Вабисмо

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Вабисмо (Vabysmo®)

Состав:

действующее вещество: faricimab;

1 флакон содержит 28,8 мг фарицимаба в 0,24 мл раствора, что соответствует концентрации 120 мг/мл;

разовая доза – 6 мг/0,05 мл;

вспомогательные вещества: L-гистидин, кислота уксусная 30 %, L-метионин, натрия хлорид, D-сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или слабо-желтоватая.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на органы чувств. Средства, применяемые в офтальмологии. Средства при сосудистых глазных заболеваниях. Антинеоваскуляризующие средства. Фарицимаб.

Код АТХ S01L A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Фарцицимаб представляет собой гуманизированное биспецифическое антитело IgG1, которое действует путём подавления двух отдельных путей передачи сигнала за счёт нейтрализации как Ang-2 (ангиопоэтина-2), так и фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A). Ang-2 вызывает сосудистую нестабильность путём стимуляции дестабилизации эндотелия, потери перицитов и патологического ангиогенеза, тем самым способствуя экссудации жидкости через сосуды и воспалению. Ang-2 также сенсибилизирует кровеносные сосуды к действию VEGF-A, что приводит к дальнейшей сосудистой дестабилизации. Ang-2 и VEGF-A синергически увеличивают проницаемость сосудов и стимулируют неоваскуляризацию. Подавляя одновременно Ang-2 и VEGF-A, фарцицимаб уменьшает сосудистую проницаемость и воспаление, ингибирует патологический ангиогенез и восстанавливает сосудистую стабильность.

В шести клинических исследованиях III фазы, описанных ниже, наблюдалось подавление средней концентрации свободного ANG-2 и свободного VEGF-A в органах зрения, начиная с 7-го дня, по сравнению с исходным уровнем.

Неоваскулярная (экссудативная) возрастная макулярная дегенерация (нВМД)

Подобное наблюдаемому при применении афлиберцепта снижение средней толщины центра фовеальной зоны (толщина центрального подполя, CST) отмечалось с исходного уровня до 48 недели при применении препарата Вабисмо. Среднее снижение CST от исходного уровня до визитов для оценки первичной конечной точки (усреднённо на 40, 44 и 48 неделях) составило –137 мкм и –137 мкм для препарата Вабисмо с интервалом введения 8 недель (каждые 8 недель), 12 недель (каждые 12 недель) или 16 недель (каждые 16 недель) по сравнению с –129 мкм и –131 мкм при применении афлиберцепта в исследованиях TENAYA и LUCERNE соответственно. Такое среднее снижение CST сохранялось в течение второго года. Наблюдался сопоставимый эффект препаратов Вабисмо и афлиберцепта в отношении уменьшения интраретинальной жидкости (IRF), субретинальной жидкости (SRF) и отслойки пигментного эпителия (ОПЭ). На визитах для оценки первичной конечной точки в исследованиях TENAYA и LUCERNE доля пациентов без IRF составляла соответственно 76–82 % и 78–85 % при лечении препаратом Вабисмо по сравнению с 74–85 % и 78–84 % при лечении афлиберцептом. Доля пациентов без SRF в двух исследованиях составляла 70–79 % и 66–78 % при лечении препаратом Вабисмо по сравнению с 66–78 % и 62–76 % при лечении афлиберцептом. Доля пациентов без ОПЭ в двух исследованиях составляла 3–8 % и 3–6 % при лечении препаратом Вабисмо по сравнению с 8–10 % и 7–9 % при лечении афлиберцептом. Такое уменьшение IRF, SRF и ОПЭ сохранялось в течение второго года (недели 104–108).

На 48 неделе наблюдались сопоставимые изменения от исходного уровня показателя общей площади поражения, вызванного хориоидальной неоваскуляризацией (CNV), и сопоставимое уменьшение зоны экссудации CNV с выделением крови и жидкости в обоих исследованиях у пациентов, получавших лечение препаратом Вабисмо и афлиберцептом.

Диабетический макулярный отёк (ДМО)

Снижение среднего значения CST от исходного уровня, наблюдавшееся в исследованиях YOSEMITE и RHINE, было численно большим у пациентов, получавших лечение препаратом Вабисмо с интервалом каждые 8 недель и с интервалом до каждых 16 недель с коррекцией дозы, по сравнению с теми, кто получал афлиберцепт каждые 8 недель в период с 4 по 100 неделю. У большей доли пациентов в группах препарата Вабисмо со временем было достигнуто отсутствие IRF и отсутствие ДМО (определено как достижение CST менее 325 мкм по результатам оптической когерентной томографии [ОКТ]) по сравнению с группой афлиберцепта. Сопоставимое уменьшение SRF со временем наблюдалось в группах лечения препаратами Вабисмо и афлиберцептом в обоих исследованиях. Среднее снижение CST от исходного уровня до визитов для оценки первичной конечной точки (усреднённо на 48, 52 и 56 неделях) в исследовании YOSEMITE составило 207 мкм и 197 мкм у пациентов, получавших лечение препаратом Вабисмо с интервалом каждые 8 недель и с интервалом до каждых 16 недель с коррекцией дозы, по сравнению с 170 мкм у пациентов, получавших лечение афлиберцептом каждые 8 недель; в исследовании RHINE результаты составили 196 мкм, 188 мкм и 170 мкм соответственно. Такое снижение среднего значения CST сохранялось до 2-го года. Доля пациентов без ДМО на визитах для оценки первичной конечной точки (минимальное/максимальное значение) в исследовании YOSEMITE составила 77–87 % и 80–82 % в группе лечения препаратом Вабисмо с интервалом каждые 8 недель и с интервалом до каждых 16 недель с коррекцией дозы соответственно по сравнению с 64–71 % в группе лечения афлиберцептом каждые 8 недель; в исследовании RHINE результаты составили 85–90 %, 83–87 % и 71–77 % соответственно. Эти результаты сохранялись до 2-го года.

В исследовании YOSEMITE доля пациентов без IRF на визитах для оценки первичной конечной точки (усреднённо на 48, 52 и 56 неделях) составила 42–48 % и 34–43 % в группе лечения препаратом Вабисмо с интервалом каждые 8 недель и с интервалом до каждых 16 недель с коррекцией дозы соответственно по сравнению с 22–25 % в группе лечения афлиберцептом каждые 8 недель; в исследовании RHINE результаты составили 39–43 %, 33–41 % и 23–29 % соответственно. Эти результаты сохранялись до 2-го года.

Окклюзия ветви вены сетчатки (ОВВС) и окклюзия центральной вены сетчатки (ОЦВС)

В исследованиях III фазы у пациентов с окклюзией ветви вены сетчатки (ОВВС; BALATON) и центральной/гемиретинальной окклюзией вены сетчатки (О/ГЦВС; COMINO) наблюдалось снижение среднего значения CST от исходного уровня к 24 неделе при применении Вабисмо с интервалом каждые 4 недели и было сопоставимо с таковым при применении афлиберцепта с интервалом каждые 4 недели. Среднее снижение CST от исходного уровня к 24 неделе составило 311,4 мкм при применении Вабисмо по сравнению с 304,4 мкм при применении афлиберцепта и 461,6 мкм при применении Вабисмо каждые 4 недели по сравнению с 448,8 мкм при применении афлиберцепта каждые 4 недели в исследованиях BALATON и COMINO соответственно. Снижение CST сохранялось до 72-й недели, когда пациенты перешли на корректируемый режим дозирования Вабисмо — каждые 16 недель.

У сопоставимой доли пациентов в группах применения Вабисмо и афлиберцепта было достигнуто отсутствие IRF, отсутствие SRF и отсутствие макулярного отёка (определено как достижение показателя CST менее 325 мкм) в течение периода до 24 недель в обоих исследованиях. Эти результаты сохранялись до 72-й недели, когда пациенты перешли на корректируемый режим дозирования Вабисмо — каждые 16 недель.

