Vabysmo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Vabysmo (Vabysmo®)

Composizione:

Principio attivo: faricimab;

1 flaconcino contiene 28,8 mg di faricimab in 0,24 ml di soluzione, corrispondente a una concentrazione di 120 mg/ml;

dose singola – 6 mg/0,05 ml;

Eccipienti: L-istidina, acido acetico 30%, L-metionina, cloruro di sodio, saccarosio, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente o opalescente, incolore o giallo ambrato.

Gruppo farmacoterapico. Medicinali che agiscono sugli organi di senso. Medicinali utilizzati in oftalmologia. Medicinali per le malattie vascolari dell'occhio. Agenti antineovascolarizzanti. Faricimab.

Codice ATC S01L A09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Faricimab è un anticorpo monoclonale umanizzato bispecifico di tipo IgG1 che agisce inibendo due distinti percorsi di segnalazione, neutralizzando sia Ang-2 (angiopoietina-2) che il fattore di crescita dell'endotelio vascolare A (VEGF-A). Ang-2 induce instabilità vascolare stimolando la destabilizzazione dell'endotelio, la perdita dei periciti e l'angiogenesi patologica, potenziando così l'esudazione di fluidi attraverso i vasi e l'infiammazione. Ang-2 sensibilizza inoltre i vasi sanguigni all'azione del VEGF-A, causando ulteriore instabilità vascolare. Ang-2 e VEGF-A agiscono in modo sinergico aumentando la permeabilità vascolare e stimolando la neoangiogenesi. Mediante la doppia inibizione di Ang-2 e VEGF-A, faricimab riduce la permeabilità vascolare e l'infiammazione, inibisce l'angiogenesi patologica e ripristina la stabilità vascolare.

Nei sei studi clinici di Fase III descritti di seguito, è stata osservata una soppressione della concentrazione media di Ang-2 libero e VEGF-A libero negli organi della vista già dal giorno 7, rispetto al basale.

Degenerazione maculare neovascolare (esudativa) legata all'età (nAMD)

Un simile riduzione della spessore medio della zona centrale della fovea (spessore centrale sottocampo, CST) è stata osservata con Vabysmo, a partire dal basale fino alla settimana 48, paragonabile a quella ottenuta con aflibercept. La riduzione media del CST dal basale alle visite di valutazione dell'endpoint primario (media alle settimane 40, 44 e 48) è stata di -137 μm e -137 μm con Vabysmo a intervalli di 8 settimane (ogni 8 settimane), 12 settimane (ogni 12 settimane) o 16 settimane (ogni 16 settimane), rispetto a -129 μm e -131 μm con aflibercept negli studi TENAYA e LUCERNE rispettivamente. Tale riduzione media del CST è stata mantenuta fino al secondo anno. È stato osservato un effetto comparabile tra Vabysmo e aflibercept riguardo alla riduzione del liquido intraretinico (IRF), del liquido sottoretinico (SRF) e del distacco dell'epitelio pigmentato (DEP). Durante le visite di valutazione dell'endpoint primario negli studi TENAYA e LUCERNE, la percentuale di pazienti senza IRF è stata rispettivamente del 76–82% e 78–85% con Vabysmo, rispetto al 74–85% e 78–84% con aflibercept. La percentuale di pazienti senza SRF nei due studi è stata del 70–79% e 66–78% con Vabysmo, rispetto al 66–78% e 62–76% con aflibercept. La percentuale di pazienti senza DEP nei due studi è stata del 3–8% e 3–6% con Vabysmo, rispetto all'8–10% e 7–9% con aflibercept. Tale riduzione di IRF, SRF e DEP è stata mantenuta fino al secondo anno (settimane 104–108).

Alla settimana 48, sono state osservate variazioni comparabili dal basale dell'area totale di lesione dovuta a neovascolarizzazione coroideale (CNV) e una riduzione comparabile della zona di esudazione CNV con fuoriuscita di sangue e liquidi in entrambi gli studi, nei pazienti trattati con Vabysmo e aflibercept.

Edema maculare diabetico (DME)

La riduzione media del CST dal basale osservata negli studi YOSEMITE e RHINE è stata numericamente maggiore nei pazienti trattati con Vabysmo a intervalli di 8 settimane e con un regime di dosaggio personalizzato fino a ogni 16 settimane, rispetto a quelli trattati con aflibercept ogni 8 settimane, nel periodo tra la settimana 4 e la 100. In entrambi gli studi, una maggiore proporzione di pazienti nei gruppi Vabysmo ha raggiunto l'assenza di IRF e l'assenza di DME (definito come raggiungimento di un CST < 325 μm all'ottica coerente tomografia [OCT]) nel tempo, rispetto al gruppo aflibercept. Una riduzione comparabile di SRF nel tempo è stata osservata nei gruppi trattati con Vabysmo e aflibercept in entrambi gli studi. La riduzione media del CST dal basale alle visite di valutazione dell'endpoint primario (media alle settimane 48, 52 e 56) nello studio YOSEMITE è stata di 207 μm e 197 μm nei pazienti trattati con Vabysmo ogni 8 settimane e con regime personalizzato fino a ogni 16 settimane, rispetto a 170 μm nei pazienti trattati con aflibercept ogni 8 settimane; nello studio RHINE i risultati sono stati rispettivamente di 196 μm, 188 μm e 170 μm. Tale riduzione media del CST è stata mantenuta fino al secondo anno. La percentuale di pazienti senza DME durante le visite di valutazione dell'endpoint primario (valore minimo/massimo) nello studio YOSEMITE è stata del 77–87% e 80–82% nel gruppo Vabysmo ogni 8 settimane e con regime personalizzato fino a ogni 16 settimane, rispetto al 64–71% nel gruppo aflibercept ogni 8 settimane; nello studio RHINE i risultati sono stati rispettivamente dell'85–90%, 83–87% e 71–77%. Questi risultati si sono mantenuti fino al secondo anno.

