Валацикловир-гетеро

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВАЛАЦИКЛОВИР-ГЕТЕРО (VALACICLOVIR-HETERO)

Состав:

действующее вещество: валацикловир;

1 таблетка содержит 500 мг валацикловира (в виде валацикловира гидрохлорида);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, магния стеарат; оболочка: Opadry White YS-1-7003 (диоксид титана (Е 171), гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: капсуловидные таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «V» с одной стороны и «500» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Код АТХ J05A B11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валацикловир — противовирусный препарат, L-валиновый эфир ацикловира, являющийся аналогом пуринового (гуанинового) нуклеозида. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин под действием фермента валацикловиргидролазы. Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса, обладающим активностью in vitro в отношении вирусов простого герпеса I и II типов, вируса Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр и вируса герпеса человека VI типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму — трифосфат ацикловира. На первой стадии фосфорилирования необходима активность вирус-специфического фермента. Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна — Барр таким ферментом является вирусная тимидинкиназа (ТК), которая присутствует только в клетках, инфицированных вирусом. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется при цитомегаловирусной инфекции и опосредуется продуктом гена фосфотрансферазы UL97. Активация ацикловира вирус-специфическим ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Трифосфат ацикловира конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, блокированию репликации вируса.

Резистентность обусловлена дефицитом вирусной тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловируру связано с появлением штаммов вируса с изменённой структурой вирусной ТК или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих вариантов вируса схожа с таковой у дикого штамма.

Многолетнее мониторирование клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster у пациентов, получавших ацикловир, показало, что вирусы со сниженной чувствительностью к ацикловируру встречаются крайне редко у пациентов с нормальным иммунитетом и возникают преимущественно у пациентов с тяжёлым иммунодефицитом, например после трансплантации органов или костного мозга, при химиотерапии злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.

Валацикловир ускоряет прекращение боли при лечении опоясывающего герпеса, сокращает продолжительность болевого синдрома, а также снижает число пациентов с постгерпетическими болями, включая острую и постгерпетическую невралгию.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью валацикловира уменьшает риск острого отторжения трансплантата (у пациентов после пересадки почки), частоту возникновения оппортунистических инфекций и других инфекций, вызванных вирусами герпеса (вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).

Фармакокинетика.

Абсорбция. После приёма внутрь валацикловир хорошо всасывается, быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, по-видимому, происходит под действием фермента валацикловиргидролазы, выделенного из печени человека. Биодоступность ацикловира при приёме 1 г валацикловира составляет 54 % и не снижается при одновременном приёме пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень абсорбции снижаются с увеличением дозы, что приводит к менее пропорциональному увеличению максимальной концентрации (С_max) в пределах терапевтического диапазона доз и к снижению биодоступности при применении доз, превышающих 500 мг. Средняя пиковая концентрация ацикловира составляет 10–37 мкмоль (2,2–8,3 мкг/мл) после однократного приёма дозы 250–2000 мг валацикловира здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации — 1–2 часа. Пиковая концентрация валацикловира в плазме крови составляет всего 4 % от концентрации ацикловира и достигается в среднем через 30–100 минут, а через 3 часа снижается ниже уровня определяемости. Фармакокинетические параметры валацикловира и ацикловира после однократного и повторного приёма схожи.

Распределение. Связывание валацикловира с белками плазмы крови очень низкое — 15 %. Проникновение в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ), определяемое соотношением ЦСЖ/площадь под кривой (AUC), составляет приблизительно 25 % для ацикловира и его метаболита 8-гидроксиацикловира и 2,5 % для метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Метаболизм. После перорального применения валацикловир превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первом прохождении через кишечник и/или печень. Небольшая часть ацикловира превращается в метаболит 9-карбоксиметоксиметилгуанин с участием алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и в 8-гидроксиацикловир с участием альдегидоксидазы. Приблизительно 88 % общей концентрации препарата в плазме крови приходится на ацикловир, 11 % — на 9-карбоксиметоксиметилгуанин и 1 % — на 8-гидроксиацикловир. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются ферментами цитохрома Р450.

Выведение. Период полувыведения ацикловира после однократного и многократного приёма валацикловира у пациентов с нормальной функцией почек составляет приблизительно 3 часа. Валацикловир выводится с мочой в основном в виде ацикловира (более 80 % дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Особые группы пациентов. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловира составляет приблизительно 14 часов.

Вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса существенно не влияют на фармакокинетику ацикловира и валацикловира после перорального приёма валацикловира.