В исследовании BALATON на 24 неделе доля пациентов без макулярного отёка составила 95,3 % в группе Вабисмо с интервалом каждые 4 недели по сравнению с 93,9 % в группе афлиберцепта с интервалом каждые 4 недели; доля пациентов без IRF составила 72,5 % в группе Вабисмо с интервалом каждые 4 недели по сравнению с 66 % в группе афлиберцепта с интервалом каждые 4 недели. Доля пациентов без SRF составила 91,3 % в группе Вабисмо с интервалом каждые 4 недели по сравнению с 90,3 % в группе афлиберцепта с интервалом каждые 4 недели.

В исследовании COMINO на 24 неделе доля пациентов без макулярного отёка составила 93,7 % в группе Вабисмо с интервалом каждые 4 недели по сравнению с 92 % в группе афлиберцепта с интервалом каждые 4 недели. Доля пациентов без IRF составила 76,2 % в группе Вабисмо с интервалом каждые 4 недели по сравнению с 70,8 % в группе афлиберцепта с интервалом каждые 4 недели; доля пациентов без SRF составила 96,4 % в группе Вабисмо с интервалом каждые 4 недели по сравнению с 93,4 % в группе афлиберцепта с интервалом каждые 4 недели.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение нВМД

Эффективность и безопасность применения фарцицимаба по сравнению с анти-VEGF терапией изучались в двух рандомизированных (1:1), многоцентровых, двойных слепых исследованиях с двумя группами (TENAYA и LUCERNE) с участием пациентов с нВМД. Лечение (фарцицимаб, 6 мг, или афлиберцепт, 2 мг) проводилось путём интравитреальной инъекции, изначально с 4-недельными интервалами. В группе афлиберцепта после 3 начальных инъекций интервал между введениями составлял 8 недель до конца исследования (каждые 8 недель). В группе фарцицимаба интервал между введениями корректировался индивидуально после 4 начальных доз. Окончательный (фиксированный) интервал между введениями составлял 8 недель (каждые 8 недель), 12 недель (каждые 12 недель) или максимум 16 недель (каждые 16 недель) в зависимости от установленного протоколом изменения CST, определённого по результатам спектральной оптической когерентной томографии и/или изменения BCVA, определённого по количеству букв по исследованию эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), а также от клинической оценки врачом наличия/отсутствия кровоизлияния в макулу на 20 и 24 неделях. Начиная с 60-й недели и далее, пациенты группы лечения Вабисмо были переведены на гибкий режим дозирования, согласно которому интервал между введениями можно было увеличивать с шагом до 4 недель (до каждых 16 недель) или уменьшать с шагом до 8 недель (до каждых 8 недель) на основе автоматизированной объективной оценки заранее определённых критериев визуальной и анатомической активности заболевания. Пациенты в группе афлиберцепта продолжали получать режим дозирования каждые 8 недель на протяжении всего периода исследования. Оба исследования продолжались 112 недель.

Исследования включали в общей сложности 1329 ранее не леченных пациентов, при этом 1135 (85 %) пациентов завершили исследование к 112-й неделе. Всего 1326 пациентов получили по меньшей мере одну дозу (включая 664 пациента группы фарцицимаба). Средний возраст [диапазон возраста] исследуемой популяции составил 75,9 года [от 50 до 99 лет]. Первичной конечной точкой эффективности была средняя изменение BCVA от исходного уровня (на основе среднего значения на 40, 44 и 48 неделях), определённое с помощью таблицы букв ETDRS с расстояния 4 метра. В обоих исследованиях первичная гипотеза (не меньшая эффективность) была подтверждена: пациенты, получавшие лечение препаратом Вабисмо с интервалом до каждых 16 недель, и пациенты, получавшие лечение афлиберцептом каждые 8 недель, продемонстрировали сопоставимое среднее изменение BCVA от соответствующего исходного показателя через 1 год. Значительное улучшение зрения от исходного состояния отмечалось до 112-й недели в обеих группах лечения. Подробные результаты обоих исследований приведены в таблицах 1 и 2, а также на рисунке 1.

Доля пациентов в группах персонализированных интервалов введения препарата на 48 неделе в исследованиях TENAYA и LUCERNE соответственно составила: каждые 16 недель — 46 %, 45 %; каждые 12 недель — 34 %, 33 %; каждые 8 недель — 20 %, 22 %.

Доля пациентов в группах персонализированных интервалов введения препарата на 112 неделе в исследованиях TENAYA и LUCERNE соответственно составила: каждые 16 недель — 59 %, 67 %; каждые 12 недель — 15 %, 14 %; каждые 8 недель — 26 %, 19 %.

Таблица 1

Результаты по эффективности на визитах для оценки первичной конечной точки^а через 2 года^b в исследовании TENAYA

Результаты по эффективности	TENAYA
	Год 1		Год 2
	Вабисмо, интервал введения до каждых 16 недель, N = 334	Афлиберсепт каждые 8 недель, N = 337	Вабисмо, интервал введения до каждых 16 недель, N = 334	Афлиберсепт каждые 8 недель, N = 337
Среднее изменение BCVA от исходного уровня по результатам определения количества букв по ETDRS (95 % ДИ)	5,8 (4,6; 7,1)	5,1 (3,9; 6,4)	3,7 (2,1; 5,4)	3,3 (1,7; 4,9)
Доля пациентов с увеличением распознавания на ≥ 15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95 % ДИ)	20 % (15,6 %; 24,4 %)	15,7 % (11,9 %; 19,6 %)	22,5 % (17,8 %; 27,2 %)	16,9 % (12,7 %; 21,1 %)
Доля пациентов, которые избежали снижения распознавания на ≥ 15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95 % ДИ)	95,4 % (93 %; 97,7 %)	94,1 % (91,5 %; 96,7 %)	92,1 % (89,1 %; 95,1 %)	88,6 % (85,1 %; 92,2 %)

a Среднее значений за недели 40, 44 и 48.

b Среднее значений за недели 104, 108, 112.

BVCA — наилучшая скорректированная острота зрения; ETDRS — исследование эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии; ДИ — доверительный интервал; СMH — метод Кокрана – Мантеля – Хензеля, статистический тест, который генерирует оценку связи с бинарным результатом и используется для оценки категориальных переменных.

Таблица 2

Результаты по эффективности во время визитов для оценки первичной конечной точки^a через 2 года^b в исследовании LUCERNE

Результаты по эффективности	LUCERNE
	Год 1		Год 2
	Вабисмо, интервал введения до каждых 16 недель, N = 331	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 327	Вабисмо, интервал введения до каждых 16 недель, N = 331	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 327
Среднее изменение BCVA от исходного показателя по результатам определения количества букв по ETDRS (95 % ДИ)	6,6 (5,3; 7,1)	6,6 (5,3; 7,8)	5,0 (3,4; 6,6)	5,2 (3,6; 6,8)
Доля пациентов с увеличением распознавания на ≥ 15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95 % ДИ)	20,2 % (15,9 %; 24,6 %)	22,2 % (17,7 %; 26,8 %)	22,4 % (17,8 %; 27,1 %)	21,3 % (16,8 %; 25,9 %)
Доля пациентов, которые избежали снижения распознавания на ≥ 15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95 % ДИ)	95,8 % (93,6 %; 98,0 %)	97,3 % (95,5 %; 99,1 %)	92,9 % (90,1 %; 95,8 %)	93,2 % (90,2 %; 96,2 %)

a Среднее по неделям 40, 44 и 48.

b Среднее по неделям 104, 108, 112.

BVCA — лучшая скорректированная острота зрения; ETDRS — исследование эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии; ДИ — доверительный интервал; СMH — метод Кокрана – Мантеля – Хензеля, статистический тест, который генерирует оценку связи с бинарным результатом и используется для оценки категориальных переменных.

Скорректированное среднее изменение от исходного показателя

Недели

Фарцицимаб, 6 мг, каждые 16 недель (N = 665)

Афлиберцепт, 2 мг, каждые 8 недель (N = 664)

Рис. 1. Объединённые исследования III фазы при нВМД (TENAYA и LUCERNE): график изменения BCVA от исходного уровня в исследуемом глазу до 112-й недели, метод MMRM (первичная оценка) (популяция ITT)

В обоих исследованиях TENAYA и LUCERNE улучшение BCVA и CST от исходного уровня на 60-й неделе было сопоставимо в двух группах лечения и соответствовало тому, что наблюдалось на 48-й неделе.