Nello studio YOSEMITE, la percentuale di pazienti senza IRF durante le visite di valutazione dell'endpoint primario (media alle settimane 48, 52 e 56) è stata del 42–48% e 34–43% nei gruppi Vabysmo ogni 8 settimane e con regime personalizzato fino a ogni 16 settimane, rispetto al 22–25% nel gruppo aflibercept ogni 8 settimane; nello studio RHINE i risultati sono stati rispettivamente del 39–43%, 33–41% e 23–29%. Questi risultati si sono mantenuti fino al secondo anno.

Occlusione della vena della retina (BRVO) e occlusione della vena centrale della retina (CRVO)

Negli studi di Fase III su pazienti con occlusione della vena ramificata della retina (BRVO; BALATON) e occlusione centrale/emiretinica della vena della retina (CRVO/HRVO; COMINO), è stata osservata una riduzione del CST medio dal basale alla settimana 24 con Vabysmo ogni 4 settimane, paragonabile a quella ottenuta con aflibercept ogni 4 settimane. La riduzione media del CST dal basale alla settimana 24 è stata di 311,4 μm con Vabysmo rispetto a 304,4 μm con aflibercept e di 461,6 μm con Vabysmo ogni 4 settimane rispetto a 448,8 μm con aflibercept ogni 4 settimane negli studi BALATON e COMINO rispettivamente. La riduzione del CST si è mantenuta fino alla settimana 72, quando i pazienti sono passati a un regime di dosaggio personalizzato di Vabysmo ogni 16 settimane.

Una percentuale comparabile di pazienti nei gruppi Vabysmo e aflibercept ha raggiunto l'assenza di IRF, l'assenza di SRF e l'assenza di edema maculare (definito come raggiungimento di un CST < 325 μm) entro la settimana 24 in entrambi gli studi. Questi risultati si sono mantenuti fino alla settimana 72, quando i pazienti sono passati a un regime di dosaggio personalizzato di Vabysmo ogni 16 settimane.

Nello studio BALATON, alla settimana 24 la percentuale di pazienti senza edema maculare è stata del 95,3% nel gruppo Vabysmo ogni 4 settimane rispetto al 93,9% nel gruppo aflibercept ogni 4 settimane; la percentuale di pazienti senza IRF è stata del 72,5% nel gruppo Vabysmo ogni 4 settimane rispetto al 66% nel gruppo aflibercept ogni 4 settimane. La percentuale di pazienti senza SRF è stata del 91,3% nel gruppo Vabysmo ogni 4 settimane rispetto al 90,3% nel gruppo aflibercept ogni 4 settimane.

Nello studio COMINO, alla settimana 24 la percentuale di pazienti senza edema maculare è stata del 93,7% nel gruppo Vabysmo ogni 4 settimane rispetto al 92% nel gruppo aflibercept ogni 4 settimane. La percentuale di pazienti senza IRF è stata del 76,2% nel gruppo Vabysmo ogni 4 settimane rispetto al 70,8% nel gruppo aflibercept ogni 4 settimane; la percentuale di pazienti senza SRF è stata del 96,4% nel gruppo Vabysmo ogni 4 settimane rispetto al 93,4% nel gruppo aflibercept ogni 4 settimane.

Efficacia e sicurezza clinica

Trattamento della nAMD

L'efficacia e la sicurezza di faricimab rispetto al trattamento anti-VEGF sono stati valutati in due studi randomizzati (1:1), multicentrici, in doppio cieco, con due bracci (TENAYA e LUCERNE), su pazienti con nAMD. Il trattamento (faricimab, 6 mg, o aflibercept, 2 mg) è stato somministrato mediante iniezione intravitreale inizialmente con intervalli di 4 settimane. Nel gruppo aflibercept, dopo le prime 3 iniezioni, l'intervallo tra le somministrazioni è stato di 8 settimane fino alla fine dello studio (ogni 8 settimane). Nel gruppo faricimab, l'intervallo tra le somministrazioni è stato personalizzato individualmente dopo le prime 4 dosi. L'intervallo finale (fisso) tra le somministrazioni è stato di 8 settimane (ogni 8 settimane), 12 settimane (ogni 12 settimane) o al massimo 16 settimane (ogni 16 settimane), in base alle variazioni del CST stabilite dal protocollo, determinate mediante tomografia a coerenza ottica spettrale e/o variazioni della BCVA, misurate in lettere secondo lo studio ETDRS, nonché sulla valutazione clinica del medico circa la presenza/assenza di emorragia maculare alle settimane 20 e 24. A partire dalla settimana 60, i pazienti del gruppo Vabysmo sono stati passati a un regime di dosaggio flessibile, in cui l'intervallo tra le somministrazioni poteva essere aumentato a passi di 4 settimane (fino a ogni 16 settimane) o ridotto a passi di 8 settimane (fino a ogni 8 settimane), in base a una valutazione oggettiva automatizzata di criteri predefiniti di attività visiva e anatomica della malattia. I pazienti nel gruppo aflibercept hanno continuato a ricevere il regime di dosaggio ogni 8 settimane per tutta la durata dello studio. Entrambi gli studi sono durati 112 settimane.