В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) ацикловира в фазе плато после приёма валацикловира в дозе 1000 мг была приблизительно в 2 раза выше, чем после приёма ацикловира перорально в дозе 1200 мг в сутки.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией фармакокинетические характеристики ацикловира после однократного или многократного приёма доз 1000 мг или 2000 мг валацикловира не отличались от таковых у здоровых добровольцев.

У реципиентов трансплантатов органов, получавших валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, С_max ацикловира была равна или превышала таковую у здоровых добровольцев, получавших ту же дозу препарата, а суточные показатели AUC были значительно выше.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster).

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес.

Лечение лабиального герпеса (простуды на губах).

Профилактическое лечение (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес.

Снижение передачи вируса генитального герпеса здоровому партнёру при применении валацикловира в качестве супрессивной терапии в сочетании с безопасным сексом.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Противопоказания.

Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к валацикловиру, ацикловиру или к любому вспомогательному компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Комбинацию валацикловира с нефротоксичными лекарственными средствами следует применять с осторожностью, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, с регулярным мониторингом функции почек. Это касается одновременного применения с аминогликозидами, платиноорганическими соединениями, йодсодержащими контрастными средствами, метотрексатом, пентамидином, фоскарнетом, циклоспорином и такролимусом.

Ацикловир выводится преимущественно в неизменённом виде с мочой путём активной канальцевой секреции. После приёма 1000 мг валацикловира циметидин и пробенецид снижают почечный клиренс ацикловира и увеличивают AUC ацикловира примерно на 25 % и 45 % соответственно за счёт подавления активной секреции ацикловира почками. Циметидин и пробенецид, принимаемые одновременно с валацикловиром, увеличивают AUC ацикловира примерно на 65 %. Другие одновременно применяемые лекарственные средства, которые конкурируют или подавляют активную канальцевую секрецию (например, тенофовир), могут повышать концентрацию ацикловира посредством этого механизма. Аналогичным образом применение валацикловира может повышать плазменную концентрацию одновременно вводимых веществ.

Если пациент получает экспозицию ацикловира, превышающую таковую при применении валацикловира (например, при дозах для лечения опоясывающего герпеса или профилактики цитомегаловируса [ЦМВ]), требуется осторожность при одновременном применении с препаратами, подавляющими активную почечную канальцевую секрецию.

При одновременном применении этих препаратов наблюдалось повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила — иммунодепрессанта, применяемого пациентам после трансплантации. При одновременном применении валацикловира и микофенолата мофетила у здоровых добровольцев не наблюдалось изменений Cmax или AUC. Клинический опыт применения этой комбинации ограничен.

Особенности применения.

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)

При применении валацикловира сообщалось о развитии синдрома DRESS, который может угрожать жизни или иметь летальный исход. При назначении валацикловира пациентам следует информировать о признаках и симптомах синдрома DRESS и тщательно контролировать возможные кожные реакции. При появлении признаков и симптомов, указывающих на синдром DRESS, необходимо немедленно отменить валацикловир и при необходимости рассмотреть альтернативную терапию. Если у пациента развился синдром DRESS, повторное применение валацикловира этому пациенту противопоказано.

Гидратация

Следует поддерживать адекватный уровень поступления жидкости у пациентов с повышенным риском дегидратации, особенно у пожилых пациентов.

Применение у пациентов с нарушением функции почек и у пожилых пациентов

Ацикловир выводится почками, поэтому дозу валацикловира следует снижать у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пожилых пациентов наблюдается снижение функции почек, что требует коррекции дозы. У пациентов с нарушением функции почек и у пожилых пациентов повышается риск развития неврологических осложнений — за ними необходим тщательный контроль для выявления этих эффектов. По данным сообщений, такие реакции в большинстве случаев являются обратимыми после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение более высоких доз валацикловира при печеночной недостаточности и трансплантации печени

Данных о применении более высоких доз валацикловира (4 г и более в сутки) для лечения пациентов с заболеваниями печени нет, поэтому более высокие дозы валацикловира следует назначать этим пациентам с осторожностью. Специальные исследования по применению валацикловира при трансплантации печени не проводились, однако установлено, что профилактика с помощью высоких доз ацикловира снижает частоту инфицирования и заболеваний, вызванных цитомегаловирусом.