Результаты по эффективности во всех оцениваемых подгруппах пациентов (например, по возрасту, полу, этнической принадлежности, исходной остроте зрения, типу поражения, размеру поражения) в каждом исследовании и в совокупном анализе соответствовали результатам в общей популяции.

В обоих исследованиях препарат Вабисмо, вводимый с интервалом до каждых 16 недель, продемонстрировал клинически значимое улучшение от исходного уровня до 48-й недели суммарного индекса по опроснику для оценки зрительной функции Национального института глазных болезней США (NEI VFQ-25), что было сопоставимо с таковым при применении афлиберцепта каждые 8 недель. У пациентов в группах лечения препаратом Вабисмо в исследованиях TENAYA и LUCERNE было достигнуто улучшение суммарного индекса по NEI VFQ-25 на ≥ 4 балла от исходного показателя на 48-й неделе.

Лечение ДМН

Безопасность и эффективность применения фарцицимаба по сравнению с анти-VEGF терапией изучались в двух рандомизированных (1:1:1), многоцентровых, двойных слепых исследованиях с тремя группами (YOSEMITE и RHINE) продолжительностью 2 года с участием пациентов с ДМН. Пациенты в трёх исследуемых группах получали внутривитреальные инъекции фарцицимаба по 6 мг каждые 8 недель (после 6 ежемесячных инъекций в начале лечения), фарцицимаб по 6 мг с персонализированным интервалом между инъекциями до максимум 16 недель (после 4 ежемесячных инъекций в начале лечения) или афлиберцепт по 2 мг каждые 8 недель (после 5 ежемесячных инъекций в начале лечения).

В группе фарцицимаба с удлинённым интервалом между введениями до каждых 16 недель дозирование препарата проводилось по стандартизованной схеме лечения с удлинением интервалов между введениями доз препарата. В зависимости от изменения показателя CST по данным ОКТ и/или изменения BCVA, определённой по показателю количества букв по ETDRS, персонализированный интервал между инъекциями в группе фарцицимаба мог быть увеличен на 4 недели или сокращён на 4 или 8 недель на каждом визите введения лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследование было включено в общей сложности 1891 пациент (из которых приблизительно 94 % имели сахарный диабет 2 типа), 1622 (85,8 %) пациента завершили участие в исследовании до 100-й недели. В общей сложности 1887 пациентов получили по меньшей мере одну дозу до 56-й недели (1262 пациента получили препарат Вабисмо). Средний возраст [диапазон возраста] обследованных пациентов составил 62,2 года [от 24 до 91 года]. Исследуемая популяция включала пациентов, ранее не получавших анти-VEGF терапию (78 %), и пациентов, ранее получавших анти-VEGF терапию (22 %).

Первичной конечной точкой эффективности была средняя динамика показателя BCVA от исходного уровня до конца первого года (среднее 48, 52 и 56 недель), определённая с помощью таблицы букв ETDRS с расстояния 4 метра. В обоих исследованиях первичная гипотеза (не меньшая эффективность) была подтверждена для обеих групп лечения: пациенты, получавшие препарат Вабисмо каждые 8 недель, и пациенты, получавшие препарат Вабисмо по режиму удлинённого интервала между введениями до каждых 16 недель, имели сопоставимую среднюю динамику показателя BCVA от исходного уровня, как и пациенты, получавшие лечение афлиберцептом каждые 8 недель, через 1 год, и это улучшение зрения сохранялось до 2 лет.

После 4 начальных ежемесячных введений пациенты из группы препарата Вабисмо с корректируемым интервалом введений до каждых 16 недель могли получить в общей сложности не менее 6 и максимум 21 инъекцию до 96-й недели. На 52-й неделе в исследованиях YOSEMITE и RHINE соответственно у 74 % и 71 % пациентов в соответствующих группах препарата Вабисмо с корректируемым режимом дозирования каждые 16 недель достигнут интервал между введениями каждые 16 или каждые 12 недель (53 % и 51 % — каждые 16 недель, 21 % и 20 % — каждые 12 недель). Соответственно у 75 % и 84 % этих пациентов в исследованиях YOSEMITE и RHINE сохранялся интервал между введениями каждые ≥ 12 недель без сокращения этого интервала менее чем на 12 недель до 96-й недели; на 52-й неделе 70 % и 82 % пациентов, получавших препарат по режиму каждые 16 недель, продолжали получать препарат каждые 16 недель без уменьшения интервала до 96-й недели. На 96-й неделе в обоих исследованиях у 78 % пациентов соответствующей группы лечения препаратом Вабисмо с корректируемым режимом введения каждые 16 недель достигнута частота введения каждые 16 или каждые 12 недель (60 % и 65 % пациентов — каждые 16 недель, 18 % и 14 % пациентов — каждые 12 недель). У 4 % и 6 % пациентов в исследованиях YOSEMITE и RHINE соответственно интервал был увеличен до 8 недель, и пациенты продолжали получать препарат с интервалом введения каждые ≤ 8 недель до 96-й недели; 3 % и 5 % получали препарат с режимом введения каждые 4 недели до конца 96-й недели.

Таблица 3

Результаты по эффективности во время визитов для оценки первичной конечной точки в 1a и на 2b году в исследовании YOSEMITE

Результаты по эффективности	YOSEMITE
	1 год			2 года
	Вабисмо каждые 8 недель, N = 315	Вабисмо с корректируемым режимом дозирования до каждых 16 недель, N = 313	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 312	Вабисмо каждые 8 недель, N = 315	Вабисмо с корректируемым режимом дозирования до каждых 16 недель, N = 313	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 312
Среднее изменение от исходного уровня показателя BCVA по результатам определения количества букв по ETDRS (97,5 % ДИ в 1 год и 95 % на 2 год)	10,7 (9,4; 12,0)	11,6 (10,3; 12,9)	10,9 (9,6; 12,2)	10,7 (9,4; 12,1)	10,7 (9,4; 12,1)	11,4 (10,0; 12,7)
Доля пациентов, у которых BCVA увеличилась не менее чем на 15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95 % ДИ в 1 и на 2 год)	29,2 % (23,9 %; 34,5 %)	35,5 % (30,1 %; 40,9 %)	31,8 % (26,6 %; 37,0 %)	37,2 % (31,4 %; 42,9 %)	38,2 % (32,8 %; 43,7 %)	37,4 % (31,7 %; 43,0 %)
Доля пациентов, которые избежали снижения BCVA не менее чем на 15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95 % ДИ в 1 и на 2 год)	98,1 % (96,5 %; 99,7 %)	98,6 % (97,2 %; 100,0 %)	98,9 % (97,6 %; 100,0 %)	97,6 % (95,7 %; 99,5 %)	97,8 % (96,1 %; 99,5 %)	98,0 % (96,2 %; 99,7 %)

a Среднее недель 48, 52, 56.

b Среднее недель 92, 96, 100.

BVCA — наилучшая скорректированная острота зрения; ETDRS — исследование эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии; ДИ — доверительный интервал; CMH — метод Кокрана – Мантеля – Хензеля, статистический тест, который генерирует оценку связи с бинарным результатом и используется для оценки категориальных переменных.

Примечание: данные по CMH-взвешенному %, представленные для группы афлиберцепта, предназначены для сравнения дозирования препарата Вабисмо каждые 8 недель и афлиберцепта, однако соответствующий CMH-взвешенный % для сравнения скорректированного режима препарата Вабисмо с афлиберцептом аналогичен указанному выше.

ETDRS-DRSS: шкала тяжести диабетической ретинопатии по исследованию эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (шкала оценки диабетической ретинопатии из исследования эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии).

Таблица 4

Доля пациентов с улучшением по шкале ETDRS-DRSS на ≥ 2 ступени на 52 и 96 неделях по сравнению с исходным состоянием в исследовании YOSEMITE (оценочная популяция по диабетической ретинопатии)

Результаты по эффективности	YOSEMITE
	52 недели			96 недель
	Вабисмо каждые 8 недель, N = 237	Вабисмо с корректируемым режимом дозирования до каждых 16 недель, N = 242	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 229	Вабисмо каждые 8 недель, N = 220	Вабисмо с корректируемым режимом дозирования до каждых 16 недель, N = 234	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 221
Доля пациентов с улучшением на ≥ 2 ступени от исходного уровня по шкале ETDRS-DRSS (взвешенная доля по CMH)	46,0 %	42,5 %	35,8 %	51,4 %	42,8 %	42,2 %

ETDRS-DRSS – шкала тяжести диабетической ретинопатии по исследованию эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии.