Gli studi hanno incluso complessivamente 1329 pazienti precedentemente non trattati, di cui 1135 (85%) hanno completato lo studio alla settimana 112. Complessivamente, 1326 pazienti hanno ricevuto almeno una dose (inclusi 664 pazienti nel gruppo faricimab). L'età media [intervallo di età] della popolazione studiata è stata di 75,9 anni [da 50 a 99 anni]. L'endpoint primario di efficacia è stata la variazione media della BCVA dal basale (media alle settimane 40, 44 e 48), misurata mediante tabella di lettere ETDRS a 4 metri. In entrambi gli studi, l'ipotesi primaria (non inferiorità) è stata confermata: i pazienti trattati con Vabysmo fino a ogni 16 settimane e quelli trattati con aflibercept ogni 8 settimane hanno mostrato una variazione media comparabile della BCVA dal basale corrispondente dopo 1 anno. Un significativo miglioramento della vista dal basale è stato osservato fino alla settimana 112 in entrambi i gruppi di trattamento. I risultati dettagliati di entrambi gli studi sono riportati nelle tabelle 1 e 2 e nella figura 1.

La percentuale di pazienti nei gruppi con intervalli personalizzati di somministrazione alla settimana 48 negli studi TENAYA e LUCERNE è stata rispettivamente: ogni 16 settimane – 46%, 45%; ogni 12 settimane – 34%, 33%; ogni 8 settimane – 20%, 22%.

La percentuale di pazienti nei gruppi con intervalli personalizzati di somministrazione alla settimana 112 negli studi TENAYA e LUCERNE è stata rispettivamente: ogni 16 settimane – 59%, 67%; ogni 12 settimane – 15%, 14%; ogni 8 settimane – 26%, 19%.

Tabella 1

Risultati di efficacia durante le visite di valutazione dell'endpoint primarioa dopo 2 annib nello studio TENAYA

a Media delle settimane 40, 44 e 48.

b Media delle settimane 104, 108, 112.

BVCA – acuità visiva corretta migliore; ETDRS – studio sulla riduzione dell'effetto della retinopatia diabetica; CI – intervallo di confidenza; CMH – test statistico di Cochran-Mantel-Haenszel, che genera una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per valutare variabili categoriali.

Tabella 2

Risultati di efficacia durante le visite di valutazione del punto finale primarioa a 2 annib nello studio LUCERNE

a Media delle settimane 40, 44 e 48.

b Media delle settimane 104, 108 e 112.

BVCA – Best Corrected Visual Acuity; ETDRS – Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; CI – Confidence Interval; CMH – Cochran-Mantel-Haenszel, un test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per valutare variabili categoriali.

Settimane

Faricimab, 6 mg, ogni 16 settimane (N = 665)

Aflibercept, 2 mg, ogni 8 settimane (N = 664)

Fig. 1. Studi di fase III combinati su DME (TENAYA e LUCERNE): grafico del cambiamento del BCVA dal basale all'occhio studiato fino alla settimana 112, metodo MMRM (valutazione primaria) (popolazione ITT)

In entrambi gli studi TENAYA e LUCERNE, il miglioramento del BCVA e della CST dal basale alla settimana 60 è stato comparabile nei due gruppi di trattamento e coerente con quanto osservato alla settimana 48.

I risultati relativi all'efficacia in tutte le sottopopolazioni di pazienti valutate (ad esempio per età, sesso, origine etnica, acuità visiva basale, tipo di lesione, dimensione della lesione) in ciascuno studio e nell'analisi combinata erano coerenti con i risultati nell'intera popolazione.

In entrambi gli studi, il farmaco Vabysmo somministrato con intervalli fino a ogni 16 settimane ha dimostrato un miglioramento clinicamente significativo dal basale al 48° settimana del punteggio complessivo del questionario di valutazione della funzione visiva del National Eye Institute (NEI VFQ-25), paragonabile a quello ottenuto con aflibercept ogni 8 settimane. Nei pazienti dei gruppi di trattamento con Vabysmo negli studi TENAYA e LUCERNE, è stato raggiunto un miglioramento del punteggio complessivo del NEI VFQ-25 di almeno 4 punti rispetto al valore basale alla settimana 48.

Trattamento della DME

La sicurezza e l'efficacia del faricimab rispetto al trattamento anti-VEGF sono state valutate in due studi multicentrici, randomizzati (1:1:1), in doppio cieco, della durata di 2 anni (YOSEMITE e RHINE), condotti su pazienti con DME. I pazienti nei tre gruppi di studio hanno ricevuto iniezioni intravitreali di faricimab 6 mg ogni 8 settimane (dopo 6 iniezioni mensili iniziali), faricimab 6 mg con intervallo personalizzato tra le iniezioni fino a un massimo di 16 settimane (dopo 4 iniezioni mensili iniziali) oppure aflibercept 2 mg ogni 8 settimane (dopo 5 iniezioni mensili iniziali).