Применение при лечении опоясывающего герпеса

При лечении пациентов, особенно с ослабленным иммунитетом, необходимо внимательно наблюдать за клинической реакцией. Если ответ на лечение недостаточен, рекомендуется применение внутривенной противовирусной терапии. Пациентов с осложненным опоясывающим герпесом, например с поражением висцеральных органов, диссеминацией вируса, моторной нейропатией, энцефалитом и цереброваскулярными нарушениями, следует лечить внутривенными противовирусными средствами.

Кроме того, пациентам с ослабленным иммунитетом, у которых имеются герпетические поражения глаз или высокий риск диссеминации заболевания и поражения висцеральных органов, следует проводить лечение внутривенными противовирусными средствами.

Снижение риска передачи вируса генитального герпеса

Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса. Она не излечивает герпетическую инфекцию и не исключает полностью риск передачи вируса. Помимо терапии валацикловиром, рекомендуется, чтобы пациенты соблюдали правила безопасного секса.

Применение при цитомегаловирусной инфекции

Информация об эффективности препарата, полученная при лечении пациентов с высоким риском цитомегаловирусной инфекции с целью профилактики после трансплантации органов, показала, что валацикловир следует применять этим пациентам, если по соображениям безопасности было прекращено применение валганцикловира или ганцикловира. Применение высоких доз валацикловира, необходимых для профилактики цитомегаловирусной инфекции, может приводить к более частому возникновению побочных реакций, включая нарушения со стороны нервной системы, по сравнению с применением более низких доз, используемых при других показаниях. Необходимо внимательно контролировать функцию почек пациентов и проводить соответствующую коррекцию доз препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

Данные исследований на животных показали, что валацикловир не оказывал влияния на фертильность. Однако применение высоких парентеральных доз ацикловира вызывало тестикулярный эффект у животных.

Клинические исследования по изучению влияния валацикловира на фертильность человека не проводились, однако после 6 месяцев ежедневного применения ацикловира в дозе от 400 мг до 1 г изменений в количестве, морфологии и подвижности сперматозоидов не наблюдалось.

Беременность

Ограниченное количество данных о применении валацикловира и умеренное количество данных о применении ацикловира во время беременности (результаты беременности у женщин, принимавших валацикловир или ацикловир (активный метаболит валацикловира) перорально или внутривенно), а также постмаркетинговый опыт указывают на отсутствие врождённых пороков развития или фето/неонатальной токсичности. Исследования на животных не выявили репродуктивной токсичности валацикловира. Валацикловир следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.

Период кормления грудью

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, выделяется в грудное молоко. Однако при применении терапевтических доз валацикловира не ожидается никакого влияния на новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, поскольку доза, получаемая ребёнком, составляет менее 2 % от терапевтической дозы внутривенного ацикловира для лечения неонатального герпеса. Валацикловир следует применять с осторожностью в период кормления грудью и только по клиническим показаниям.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология валацикловира не даёт оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов валацикловира.

Способ применения и дозы.

Лечение опоясывающего герпеса: взрослым применять по 1000 мг (2 таблетки) препарата 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса

Пациенты с нормальным иммунитетом (взрослые): 500 мг (1 таблетка) препарата 2 раза в сутки.

При рецидивирующих формах лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. При первичном течении, которое может быть более тяжелым, продолжительность лечения следует увеличить с 5 до 10 дней. Лечение следует начинать как можно раньше. При рецидивирующих формах инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеальным является применение препарата в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов. Валацикловир может предотвратить развитие поражений при рецидивах инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.

В качестве альтернативы, для лечения лабиального герпеса (простуды на губах) эффективной дозой валацикловира является 2000 мг (4 таблетки) 2 раза в сутки в течение 1 дня. Вторую дозу следует применить примерно через 12 часов (не ранее чем через 6 часов) после первой дозы. При таком режиме дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 дня, поскольку доказано, что более длительное применение не увеличивает клиническую эффективность лечения. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов лабиального герпеса (ощущение покалывания, зуда или жжения в области губ).

Профилактическое лечение (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса:

• пациентам с нормальным иммунитетом (взрослые) назначать 500 мг (1 таблетка) препарата 1 раз в сутки;
• пациентам с иммунодефицитом (взрослые) назначать дозу 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

Снижение передачи вируса генитального герпеса

Взрослым гетеросексуальным пациентам с нормальным иммунитетом, имеющим 9 или менее обострений в год, валацикловир назначается инфицированному партнеру в дозе 500 мг 1 раз в сутки.

Данных о снижении риска передачи вируса генитального герпеса в других популяциях пациентов нет.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболевания

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет: валацикловир назначается в дозе 2000 мг (4 таблетки) 4 раза в сутки как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозы уменьшаются (см. «Дозирование при нарушении функции почек» ниже). Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но может быть продлена для пациентов с высокой степенью риска.