ДИ – доверительный интервал; CMH – метод Кохрена – Мантеля – Хензеля, статистический тест, который генерирует оценку связи с бинарным результатом и используется для оценки категориальных переменных.

Примечание: данные по CMH-взвешенному %, представленные для группы афлиберцепта, предназначены для сравнения дозирования препарата Вабисмо каждые 8 недель и афлиберцепта; однако соответствующий CMH-взвешенный % для сравнения корректируемого режима препарата Вабисмо с афлиберцептом аналогичен указанному выше.

Таблица 5

Результаты по эффективности во время визитов для оценки первичной конечной точки в 1а и на 2b году исследования RHINE

Результаты по эффективности	RHINE
	1 год			2 года
	Вабисмо каждые 8 недель, N = 317	Вабисмо с корректируемым режимом дозирования до каждых 16 недель, N = 319	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 315	Вабисмо каждые 8 недель, N = 317	Вабисмо с корректируемым режимом дозирования до каждых 16 недель, N = 319	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 315
Среднее изменение от исходного уровня показателя BCVA по результатам определения количества букв по ETDRS (97,5 % ДИ в 1 год и 95 % на 2 год)	11,8 (10,6; 13,0)	10,8 (9,6; 11,9)	10,3 (9,1; 11,4)	10,9 (9,5; 12,3)	10,1 (8,7; 11,5)	9,4 (7,9; 10,8)
Доля пациентов, у которых BCVA увеличилась не менее чем на 15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95 % ДИ в 1 и на 2 год)	33,8 % (28,4 %; 39,2 %)	28,5 % (23,6 %; 33,3 %)	30,3 % (25,0 %; 35,5 %)	39,8 % (34,0 %; 45,6 %)	31,1 % (26,1 %; 36,1 %)	39,0 % (33,2 %; 44,8 %)
Доля пациентов, избежавших снижения BCVA не менее чем на 15 букв от исходного уровня (взвешенная доля по CMH, 95 % ДИ в 1 и на 2 год)	98,9 % (97,6 %; 100,0 %)	98,7 % (97,4 %; 100,0 %)	98,6 % (97,2 %; 99,9 %)	96,6 % (94,4 %; 98,8 %)	96,8 % (94,8 %; 98,9 %)	97,6 % (95,7 %; 99,5 %)

a Среднее недель 48, 52, 56.

b Среднее недель 92, 96, 100.

BVCA – наилучшая скорректированная острота зрения; ETDRS – исследование эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии; ДИ – доверительный интервал; CMH – метод Кохрана – Мантеля – Хензеля, статистический тест, который генерирует оценку связи с бинарным результатом и используется для оценки категориальных переменных.

Примечание: данные по взвешенному по CMH %, представленные для группы афлиберцепта, предназначены для сравнения дозирования препарата Вабисмо каждые 8 недель и афлиберцепта, однако соответствующий взвешенный по CMH % для сравнения скорректированного режима препарата Вабисмо с афлиберцептом аналогичен указанному выше.

ETDRS-DRSS – шкала тяжести диабетической ретинопатии по исследованию эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (шкала оценки диабетической ретинопатии из исследования эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии).

Таблица 6

Доля пациентов с улучшением по шкале ETDRS-DRSS на ≥ 2 ступени на 52 и 96 неделях по сравнению с исходным состоянием в исследовании RHINE (оценочная популяция по диабетической ретинопатии)

Результаты по эффективности	RHINE
	52 недели			96 недель
	Вабисмо каждые 8 недель, N = 231	Вабисмо с корректируемым режимом дозирования до каждых 16 недель, N = 251	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 238	Вабисмо каждые 8 недель, N = 214	Вабисмо с корректируемым режимом дозирования до каждых 16 недель, N = 228	Афлиберцепт каждые 8 недель, N = 203
Доля пациентов с улучшением на ≥ 2 ступени по шкале ETDRS-DRSS от исходного уровня (взвешенная доля по CMH)	44,2 %	43,7 %	46,8 %	53,5 %	44,3 %	43,8 %

ETDRS – исследование эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии.

ДИ – доверительный интервал; CMH – метод Кокрана – Мантеля – Хензеля, статистический тест, который генерирует оценку связи с бинарным результатом и используется для оценки категориальных переменных.

Примечание: данные по CMH-взвешенному %, представленные для группы афлиберцепта, предназначены для сравнения дозирования препарата Вабисмо каждые 8 недель и афлиберцепта; однако соответствующий CMH-взвешенный % для сравнения корректируемого режима препарата Вабисмо с афлиберцептом аналогичен указанному выше.

Скорректированное среднее изменение от исходного показателя

Недели

Фарцицимаб, 6 мг, каждые 16 недель с коррекцией дозирования (N = 632)

Фарцицимаб, 6 мг, каждые 8 недель (N = 632)

Афлиберцепт, 2 мг, каждые 8 недель (N = 627)

Рис. 2. Объединённые исследования III фазы ДМН (YOSEMITE и RHINE): график изменения BCVA от исходного уровня в исследуемом глазу до недели 100: метод MMRM (первичная оценка) (популяция ITT)

Результаты эффективности у пациентов, которые ранее не получали лечение анти-VEGF, и во всех других оцениваемых подгруппах пациентов (в частности, по возрасту, полу, этнической принадлежности, исходному уровню HbA1c, исходной остроте зрения) в каждом исследовании соответствовали результатам в соответствующей популяции.

Эффект лечения не зависел от гликемического контроля, и сопоставимые результаты были достигнуты при лечении фарцицимабом у пациентов с улучшением или ухудшением уровня HbA1c со временем на > 0,5 % или остававшемся в пределах 0,5 % от исходного уровня.

Лечение макулярного отёка, обусловленного ДМН и ОЦВС

Безопасность и эффективность применения фарцицимаба изучались в двух многоцентровых исследованиях с участием пациентов с макулярным отёком, вызванным ОГВС (BALATON) или О/ГЦВС (COMINO). Оба исследования включали начальную 24-недельную фазу лечения с рандомизацией (1:1) и активным контролем (афлиберцепт). После этого все пациенты (включая тех, кто изначально получал афлиберцепт) получали фарцицимаб по индивидуальной схеме дозирования до 68-й недели (последний визит на 72-й неделе). Интервал дозирования мог увеличиваться на 4 недели до максимума — каждые 16 недель — и затем снова сокращаться на 4, 8 или 12 недель при необходимости (ухудшение CST и/или остроты зрения) в зависимости от активности заболевания (оценивалась с помощью заранее определённой автоматизированной объективной оценки визуальных и анатомических критериев). Интервал лечения не увеличивался повторно после стабилизации активности заболевания у пациентов, которым требовалось сокращение интервала. Из исследования были исключены пациенты с минимальным (4-недельным) интервалом между инъекциями.

В оба исследования было включено в общей сложности 1282 пациента (553 в BALATON и 729 в COMINO), из которых 1276 пациентов получили по меньшей мере одну дозу до 24-й недели (641 пациент — дозу Вабисмо).

Оба исследования показали эффективность по первичной конечной точке, определяемой как изменение от исходного уровня показателя BCVA на 24-й неделе, измеряемое количеством букв по шкале ETDRS. В обоих исследованиях пациенты, получавшие Вабисмо каждые четыре недели, имели не худшее среднее изменение от исходного уровня показателя BCVA на 24-й неделе по сравнению с пациентами, получавшими афлиберцепт каждые четыре недели, и эти улучшения зрения сохранялись до 72-й недели, когда пациенты перешли на режим коррекции дозирования Вабисмо до интервала каждые 16 недель.