Nel gruppo di faricimab con intervallo prolungato fino a ogni 16 settimane, la somministrazione del farmaco è stata effettuata secondo uno schema di trattamento standardizzato con estensione degli intervalli tra le dosi. In base alla variazione del valore della CST valutata con OCT e/o alla variazione del BCVA determinata dal numero di lettere secondo ETDRS, l'intervallo personalizzato tra le iniezioni nel gruppo di faricimab poteva essere prolungato di 4 settimane o accorciato di 4 o 8 settimane ad ogni visita di somministrazione del farmaco (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Complessivamente, 1891 pazienti sono stati inclusi negli studi (di cui circa il 94 % con diabete di tipo 2), e 1622 (85,8 %) hanno completato lo studio entro la settimana 100. In totale, 1887 pazienti hanno ricevuto almeno una dose entro la settimana 56 (1262 pazienti hanno ricevuto Vabysmo). L'età media [intervallo di età] dei pazienti arruolati era di 62,2 anni [da 24 a 91 anni]. La popolazione studiata comprendeva pazienti precedentemente non trattati con terapia anti-VEGF (78 %) e pazienti precedentemente trattati con terapia anti-VEGF (22 %).

Il criterio primario di efficacia era la variazione media del BCVA dal basale al termine del primo anno (media delle settimane 48, 52 e 56), determinata mediante la tabella di lettere ETDRS a 4 metri di distanza. In entrambi gli studi, l'ipotesi primaria (non inferiorità) è stata confermata per entrambi i gruppi di trattamento: i pazienti che ricevevano Vabysmo ogni 8 settimane e quelli che ricevevano Vabysmo con intervallo prolungato fino a ogni 16 settimane hanno mostrato una variazione media del BCVA dal basale comparabile a quella dei pazienti trattati con aflibercept ogni 8 settimane dopo 1 anno, e questo miglioramento visivo si è mantenuto fino a 2 anni.

Dopo le 4 somministrazioni mensili iniziali, i pazienti del gruppo Vabysmo con intervallo di somministrazione regolabile fino a ogni 16 settimane hanno potuto ricevere complessivamente da un minimo di 6 a un massimo di 21 iniezioni entro la settimana 96. Alla settimana 52, negli studi YOSEMITE e RHINE, rispettivamente il 74 % e il 71 % dei pazienti nei gruppi corrispondenti di Vabysmo con regime di dosaggio personalizzato ogni 16 settimane hanno raggiunto un intervallo tra le somministrazioni di ogni 16 o ogni 12 settimane (53 % e 51 % ogni 16 settimane, 21 % e 20 % ogni 12 settimane). Rispettivamente, il 75 % e l'84 % di questi pazienti negli studi YOSEMITE e RHINE hanno mantenuto un intervallo tra le somministrazioni di ≥ 12 settimane senza riduzione dell'intervallo al di sotto delle 12 settimane fino alla settimana 96; alla settimana 52, il 70 % e l'82 % dei pazienti che ricevevano il farmaco con intervallo ogni 16 settimane continuavano a riceverlo ogni 16 settimane senza riduzione dell'intervallo fino alla settimana 96. Alla settimana 96, in entrambi gli studi, l'88 % dei pazienti del gruppo di trattamento corrispondente con Vabysmo con regime di somministrazione personalizzato ogni 16 settimane ha raggiunto una frequenza di somministrazione ogni 16 o ogni 12 settimane (60 % e 65 % dei pazienti ogni 16 settimane, 18 % e 14 % ogni 12 settimane). Nel 4 % e nel 6 % dei pazienti negli studi YOSEMITE e RHINE rispettivamente, l'intervallo è stato prolungato di 8 settimane e i pazienti hanno continuato a ricevere il farmaco con intervallo di somministrazione ≤ 8 settimane fino alla settimana 96; il 3 % e il 5 % hanno ricevuto il farmaco con regime di somministrazione ogni 4 settimane fino alla settimana 96.

Tabella 3

Risultati relativi all'efficacia durante le visite di valutazione del criterio primario al 1° anno e al 2° anno nello studio YOSEMITE

a Media settimane 48, 52, 56.

b Media settimane 92, 96, 100.

BVCA – Best Corrected Visual Acuity; ETDRS – Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; CI – Confidence Interval; CMH – Cochran-Mantel-Haenszel, un test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario ed è utilizzato per valutare variabili categoriali.

Nota: i dati relativi alla percentuale ponderata CMH mostrati per il gruppo aflibercept sono forniti a scopo di confronto tra la somministrazione del farmaco Vabysmo ogni 8 settimane e aflibercept; tuttavia, la corrispondente percentuale ponderata CMH per il confronto tra lo schema corretto di Vabysmo e aflibercept è simile a quella indicata sopra.

ETDRS-DRSS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – Diabetic Retinopathy Severity Scale (scala di valutazione della gravità della retinopatia diabetica dello studio ETDRS).

Tabella 4

Frazione di pazienti con miglioramento dell’ETDRS-DRSS di ≥ 2 livelli alla settimana 52 e 96 rispetto al basale nello studio YOSEMITE (popolazione valutabile per la retinopatia diabetica)

ETDRS-DRSS – scala di gravità della retinopatia diabetica secondo lo studio sull'efficacia del trattamento precoce della retinopatia diabetica.

DI – intervallo di confidenza; CMH – test di Cochran-Mantel-Haenszel, un test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per valutare variabili categoriali.

Nota: i dati percentuali ponderati CMH riportati per il gruppo aflibercept sono indicati a scopo di confronto tra la somministrazione di Vabysmo ogni 8 settimane e aflibercept; tuttavia, il corrispondente valore percentuale ponderato CMH per il confronto tra lo schema di trattamento aggiustato di Vabysmo e aflibercept è simile a quello indicato sopra.

Tabella 5

Risultati relativi all'efficacia durante le visite di valutazione del punto finale primario all'anno 1a e al 2b nello studio RHINE

a Media settimane 48, 52, 56.

b Media settimane 92, 96, 100.

