной недостаточностью.

Неизвестно: тубулоинтерстициальный нефрит.

Сообщалось об образовании преципитатов ацикловира в канальцах почек. Во время лечения следует обеспечить адекватный уровень гидратации пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Другие: имеются сообщения о почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в сочетании) у тяжелобольных пациентов с иммунодефицитом, особенно у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, получавших высокие дозы (8000 мг в сутки) валацикловира в течение длительного времени в клинических исследованиях. Подобные явления отмечались также у пациентов с такими же заболеваниями, но не получавших валацикловир.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; или по 6 таблеток в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке; или по 14 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Glaxo Wellcome S.A., Испания/Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Glaxo Wellcome S.A., Avda. de Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.