Между 24 и 68 неделями 81,5 % и 74,0 % пациентов, получавших Вабисмо в дозе 6 мг по режиму коррекции дозирования до интервала каждые 16 недель, достигли интервала дозирования каждые 16 недель или каждые 12 недель в исследованиях BALATON и COMINO соответственно. Среди этих пациентов 72,1 % и 61,6 % завершили по меньшей мере один цикл каждые 12 недель и поддерживали интервал дозирования каждые 16 недель или каждые 12 недель без сокращения интервала ниже каждых 12 недель до 68-й недели в BALATON и COMINO соответственно; 1,2 % и 2,5 % пациентов получали дозу только каждые 4 недели до 68-й недели в BALATON и COMINO соответственно.

Подробные результаты обоих исследований приведены в таблицах 7 и 8, на рисунках 3 и 4 ниже.

Таблица 7

Результаты эффективности во время визитов для оценки первичной конечной точки на 24-й неделе и в конце исследования BALATON

Результаты по эффективности	BALATON
	24 недели		72 неделиa
	Вабисмо N = 276	Афлиберцепт N = 277	Переход с Вабисмо каждые 4 недели на Вабисмо с корректировкой дозы N = 276	Переход с афлиберцепта каждые 4 недели на Вабисмо с корректировкой дозы N = 277
Среднее изменение от исходного уровня показателя BCVA по результатам определения количества букв по ETDRS (95 % ДИ)	16,9 (15,7; 18,1)	17,5 (16,3; 18,6)	18,1 (16,9; 19,4)	18,8 (17,5; 20,0)
Доля пациентов с увеличением ≥ 15 букв по сравнению с исходным уровнем (взвешенная доля по CMH, 95 % ДИ)	56,1 % (50,4 %; 61,9 %)	60,4 % (54,7 %; 66,0 %)	61,5 % (56,0 %; 67,0 %)	65,8 % (60,3 %; 71,2 %)

a Среднее значение на неделях 64, 68, 72.

BCVA — лучшая скорректированная острота зрения.

ETDRS — исследование эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии.

ДИ — доверительный интервал.

CMH — метод Кокрана – Мантеля – Хензеля, статистический тест, который генерирует оценку связи с бинарным результатом и используется для оценки категориальных переменных.

Таблица 8

Результаты по эффективности во время визитов для оценки первичной конечной точки на 24 неделе и в конце исследования COMINO

Результаты по эффективности	COMINO
	24 недели		72 неделиa
	Вабисмо N = 366	Афлиберцепт N = 363	Переход с Вабисмо каждые 4 недели на Вабисмо в корректируемой дозировке N = 366	Переход с афлиберцепта каждые 4 недели на Вабисмо в корректируемой дозировке N = 363
Среднее изменение от исходного уровня показателя BCVA по результатам определения количества букв по ETDRS (95 % ДИ)	16,9 (15,4; 18,3)	17,3 (15,9; 8,8)	16,9 (15,2; 18,6)	17,1 (15,4; 18,8)
Доля пациентов с увеличением ≥ 15 букв по сравнению с исходным уровнем (взвешенная доля по CMH, 95 % ДИ)	56,6 % (51,7 %; 61,5 %)	58,1 % (53,3 %; 62,9 %)	57,6 % (52,8 %; 62,5 %)	59,5 % (54,7 %; 64,3 %)

a Среднее значение на неделях 64, 68, 72.

BCVA – наилучшая скорректированная острота зрения.

ETDRS – исследование эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии.

ДИ – доверительный интервал.

CMH – метод Кокрана – Мантеля – Хензеля, статистический тест, который генерирует оценку связи с бинарным результатом и используется для оценки категориальных переменных.

Рис. 3. Исследование III фазы BALATON: график изменения от исходного уровня показателя BCVA в исследовании до недели 72: метод MMRM (первичная оценка) (популяция ITT)

Рис. 4. Исследование III фазы COMINO: график изменения от исходного уровня показателя BCVA в исследовании до недели 72: метод MMRM (первичная оценка) (популяция ITT)

Пациенты пожилого возраста

В шести клинических исследованиях III фазы примерно 58 % (1496/2571) пациентов, рандомизированных для лечения препаратом Вабисмо, были в возрасте ≥ 65 лет. Популяционный фармакокинетический анализ показал влияние возраста на фармакокинетику фаричимаба в органе зрения, которое было признано клинически незначимым (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Иммуногенность

Существует потенциал развития иммунного ответа у пациентов, получающих лечение препаратом Вабисмо (см. раздел «Особенности применения»).

После введения препарата Вабисмо в течение 112 (нВМД), 100 (ДМН) и 72 (ОГВС и ОЦВС) недель антитела к фаричимабу, образовавшиеся во время лечения, были выявлены примерно у 13,8 %, 9,6 % и 14,4 % рандомизированных для получения фаричимаба пациентов с нВМД, ДМН и ОГВС/ОЦВС. Клиническое значение антител к фаричимабу в отношении безопасности до настоящего времени неизвестно. У пациентов с антителами к фаричимабу наблюдалась более высокая частота побочных реакций в виде внутриглазного воспаления. Однако общая частота выявления антител к фаричимабу и внутриглазного воспаления в общей исследуемой популяции составляет приблизительно 1 %. Антитела к фаричимабу не ассоциировались с влиянием на клиническую эффективность или системную фармакокинетику.

Фармакокинетика.

Всасывание

Препарат Вабисмо вводится интравитреально для оказания местного действия на глаз. Клинические исследования других путей введения не проводились.

По данным популяционного фармакокинетического анализа (включая нВМД и ДМН, N = 2246), максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) свободного (независимого от VEGF-A и Ang-2) фаричимаба достигается примерно через 2 дня после введения. Средняя (± стандартное отклонение) Cmax в плазме крови свободной формы рассчитана как 0,23 (0,07) мкг/мл и 0,22 (0,07) мкг/мл соответственно у пациентов с нВМД и ДМН. После повторных введений средняя минимальная концентрация свободного фаричимаба в плазме крови прогнозируется на уровне 0,002–0,003 мкг/мл при введении каждые 8 недель.

Фаричимаб продемонстрировал пропорциональную дозе фармакокинетику (на основе Cmax и AUC) в диапазоне доз 0,5–6 мг. Не отмечалось кумуляции фаричимаба в стекловидном теле или в плазме крови после ежемесячного введения с учётом показателей экспозиции, полученных в популяционной фармакокинетической модели.

Фармакокинетический анализ пациентов с нВМД, ДМН, ОГВС и ОЦВС (N = 2977) показал, что фармакокинетика фаричимаба сопоставима у таких пациентов.

Распределение

Данные отсутствуют.

Метаболизм

Метаболизм фаричимаба непосредственно не изучался. Предполагается, что фаричимаб катаболизируется до небольших пептидов и аминокислот в лизосомах подобно эндогенным молекулам IgG.

Выведение

Профиль концентрация-время фаричимаба в плазме крови снижался параллельно с профилем концентрация-время в стекловидном теле и внутриглазной жидкости. Рассчитанный средний период полувыведения из глаза и видимый системный период полувыведения фаричимаба составляет приблизительно 7,5 дня.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Формальное исследование фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

Нарушение функции почек

Формальное исследование фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

Фармакокинетический анализ данных пациентов во всех клинических исследованиях, включая 1115 пациентов с лёгким, 669 пациентов со среднетяжёлым и 54 пациента с тяжёлым нарушением функции почек, не выявил различий в системной фармакокинетике фаричимаба после интравитреального введения препарата Вабисмо.

Пациенты пожилого возраста

В шести клинических исследованиях III фазы примерно 58 % (1496/2571) пациентов, рандомизированных для лечения препаратом Вабисмо, были в возрасте ≥ 65 лет. Популяционный фармакокинетический анализ показал влияние возраста на фармакокинетику фаричимаба в органах зрения, которое, однако, было признано клинически незначимым.

Другие демографические факторы

Популяционный фармакокинетический анализ показал влияние массы тела на фармакокинетику фаричимаба в глазу, а также на системную фармакокинетику фаричимаба. Этот эффект был признан клинически незначимым; в связи с этим коррекция дозы не требуется.