BVCA – acuità visiva corretta meglio; ETDRS – studio sull'efficacia del trattamento precoce della retinopatia diabetica; IC – intervallo di confidenza; CMH – metodo di Cochran-Mantel-Haenszel, un test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per valutare variabili categoriche.

Nota: i dati percentuali ponderati CMH riportati per il gruppo aflibercept sono indicati a scopo comparativo tra la somministrazione del farmaco Vabysmo ogni 8 settimane e aflibercept; tuttavia, il corrispondente valore percentuale ponderato CMH per il confronto tra lo schema aggiustato di Vabysmo e aflibercept è simile a quanto indicato sopra.

ETDRS-DRSS – scala di gravità della retinopatia diabetica dello studio sull'efficacia del trattamento precoce della retinopatia diabetica (scala di valutazione della retinopatia diabetica dello studio sull'efficacia del trattamento precoce della retinopatia diabetica).

Tabella 6

Frazione di pazienti con miglioramento dell'ETDRS-DRSS di almeno 2 gradi rispetto al basale alle settimane 52 e 96 nello studio RHINE (popolazione valutabile per la retinopatia diabetica)

ETDRS – studio sulla tempestività del trattamento della retinopatia diabetica.

DI – intervallo di confidenza; CMH – test di Cochran-Mantel-Haenszel, un test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per valutare variabili categoriali.

Nota: i dati relativi alla percentuale ponderata CMH mostrati per il gruppo aflibercept sono forniti per il confronto tra la somministrazione di Vabysmo ogni 8 settimane e aflibercept; tuttavia, la percentuale ponderata CMH corrispondente per il confronto tra lo schema di trattamento aggiustato di Vabysmo e aflibercept è simile a quella indicata sopra.

Settimane

Faricimab, 6 mg, ogni 16 settimane con regime di dosaggio personalizzato (N = 632)

Faricimab, 6 mg, ogni 8 settimane (N = 632)

Aflibercept, 2 mg, ogni 8 settimane (N = 627)

Fig. 2. Studi di Fase III congiunti su DMNO (YOSEMITE e RHINE): curva del cambiamento della BCVA rispetto al valore basale nell'occhio in studio fino alla settimana 100: metodo MMRM (valutazione primaria) (popolazione ITT)

I risultati relativi all'efficacia nei pazienti che non avevano ricevuto trattamento anti-VEGF prima della partecipazione allo studio e in tutte le altre sottopopolazioni valutabili (in particolare per età, sesso, origine etnica, livello basale di HbA1c, acuità visiva basale) in ciascuno studio erano coerenti con i risultati nell'intera popolazione.

L'effetto del trattamento non dipendeva dal controllo glicemico, e risultati comparabili sono stati ottenuti trattando con faricimab pazienti con miglioramento o peggioramento nel tempo del livello di HbA1c > 0,5% oppure mantenendo entro 0,5% rispetto al valore basale.

Trattamento dell'edema maculare dovuto a OGVSC e O/GCVSC

La sicurezza e l'efficacia del faricimab sono state valutate in due studi multicentrici su pazienti con edema maculare secondario a OGVSC (BALATON) o O/GCVSC (COMINO). Entrambi gli studi comprendevano una fase iniziale di trattamento randomizzato (1:1) di 24 settimane con controllo attivo (aflibercept). Successivamente, tutti i pazienti (inclusi quelli precedentemente trattati con aflibercept) hanno ricevuto faricimab con un regime di dosaggio personalizzato fino alla settimana 68 (ultimo visito alla settimana 72). L'intervallo di dosaggio poteva essere allungato di 4 settimane fino a un massimo di ogni 16 settimane e successivamente ridotto di nuovo a 4, 8 o 12 settimane se necessario (peggioramento della CST e/o dell'acuità visiva), in base all'attività della malattia (valutata mediante una valutazione oggettiva automatizzata predefinita di criteri anatomici e visivi). L'intervallo di trattamento non veniva nuovamente allungato dopo la stabilizzazione dell'attività della malattia nei pazienti che avevano richiesto una riduzione dell'intervallo. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con un intervallo minimo tra iniezioni di 4 settimane.

Complessivamente, 1282 pazienti (553 nello studio BALATON e 729 nello studio COMINO) sono stati arruolati nei due studi, di cui 1276 hanno ricevuto almeno una dose entro la settimana 24 (641 pazienti hanno ricevuto Vabysmo).

Entrambi gli studi hanno dimostrato efficacia rispetto al punto finale primario, definito come il cambiamento del punteggio BCVA rispetto al valore basale alla settimana 24, misurato in lettere secondo la scala ETDRS. In entrambi gli studi, i pazienti trattati con Vabysmo ogni quattro settimane hanno mostrato un cambiamento medio dal basale nel punteggio BCVA alla settimana 24 non inferiore a quello dei pazienti trattati con aflibercept ogni quattro settimane, e questi miglioramenti visivi si sono mantenuti fino alla settimana 72, quando i pazienti sono passati a un regime di dosaggio personalizzato di Vabysmo con intervallo fino a ogni 16 settimane.

Tra la settimana 24 e la settimana 68, l'81,5% e il 74,0% dei pazienti trattati con Vabysmo 6 mg con regime di dosaggio personalizzato fino a un intervallo di 16 settimane hanno raggiunto un intervallo di somministrazione ogni 16 settimane o ogni 12 settimane negli studi BALATON e COMINO, rispettivamente. Di questi pazienti, il 72,1% e il 61,6% hanno completato almeno un ciclo ogni 12 settimane e mantenuto un intervallo di dosaggio ogni 16 settimane o ogni 12 settimane senza ridurre l'intervallo al di sotto di ogni 12 settimane fino alla settimana 68 negli studi BALATON e COMINO, rispettivamente; l'1,2% e il 2,5% dei pazienti hanno ricevuto la dose solo ogni 4 settimane fino alla settimana 68 negli studi BALATON e COMINO, rispettivamente.