Дозирование при нарушении функции почек

Необходимо осторожно назначать валацикловир пациентам с нарушением функции почек. Обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Режим дозирования зависит от клиренса креатинина и показаний и приведен в таблице.

*Применять при наличии таблеток препарата в дозе 250 мг.

Пациентам, находящимся на прерывистом гемодиализе, рекомендуется применять те же дозы валацикловира, что и пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Дозы следует назначать после проведения гемодиализа.

Клиренс креатинина необходимо постоянно контролировать, особенно в периоды, когда функция почек может быстро изменяться, например, сразу после трансплантации. Соответственно, следует корректировать дозу валацикловира.

Дозирование при нарушении функции печени

Изменение дозы у пациентов с легкой или умеренной степенью цирроза не требуется (синтетическая функция печени сохранена). Данные фармакокинетики на поздних стадиях цирроза (с нарушением синтетической функции печени и признаками портального шунтирования) свидетельствуют об отсутствии необходимости изменения дозирования, однако клинический опыт ограничен.

О применении более высоких доз (4000 мг и более) в сутки см. раздел «Особенности применения».

Пациенты пожилого возраста

Доза валацикловира требует коррекции с целью предотвращения возможных нарушений функции почек (см. раздел «Дозирование при нарушении функции почек» выше).

Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Дети.

Применяется детям в возрасте от 12 лет для профилактики цитомегаловирусной инфекции и заболевания.

Передозировка.

Симптоматика

При передозировке валацикловира сообщалось о развитии острой почечной недостаточности и неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, снижение интеллектуальных способностей и кому. Также могли наблюдаться тошнота и рвота. Для предотвращения непреднамеренной передозировки следует соблюдать осторожность при применении. Многие случаи передозировки были связаны с применением препарата у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов, которым не была соответствующим образом уменьшена доза.

Лечение

Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков токсичности. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из крови, поэтому его можно считать оптимальным способом лечения в случае симптоматической передозировки.

Побочные реакции.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами, согласно данным клинических исследований, были головная боль и тошнота. Сообщалось о более серьезных побочных реакциях, таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура / гемолитико-уремический синдром, острая почечная недостаточность и неврологические нарушения.

Побочные реакции, о которых сообщалось, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения. По частоте возникновения побочные реакции разделены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Лейкопения в основном наблюдается у пациентов с иммунодефицитом.

Со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилаксия.

Со стороны нервной системы и психики

Редко: головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, снижение когнитивных способностей.

Очень редко: возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома, делирий.

Неврологические расстройства, иногда тяжелые, могут быть связаны с энцефалопатией и включать спутанность сознания, возбуждение, судороги, галлюцинации, кому. Вышеуказанные симптомы в большинстве случаев обратимы и наблюдаются преимущественно у пациентов с почечной недостаточностью или другими факторами предрасположенности (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов после трансплантации органов, получающих валацикловир для профилактики цитомегаловирусной инфекции в высоких дозах (8 г в сутки), неврологические реакции возникают чаще, чем у пациентов, получающих меньшие дозы.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки

Нечасто: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: дискомфорт в животе, рвота, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень редко: обратимое повышение уровня печеночных функциональных тестов (например, билирубина, печеночных ферментов).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, включая проявления фотосенсибилизации.

Редко: зуд.

Очень редко: крапивница, ангионевротический отек.

Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП).

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Редко: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность (особенно у пожилых пациентов или пациентов с нарушением функции почек, получающих дозы выше рекомендованных), боль в почках, гематурия (часто ассоциируется с другими нарушениями функции почек).

Частота неизвестна: тубулоинтерстициальный нефрит.

Боль в почках может быть связана с почечной недостаточностью.

Сообщалось об образовании преципитатов ацикловира в канальцах почек. Во время лечения следует обеспечить адекватный уровень потребления жидкости (см. раздел «Особенности применения»).

Прочие: имеются сообщения о почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в сочетании) у тяжелобольных пациентов с иммунодефицитом, особенно у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, получавших высокие дозы (8000 мг в сутки) валацикловира в течение длительного времени в ходе клинических исследований. Эти же явления отмечались у пациентов с аналогичными заболеваниями, но не получавших валацикловир.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По № 10 (5×2), № 30 (6×5) таблеток в блистерах, в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед, Индия / Hetero Labs Limited, India.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдарабад, 500 055, Телангана, Индия / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.