Популяционно-кинетический анализ свидетельствует об отсутствии какого-либо влияния этнического происхождения или пола пациента на системную фармакокинетику препарата Вабисмо.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение неоваскулярной (экссудативной) возрастной макулярной дегенерации (нВМД).

Лечение диабетического макулярного отека (ДМО).

Лечение макулярного отека, вызванного окклюзией вены сетчатки (окклюзия ветви вены сетчатки (ОВВС) и окклюзия центральной вены сетчатки (ОЦВС)).

Противопоказания.

Инфекции глаз или периокулярные инфекции.

Активное внутриглазное воспаление.

Установленная гиперчувствительность к фарисимабу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Реакции гиперчувствительности могут проявляться сыпью, зудом, крапивницей, эритемой или тяжелым внутриглазным воспалением.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия других лекарственных средств с препаратом Вабисмо не проводились.

Особенности применения.

Реакции, связанные с интравитреальной инъекцией

Интравитреальные инъекции, включая препарат Вабисмо, ассоциировались с эндофтальмитом, внутриглазным воспалением, регматогенной отслойкой сетчатки, разрывом сетчатки и ятрогенной травматической катарактой. При введении препарата Вабисмо необходимо всегда соблюдать надлежащую асептическую технику инъекции. Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать о любых симптомах, таких как боль, потеря зрения, светобоязнь, нечеткость зрения, плавающие помутнения или покраснение, свидетельствующих об эндофтальмите или любом из вышеуказанных состояний, с целью обеспечения своевременного и надлежащего лечения.

Транзиторное повышение внутриглазного давления (ВГД) наблюдалось в течение 60 минут после интравитреальной инъекции, включая введение препарата Вабисмо. Особые меры предосторожности необходимы у пациентов с плохо контролируемой глаукомой (не вводить препарат Вабисмо при ВГД ≥ 30 мм рт. ст.). Во всех случаях необходимо соответствующим образом контролировать как ВГД, так и перфузию диска зрительного нерва и/или остроту зрения и при необходимости проводить лечение.

Системные эффекты

Сообщалось о системных нежелательных явлениях, включая артериальные тромбоэмболии. Существует теоретический риск, что эти явления могут быть связаны с подавлением фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Низкая частота артериальных тромбоэмболических событий наблюдалась в клинических исследованиях фарцизумаба у пациентов с нВМД, ДМН, ОГВС, ОЦВС.

Иммуногенность

Действующее вещество препарата Вабисмо является терапевтическим белком. В связи с этим возможно возникновение иммунологической реакции на препарат Вабисмо. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать о любых признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как потеря зрения, боль в глазах, повышенная чувствительность к свету, плавающие помутнения или усиление покраснения глаз, которые могут быть клиническими признаками, связанными с гиперчувствительностью.

Двустороннее лечение

Безопасность и эффективность препарата Вабисмо при введении в оба глаза не изучались.

Совместное применение других препаратов анти-VEGF

Отсутствуют данные о совместном применении препарата Вабисмо с другими препаратами анти-VEGF в один глаз.

Прекращение лечения

Лечение следует временно прекратить у пациентов с:

• регматогенной отслойкой сетчатки, перфорацией сетчатки 3 или 4 степени тяжести, разрывом сетчатки; возобновлять лечение не следует до достижения адекватного заживления;
• связанным с лечением снижением наилучшей скорректированной остроты зрения (BCVA) на ≥ 30 букв по сравнению с последней оценкой остроты зрения; возобновлять лечение не следует ранее следующего запланированного введения препарата;
• выполненным или запланированным внутриглазным хирургическим вмешательством в течение предыдущих или последующих 28 дней; возобновлять лечение не следует ранее следующего запланированного введения препарата.

Разрыв пигментного эпителия сетчатки

Факторы риска, ассоциированные с возникновением разрыва пигментного эпителия сетчатки после терапии анти-VEGF при нВМД, включают обширное и/или высокое отслоение пигментного эпителия. Поэтому при применении у пациентов с этими факторами риска возникновения разрыва пигментного эпителия сетчатки следует соблюдать осторожность в начале терапии препаратом Вабисмо.

Популяции с ограниченными данными

Существует лишь ограниченный опыт лечения пациентов с ДМН и уровнем HbA1c более 10 %, пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией высокого риска или пациентов с нВМД, ДМН, ОГВС и ОЦВС с активными системными инфекциями. Также отсутствует опыт применения препарата Вабисмо у пациентов с сахарным диабетом, ОГВС и ОЦВС с неконтролируемой артериальной гипертензией. Врачу необходимо учитывать отсутствие этих данных при лечении таких пациентов.

Злоупотребление лекарственными средствами и зависимость

Отсутствуют данные о возможности развития злоупотребления и зависимости при применении препарата Вабисмо.

Другая информация

Препарат Вабисмо, раствор для инъекций для интравитреального применения, содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективную контрацепцию в течение лечения препаратом Вабисмо и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы препарата Вабисмо.

Беременность

Отсутствуют данные о применении препарата Вабисмо у беременных женщин.

В исследованиях на беременных японских макаках побочных эффектов не наблюдалось.

Было показано, что подавление VEGF вызывает пороки развития, резорбцию эмбриона/плода и снижение массы тела плода. Также было показано, что подавление VEGF влияет на развитие фолликулов, функцию желтого тела и фертильность. Специальные исследования влияния подавления Ang-2 на беременность не проводились. С учетом доклинических данных подавление Ang-2 может привести к эффектам, сопоставимым с таковыми при подавлении VEGF. Системная экспозиция после введения препарата Вабисмо в орган зрения является очень низкой.

Неизвестно, проникает ли фарцизумаб через плаценту или вызывает вред плоду при применении у беременных женщин. С учетом механизма действия ингибиторов VEGF и Ang-2 существует потенциальный риск для репродуктивного потенциала женщин и для эмбриофетального развития. Хотя системная экспозиция после введения в орган зрения является очень низкой, фарцизумаб не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда необходимость в лечении обусловлена клиническим состоянием женщины.

Роды

Безопасность применения препарата Вабисмо во время родов не установлена.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли препарат Вабисмо в грудное молоко человека. Не проводились исследования влияния Вабисмо на выработку молока или наличие препарата в грудном молоке. Поскольку многие лекарственные средства выделяются в грудное молоко человека с потенциалом к абсорбции и вреду для роста и развития младенца, следует соблюдать осторожность при применении препарата Вабисмо женщинам, кормящим грудью. Необходимо сопоставить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка с клинической необходимостью в лечении матери препаратом Вабисмо и любым потенциальным нежелательным воздействием препарата Вабисмо на ребенка, получающего грудное молоко.

Фертильность

Исследования влияния на репродуктивную функцию или фертильность не проводились. В 6-месячном исследовании на японских макаках при применении фарцизумаба в дозах до 3 мг/глаз (экспозиция, превышающая клиническую в 8–10 раз, по показателю AUC) влияния на репродуктивные органы не наблюдалось. Было показано, что подавление VEGF не влияет на развитие фолликулов, функцию желтого тела и фертильность. С учетом механизма действия ингибиторов VEGF и Ang-2 существует потенциальный риск для репродуктивного потенциала женщин и эмбриофетального развития, однако этот риск считается низким из-за низкой системной экспозиции после введения препарата в орган зрения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Препарат Вабисмо оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами из-за возможных временных нарушений зрения после интравитреальной инъекции и связанного с этим обследования глаза. Пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами до достаточного восстановления функции зрения.

Способ применения и дозы.

Общая информация

Только для внутривитреального введения. Препарат Вабисмо должен вводить квалифицированный врач, имеющий опыт проведения внутривитреальных инъекций. Препарат из одного флакона следует использовать только для лечения одного глаза.

Однодозовый стеклянный флакон с препаратом Вабисмо содержит 28,8 мг фаричимаба в 0,24 мл раствора. Это обеспечивает необходимое количество раствора для инъекции — 0,05 мл, содержащее 6 мг фаричимаба в качестве однократной дозы.