I risultati dettagliati di entrambi gli studi sono riportati nelle tabelle 7 e 8 e nelle figure 3 e 4 riportate di seguito.

Tabella 7

Risultati di efficacia durante le visite di valutazione del punto finale primario alla settimana 24 e alla fine dello studio BALATON

a Valore medio alle settimane 64, 68, 72.

BCVA – acuità visiva corretta migliore.

ETDRS – Studio sulla efficacia del trattamento precoce della retinopatia diabetica.

CI – intervallo di confidenza.

CMH – test di Cochran-Mantel-Haenszel, un test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per valutare variabili categoriali.

Tabella 8

Risultati relativi all'efficacia durante le visite di valutazione del punto finale primario alla settimana 24 e alla fine dello studio COMINO

a Valore medio alle settimane 64, 68, 72.

BCVA – acuità visiva corretta migliore.

ETDRS – Studio sulla efficacia del trattamento precoce della retinopatia diabetica.

CI – intervallo di confidenza.

CMH – test di Cochran-Mantel-Haenszel, un test statistico che produce una stima dell'associazione con un risultato binario e viene utilizzato per valutare variabili categoriali.

Fig. 3. Studio di fase III BALATON: grafico del cambiamento rispetto al basale del parametro BCVA nello studio fino alla settimana 72: metodo MMRM (valutazione primaria) (popolazione ITT)

Fig. 4. Studio di fase III COMINO: grafico del cambiamento rispetto al basale del parametro BCVA nello studio fino alla settimana 72: metodo MMRM (valutazione primaria) (popolazione ITT)

Pazienti anziani

In sei studi clinici di fase III, circa il 58% (1496/2571) dei pazienti randomizzati al trattamento con Vabysmo aveva un'età ≥ 65 anni. L’analisi farmacocinetica popolazionale ha mostrato un effetto dell'età sulla farmacocinetica di faricimab nell'occhio, considerato clinicamente non rilevante (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Farmacocinetica»).

Immunogenicità

Esiste un potenziale per lo sviluppo di una risposta immunitaria nei pazienti che ricevono il trattamento con Vabysmo (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dopo la somministrazione di Vabysmo per fino a 112 (nAMD), 100 (DME) e 72 (OCTV e OCVV) settimane, anticorpi diretti contro faricimab sviluppati durante il trattamento sono stati rilevati rispettivamente in circa il 13,8%, 9,6% e 14,4% dei pazienti randomizzati a ricevere faricimab con nAMD, DME e OCTV/OCVV. Il significato clinico degli anticorpi anti-faricimab in termini di sicurezza non è noto. Nei pazienti con anticorpi anti-faricimab si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse sotto forma di infiammazione intraoculare. Tuttavia, la frequenza complessiva di rilevamento di anticorpi anti-faricimab e di infiammazione intraoculare nell’intera popolazione studiata è di circa l’1%. Gli anticorpi anti-faricimab non sono risultati associati a un impatto sull’efficacia clinica o sulla farmacocinetica sistemica.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Vabysmo viene somministrato per via intravitreale per ottenere un effetto locale sull’occhio. Non sono stati condotti studi clinici su altre vie di somministrazione.

Secondo i dati dell’analisi farmacocinetica popolazionale (inclusi nAMD e DME, N = 2246), la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di faricimab libero (non legato a VEGF-A e Ang-2) si raggiunge circa 2 giorni dopo l’iniezione. La Cmax media (± deviazione standard) nel plasma di forma libera è stata calcolata rispettivamente a 0,23 (0,07) µg/ml e 0,22 (0,07) µg/ml nei pazienti con nAMD e DME. Dopo somministrazioni ripetute, la concentrazione minima media di faricimab libero nel plasma è prevista tra 0,002–0,003 µg/ml con somministrazioni ogni 8 settimane.

Faricimab ha dimostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose (basata su Cmax e AUC) nell’intervallo di dosi da 0,5 a 6 mg. Non è stata osservata alcuna cumulazione di faricimab nel corpo vitreo o nel plasma dopo somministrazioni mensili, sulla base dell’esposizione ottenuta nel modello farmacocinetico popolazionale.

L’analisi farmacocinetica nei pazienti con nAMD, DME, OCTV e OCVV (N = 2977) ha mostrato che la farmacocinetica di faricimab è comparabile in questi pazienti.

Distribuzione

Non sono disponibili dati.

Metabolismo

Il metabolismo di faricimab non è stato studiato direttamente. Si ritiene che faricimab venga catabolizzato in piccoli peptidi e aminoacidi nei lisosomi, in modo simile alle molecole endogene di IgG.

Eliminazione

Il profilo concentrazione-tempo di faricimab nel plasma è diminuito in parallelo con il profilo concentrazione-tempo nel corpo vitreo e nel liquido intraoculare. Il tempo medio di dimezzamento calcolato dall’occhio e il tempo di dimezzamento sistemico apparente di faricimab sono di circa 7,5 giorni.