Неоваскулярная (экссудативная) возрастная макулярная дегенерация (нВМД)

Рекомендуемая доза препарата Вабисмо составляет 6 мг (0,05 мл) путем внутривитреальной инъекции каждые 4 недели (примерно каждые 28 ± 7 дней или один раз в месяц) в течение первых 4 введений. Далее график лечения может быть индивидуализирован с удлинением интервалов между введениями. На основании оценки врачом толщины центральной области сетчатки пациента (центральная толщина субполя, CST) и/или остроты зрения интервал между введениями может быть увеличен максимум до каждых 16 недель (4 месяца). Интервал между введениями необходимо соответствующим образом сократить при ухудшении показателя CST и/или остроты зрения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Некоторым пациентам может потребоваться введение каждые 4 недели (примерно каждые 28 ± 7 дней или один раз в месяц).

Мониторинг между визитами на введение препарата следует планировать в зависимости от состояния пациента и по усмотрению врача.

Диабетический макулярный отек (ДМО)

Рекомендуемая доза препарата Вабисмо составляет 6 мг (0,05 мл) путем внутривитреальной инъекции каждые 4 недели (примерно каждые 28 ± 7 дней или один раз в месяц) в течение первых 4 введений. Далее график лечения может быть индивидуализирован с использованием режима лечения с удлинением интервалов между введениями. На основании оценки врачом CST и/или остроты зрения конкретного пациента интервал между введениями может быть увеличен максимум до каждых 16 недель (4 месяца). Интервал между введениями необходимо соответствующим образом сократить при ухудшении CST и/или остроты зрения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Мониторинг между визитами на введение препарата следует планировать в зависимости от состояния пациента и по усмотрению врача, однако нет требования обязательного ежемесячного мониторинга между инъекциями.

Макулярный отек, вызванный окклюзией вены сетчатки (ОВС и ЦВС)
Рекомендуемая доза препарата Вабисмо составляет 6 мг (0,05 мл) и вводится путем внутривитреальной инъекции каждые 4 недели (примерно каждые 28 дней ± 7 дней, или раз в месяц); может потребоваться три или более последовательных ежемесячных инъекций до достижения максимальной остроты зрения и/или исчезновения признаков активности заболевания. После этого лечение может быть продолжено на основе индивидуального подхода. В зависимости от оценки врачом толщины центрального субполя (CST) и/или остроты зрения конкретного пациента интервал дозирования может быть увеличен. Интервал лечения следует сокращать при ухудшении CST и/или остроты зрения, и любое новое удлинение интервала лечения после стабилизации состояния должно тщательно взвешиваться (см. раздел «Фармакологические свойства»). Интервалы лечения более 4 месяцев между инъекциями не изучались.

Мониторинг между датами введения доз должен основываться на состоянии пациента и оценке врача, однако нет требования обязательного ежемесячного мониторинга между инъекциями.

С целью обеспечения прослеживаемости биологических лекарственных средств рекомендуется документировать торговое название и номер серии при каждом введении лекарственного средства.

Продолжительность лечения

Препарат Вабисмо предназначен для длительного лечения.

Коррекция дозы при возникновении нежелательных эффектов/взаимодействий

Изменение дозы препарата Вабисмо не рекомендуется.

Отложенное введение

Если инъекция отложена или пропущена, пациенту необходимо вернуться на обследование к врачу в ближайшее доступное время и продолжить введение препарата в соответствии с решением врача.

Если результаты визуального и/или анатомического обследования свидетельствуют о том, что пациент не получает пользы от продолжения лечения, лечение препаратом Вабисмо следует прекратить.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Специальные исследования препарата Вабисмо у пациентов с нарушением функции печени не проводились (см. раздел «Фармакокинетика»).

Однако коррекция дозы не требуется пациентам с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Специальные исследования препарата Вабисмо у пациентов с нарушением функции почек не проводились (см. раздел «Фармакокинетика»).

Однако коррекция дозы не требуется пациентам с заболеваниями почек.

Пациенты пожилого возраста

В шести исследованиях III фазы приблизительно 58 % (1496/2571) пациентов, рандомизированных для получения лечения препаратом Вабисмо, были в возрасте ≥ 65 лет. Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал влияние возраста на фармакокинетику фаричимаба в органах зрения. Однако эффект был оценен как клинически незначимый. В этих исследованиях не было выявлено существенной разницы в эффективности или безопасности применения фаричимаба с увеличением возраста пациента. Коррекция дозы пациентам в возрасте ≥ 65 лет не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Вабисмо у детей не установлены.

Особые группы пациентов

Специальная коррекция дозы не требуется для любой из исследованных популяций пациентов (в частности, по возрасту (пожилые пациенты), полу и расе).

Инструкции по применению

Перед введением препарат Вабисмо необходимо визуально осмотреть на наличие посторонних частиц и изменения окраски.

Непосредственно после внутривитреальной инъекции за состоянием пациентов необходимо наблюдать на предмет повышения внутриглазного давления. Надлежащий мониторинг может включать проверку перфузии диска зрительного нерва или тонометрию. Стерильное оборудование для парацентеза должно быть доступно на случай необходимости.

После внутривитреальной инъекции пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать о любых симптомах, указывающих на эндофтальмит (например, потеря зрения, боль в глазу, покраснение глаз, светобоязнь, нечеткость зрения).

Подготовка препарата к введению

Препарат Вабисмо представляет собой стерильный прозрачный или опалесцирующий раствор, не содержащий консервантов, бесцветный или коричневато-желтого цвета.

Препарат Вабисмо необходимо визуально осмотреть после извлечения из холодильника и перед введением.

Если обнаружены посторонние частицы, помутнение или изменение окраски, флакон использовать нельзя.

Содержимое флакона и игла с фильтром для переноса являются стерильными и предназначены только для однократного использования. Не применять препарат, если упаковка, флакон и/или игла с фильтром для переноса повреждены или истек срок годности.

При подготовке к внутривитреальной инъекции необходимо соблюдать правила асептики.

Инструкции по применению препарата

Ниже приведенная информация предназначена исключительно для медицинских работников.

Перед началом:

• Внимательно прочитать все инструкции перед применением препарата Вабисмо.
• Упаковка препарата Вабисмо включает стеклянный флакон с лекарственным средством и иглу с фильтром для переноса. Стеклянный флакон содержит только однократную дозу. Игла с фильтром предназначена только для однократного использования.
• Препарат Вабисмо следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Не взбалтывать.
• Перед введением дать препарату Вабисмо достичь комнатной температуры (от 20 до 25 °C). Хранить флакон в оригинальной картонной упаковке с целью защиты от света.
• Флакон препарата Вабисмо можно хранить при комнатной температуре в течение 24 часов.
• Перед введением флакон с препаратом Вабисмо необходимо визуально осмотреть. Препарат Вабисмо является прозрачным или опалесцирующим раствором, бесцветным или коричневато-желтого цвета.

Не использовать препарат, если визуализируются посторонние частицы, помутнение или изменение окраски.

Не использовать препарат, если упаковка, флакон и/или игла с фильтром для переноса открыты, повреждены или истек срок годности (см. рисунок A).

• При подготовке к внутривитреальной инъекции необходимо соблюдать правила асептики.

Рисунок А

Инструкции по использованию флакона:

1. Подготовить следующие материалы:

• Один флакон препарата Вабисмо (в картонной коробке).
• Одна стерильная игла с фильтром для переноса с тупым концом, 5 мкм, размером 18G × 11/2 дюйма или приблизительно 1,2 мм × 40 мм (в картонной коробке).
• Один стерильный шприц Luer lock объемом 1 мл с отметкой дозы 0,05 мл (не входит в комплект).
• Одна стерильная инъекционная игла размером 30G × 1/2 дюйма (не входит в комплект).
• Следует отметить, что инъекционная игла 30G рекомендуется с целью избежания увеличения усилия введения, которое может быть необходимо при использовании игл меньшего диаметра.
• Спиртовой тампон (не входит в комплект).

1. Поставить флакон вертикально на ровную поверхность (примерно на 1 минуту) после извлечения из упаковки, чтобы вся жидкость осела на дно флакона (см. рисунок B). Аккуратно постучать по флакону пальцем (см. рисунок C), поскольку жидкость может прилипнуть к верхней части флакона.