Gruppi di pazienti particolari

Alterazioni della funzionalità epatica

Non è stato condotto uno studio formale sulla farmacocinetica nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Alterazioni della funzionalità renale

Non è stato condotto uno studio formale sulla farmacocinetica nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

L’analisi farmacocinetica dei dati di tutti gli studi clinici, inclusi 1115 pazienti con compromissione renale lieve, 669 con compromissione moderata e 54 con compromissione grave, non ha evidenziato differenze nella farmacocinetica sistemica di faricimab dopo somministrazione intravitreale di Vabysmo.

Pazienti anziani

In sei studi clinici di fase III, circa il 58% (1496/2571) dei pazienti randomizzati al trattamento con Vabysmo aveva un'età ≥ 65 anni. L’analisi farmacocinetica popolazionale ha mostrato un effetto dell'età sulla farmacocinetica di faricimab nell'occhio, considerato tuttavia clinicamente non rilevante.

Altri fattori demografici

L’analisi farmacocinetica popolazionale ha mostrato un effetto del peso corporeo sulla farmacocinetica di faricimab nell’occhio e sulla farmacocinetica sistemica di faricimab. Questo effetto è stato considerato clinicamente non rilevante; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose.

L’analisi farmacocinetica popolazionale indica l’assenza di qualsiasi effetto dell’origine etnica o del sesso del paziente sulla farmacocinetica sistemica di Vabysmo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della degenerazione maculare legata all'età di tipo neovascolare (esudativa) (DMLA).

Trattamento dell'edema maculare diabetico (EMD).

Trattamento dell'edema maculare causato da occlusione della vena retinica (occlusione della vena veneta retinica (BRVO) e occlusione della vena centrale della retina (CRVO)).

Controindicazioni.

Infezioni oculari o infezioni perioculari.

Infiammazione intraoculare attiva.

Ipersensibilità accertata al faricimab o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Le reazioni di ipersensibilità possono manifestarsi con eruzioni cutanee, prurito, orticaria, eritema o infiammazione intraoculare grave.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni tra Vabysmo e altri medicinali.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni associate all’iniezione intravitreale

Le iniezioni intravitreali, compreso il medicinale Vabysmo, sono state associate a endoftalmiti, infiammazione intraoculare, distacco retinico regmatogeno, lacerazione della retina e cataratta traumatica iatrogena. È necessario seguire sempre un’appropriata tecnica asettica durante l’iniezione di Vabysmo. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo, come dolore, perdita della vista, fotofobia, visione offuscata, corpi mobili o arrossamento, che possa indicare un’endoftalmiti o uno qualsiasi degli eventi sopra citati, al fine di garantire un trattamento tempestivo e adeguato.

È stato osservato un aumento transitorio della pressione intraoculare (PIO) entro 60 minuti dall’iniezione intravitreale, inclusa l’amministrazione di Vabysmo. Precauzioni particolari sono necessarie nei pazienti con glaucoma mal controllato (non somministrare Vabysmo se la PIO ≥ 30 mmHg). In tutti i casi, sia la PIO che la perfusione del disco ottico e/o l’acuità visiva devono essere monitorate e trattate in modo appropriato se necessario.

Effetti sistemici

Sono stati riportati effetti avversi sistemici, inclusi eventi tromboembolici arteriosi. Esiste un rischio teorico che tali eventi possano essere correlati all’inibizione del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF). Una bassa incidenza di eventi tromboembolici arteriosi è stata osservata negli studi clinici con faricimab in pazienti con DMAE, RD, OCVS e OCVS.

Immunogenicità

Il principio attivo di Vabysmo è una proteina terapeutica. Per questo motivo, è possibile che si verifichi una reazione immunologica al medicinale Vabysmo. I pazienti devono essere istruiti a segnalare qualsiasi segno o sintomo di infiammazione intraoculare, come perdita della vista, dolore oculare, aumento della sensibilità alla luce, corpi mobili o arrossamento oculare, che potrebbero essere manifestazioni cliniche correlate a ipersensibilità.

Trattamento bilaterale

La sicurezza ed efficacia di Vabysmo somministrato in entrambi gli occhi non sono state studiate.

Uso concomitante di altri farmaci anti-VEGF

Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di Vabysmo con altri farmaci anti-VEGF nello stesso occhio.

Sospensione del trattamento

Il trattamento deve essere inizialmente sospeso nei pazienti con:

• distacco retinico regmatogeno, perforazione della retina di grado 3 o 4, lacerazione della retina; il trattamento non deve essere ripreso fino al raggiungimento di un adeguato livello di guarigione;
• riduzione del trattamento associata all’acuità visiva corretta migliore (BCVA) di ≥ 30 lettere rispetto all’ultima valutazione dell’acuità visiva; il trattamento non deve essere ripreso prima della successiva somministrazione programmata;
• intervento chirurgico intraoculare eseguito o programmato entro i 28 giorni precedenti o successivi; il trattamento non deve essere ripreso prima della successiva somministrazione programmata.

Lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico

I fattori di rischio associati allo sviluppo di lacerazioni dell’epitelio pigmentato retinico dopo terapia anti-VEGF per DMAE includono distacchi ampi e/o elevati dell’epitelio pigmentato. Pertanto, si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con Vabysmo in pazienti con questi fattori di rischio.

Popolazioni con dati limitati

L’esperienza terapeutica è limitata nei pazienti con RD con livelli di HbA1c superiori al 10%, nei pazienti con retinopatia diabetica proliferativa ad alto rischio e nei pazienti con DMAE, RD, OCVS e OCVS con infezioni sistemiche attive. Inoltre, non esiste esperienza nell’uso di Vabysmo in pazienti con diabete mellito, OCVS e OCVS con ipertensione arteriosa non controllata. Il medico deve considerare l’assenza di queste informazioni quando tratta tali pazienti.