Рисунок В	Рисунок С

1. Снимите колпачок с флакона (см. рисунок D) и протрите мембрану флакона спиртовой салфеткой (см. рисунок E).

Рисунок D	Рисунок Е

1. Соблюдая правила асептики, плотно прикрепите прилагаемую иглу с фильтром для переноса 18G × 11/2 дюйма к шприцу Luer Lock объёмом 1 мл (см. рисунок F).

Рисунок F

1. Соблюдая правила асептики, введите иглу с фильтром для переноса в центр перегородки флакона (см. рисунок G), полностью втолкните её во флакон, затем слегка наклоните флакон так, чтобы игла коснулась нижнего края флакона (см. рисунок H).

Рисунок G	Рисунок Н

1. Держите флакон слегка наклоненным и медленно втяните всю жидкость из флакона (см. рисунок I). Держите конец иглы с фильтром для переноса погруженным в жидкость, чтобы избежать попадания воздуха.

Рисунок I

1. Убедитесь, что поршень достаточно оттянут назад во время опорожнения флакона, чтобы полностью опорожнить иглу с фильтром для переноса (см. рисунок I).
2. Отсоедините иглу с фильтром для переноса от шприца и утилизируйте в соответствии с местными требованиями.

Не используйте иглу с фильтром для переноса для интравитреальной инъекции.

1. Соблюдая правила асептики, плотно присоедините инъекционную иглу 30G × 11/2 дюйма к шприцу с фиксацией Luer Lock (см. рисунок J).

Рисунок J

1. Осторожно снимите пластиковый колпачок с иглы, потянув за него.
2. Чтобы проверить наличие пузырьков воздуха, держите шприц иглой вверх. Если имеются пузырьки воздуха, осторожно постучите пальцем по шприцу, пока пузырьки не поднимутся наверх (см. рисунок K).
3. Осторожно удалите воздух из шприца и иглы, медленно нажимая на поршень, пока край резинового уплотнителя поршня не совместится с отметкой дозы 0,05 мл. Теперь шприц готов к инъекции (см. рисунок L). Убедитесь, что инъекция выполняется немедленно после приготовления дозы.

Рисунок К	Рисунок L

1. Вводить медленно, пока резиновая пробка поршня не достигнет передней части шприца, чтобы ввести объем 0,05 мл. Подтвердить введение полной дозы, проверив, что резиновая пробка достигла передней части шприца после инъекции.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Вабисмо у детей не установлены.

Передозировка.

Дозы, превышающие рекомендованные, не изучались. Передозировка в результате превышения рекомендованного объема инъекции может привести к повышению внутриглазного давления.

В случае передозировки необходимо контролировать ВГД и, если врач сочтет целесообразным, начать соответствующее лечение.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности по результатам клинических исследований

Нижеуказанные данные о безопасности были получены из исследований III фазы с активным контролем (афлиберцепт).

В целом в шести клинических исследованиях III фазы в популяцию для оценки безопасности вошли 4489 пациентов (2567 пациентов, получавших лечение препаратом Вабисмо: 664 пациента с нВМД, 1262 пациента с ДМН и 641 пациент с ОГВС и ОЦВС). Наиболее серьезными побочными реакциями были катаракта (0,8 %), увеит (0,5 %), эндофтальмит (0,4 %), витреит (0,4 %), разрывы сетчатки (0,2 %), регматогенная отслойка сетчатки (0,1 %) и травматическая катаракта (< 0,1 %).

Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными у пациентов, получавших лечение препаратом Вабисмо, были катаракта (10 %), конъюнктивальное кровоизлияние (7 %), отслойка сетчатки (4 %), повышение ВГД (4 %), «плавающие помутнения» стекловидного тела (4 %), боль в глазах (3 %) и разрыв пигментного эпителия сетчатки (только у пациентов с нВМД) (3 %).

Нижеописанные данные о безопасности включают перечень всех побочных реакций, наблюдавшихся в шести клинических исследованиях III фазы, проведенных у пациентов с нВМД, ДМН, ОГВС и ОЦВС, а также данные пострегистрационного наблюдения с обоснованием возможной причинно-следственной связи с проведением инъекции или с лекарственным средством. Побочные реакции приведены в соответствии с системным органом по MedDRA и категориями частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100–< 1/10), нечасто (≥ 1/1 000–< 1/100), редко (≥ 1/10 000–< 1/1000), частота неизвестна (частота не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

Таблица 9

Резюме побочных реакций

Побочные реакции	Вабисмо, N = 2 567	Категория частоты
Расстройства со стороны органов зрения
Катаракта	9,7 %	Часто
Конъюнктивальное кровоизлияние	6,7 %	Часто
Отслойка сетчатки	4,2 %	Часто
Повышение внутриглазного давления	3,5 %	Часто
Плавающие помутнения стекловидного тела	3,5 %	Часто
Разрыв пигментного эпителия сетчатки (только нВМД)	2,9 %	Часто
Боль в глазах	2,5 %	Часто
Эрозия роговицы	0,9 %	Нечасто
Повышение слезотечения	0,8 %	Нечасто
Раздражение глаз	0,8 %	Нечасто
Дискомфорт в глазах	0,7 %	Нечасто
Зуд в глазах	0,7 %	Нечасто
Гиперемия глаз	0,7 %	Нечасто
Нечеткость зрения	0,7 %	Нечасто
Снижение остроты зрения	0,6 %	Нечасто
Ирит	0,6 %	Нечасто
Увеит	0,5 %	Нечасто
Эндофтальмит	0,4 %	Нечасто
Ощущение инородного тела	0,4 %	Нечасто
Кровоизлияние в стекловидное тело	0,4 %	Нечасто
Витреит	0,4 %	Нечасто
Иридоциклит	0,3 %	Нечасто
Гиперемия конъюнктивы	0,2 %	Нечасто
Боль во время проведения процедуры	0,2 %	Нечасто
Разрыв сетчатки	0,2 %	Нечасто
Регматогенная отслойка сетчатки	0,1 %	Нечасто
Транзиторное снижение остроты зрения	< 0,1 %	Редко
Травматическая катаракта	< 0,1 %	Редко
Васкулит сетчатки*	-	Частота неизвестна
Окклюзионный васкулит сетчатки*	-	Частота неизвестна

* Побочные реакции, которые были выявлены на основании спонтанных постмаркетинговых сообщений. Поскольку о данных реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить их частоту.

Описание отдельных побочных реакций и дополнительная информация

После интравитреального введения ингибиторов VEGF существует теоретический риск артериальной тромбоэмболии, включая инсульт и инфаркт миокарда. Низкая частота артериальной тромбоэмболии наблюдалась в клинических исследованиях препарата Вабисмо у пациентов с нВМД, ДМН, ОГВС и ОЦВС. Не было выявлено существенной разницы между группами, получавшими лечение препаратом Вабисмо и препаратом сравнения, при различных показаниях.

Опыт применения после регистрации

В период после регистрации препарата редко сообщалось о вазкулите сетчатки и/или окклюзионном вазкулите сетчатки. О вазкулите сетчатки и окклюзионном вазкулите сетчатки также сообщалось у пациентов, получавших другую интравитреальную терапию.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через национальную систему отчетности (https://aisf.dec.gov.ua).

Срок годности.

30 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не замораживать. Не взбалтывать. Хранить в недоступном для детей месте.

Перед применением невскрытый флакон препарата Вабисмо можно хранить при комнатной температуре (от 20 до 25 °C) в течение 24 часов.

Необходимо обеспечить немедленное выполнение инъекции после приготовления дозы.

Несовместимость.

При отсутствии исследований несовместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Флакон

Флакон объемом 2 мл из бесцветного боросиликатного стекла класса I, укупоренный резиновой пробкой серого цвета из бутилкаучука диаметром 13 мм, ламинированной фторкаучуком, и обжатый алюминиевым колпачком диаметром 13 мм с пластиковым диском типа «flip-off».

Иголка с фильтром

Иголка из нержавеющей стали 18 G с фильтром 5 мкм из акрилового сополимера с полипропиленовым колпачком.

По 1 флакону в комплекте с иголкой с фильтром, упакованной в блистер, в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайзерсаугст, Швейцария