Abuso di medicinali e dipendenza

Non sono disponibili dati sulla possibilità di sviluppare abuso o dipendenza con l’uso di Vabysmo.

Altre informazioni

Vabysmo soluzione iniettabile per uso intravitreale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Vabysmo e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di Vabysmo in donne in gravidanza.

Negli studi su scimmie giaponesi gravide non sono stati osservati effetti avversi.

È stato dimostrato che l’inibizione del VEGF provoca malformazioni congenite, riassorbimento dell’embrione/feto e riduzione del peso fetale. Inoltre, l’inibizione del VEGF influenza lo sviluppo dei follicoli, la funzione del corpo luteo e la fertilità. Non sono disponibili studi specifici sull’impatto dell’inibizione di Ang-2 sulla gravidanza. Alla luce dei dati preclinici, l’inibizione di Ang-2 potrebbe causare effetti simili a quelli dell’inibizione del VEGF. L’esposizione sistemica dopo somministrazione intravitreale di Vabysmo è molto bassa.

Non è noto se faricimab attraversi la placenta o causi danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Considerando il meccanismo d’azione degli inibitori di VEGF e Ang-2, esiste un potenziale rischio per il potenziale riproduttivo femminile e per lo sviluppo embrio-fetale. Sebbene l’esposizione sistemica dopo somministrazione nell’occhio sia molto bassa, faricimab non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui la necessità terapeutica sia giustificata dallo stato clinico della paziente.

Parto

La sicurezza di Vabysmo durante il parto non è stata stabilita.

Allattamento

Non è noto se Vabysmo sia escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi sull’impatto di Vabysmo sulla produzione di latte o sulla sua presenza nel latte materno. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte materno umano con potenziale assorbimento e rischio per la crescita e lo sviluppo del neonato, si raccomanda cautela nell’uso di Vabysmo in donne che allattano. È necessario valutare attentamente i benefici dell’allattamento per lo sviluppo e la salute del neonato rispetto alla necessità clinica della madre di ricevere Vabysmo e a qualsiasi potenziale effetto avverso del farmaco sul neonato allattato.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’impatto sulla funzione riproduttiva o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi in uno studio di 6 mesi su scimmie giapponesi trattate con faricimab fino a 3 mg/occhio (esposizione 8–10 volte superiore all’esposizione clinica in base all’AUC). È stato dimostrato che l’inibizione del VEGF non influenza lo sviluppo dei follicoli, la funzione del corpo luteo e la fertilità. Considerando il meccanismo d’azione degli inibitori di VEGF e Ang-2, esiste un potenziale rischio per il potenziale riproduttivo femminile e lo sviluppo embrio-fetale, tuttavia questo rischio è considerato basso a causa della bassa esposizione sistemica dopo somministrazione intravitreale.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Vabysmo ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, dovuta a possibili disturbi visivi temporanei dopo l’iniezione intravitreale e all’esame oculare associato. I pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari fino al completo recupero della funzione visiva.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Informazioni generali

Solo per iniezione intravitreale. Il medicinale Vabysmo deve essere somministrato da un medico qualificato con esperienza nelle iniezioni intravitreali. Il contenuto di un flaconcino deve essere utilizzato esclusivamente per il trattamento di un solo occhio.

Il flaconcino monodose in vetro contenente Vabysmo contiene 28,8 mg di faricimab in 0,24 ml di soluzione. Questo garantisce la quantità necessaria di soluzione per l'iniezione di 0,05 ml, contenente 6 mg di faricimab come dose singola.

Degenerazione maculare legata all'età neovascolare (esudativa) (DMLNeo)

La dose raccomandata di Vabysmo è di 6 mg (0,05 ml) mediante iniezione intravitreale ogni 4 settimane (circa ogni 28 ± 7 giorni o una volta al mese) per le prime 4 somministrazioni. Successivamente, il regime di trattamento può essere personalizzato con allungamento degli intervalli tra le somministrazioni. Sulla base della valutazione da parte del medico dello spessore della regione centrale della retina (spessore del sottocampo centrale, CST) e/o dell'acuità visiva, l'intervallo tra le somministrazioni può essere allungato fino a un massimo di ogni 16 settimane (4 mesi). L'intervallo tra le somministrazioni deve essere adeguatamente ridotto in caso di peggioramento del valore CST e/o dell'acuità visiva (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Alcuni pazienti potrebbero richiedere somministrazioni ogni 4 settimane (circa ogni 28 ± 7 giorni o una volta al mese).

Il monitoraggio tra le visite di somministrazione del medicinale deve essere pianificato in base allo stato del paziente e al giudizio del medico.

Edema maculare diabetico (EMD)

La dose raccomandata di Vabysmo è di 6 mg (0,05 ml) mediante iniezione intravitreale ogni 4 settimane (circa ogni 28 ± 7 giorni o una volta al mese) per le prime 4 somministrazioni. Successivamente, il regime di trattamento può essere personalizzato mediante un regime di trattamento con allungamento degli intervalli tra le somministrazioni. Sulla base della valutazione da parte del medico del CST e/o dell'acuità visiva del singolo paziente, l'intervallo tra le somministrazioni può essere allungato fino a un massimo di ogni 16 settimane (4 mesi). L'intervallo tra le somministrazioni deve essere adeguatamente ridotto in caso di peggioramento del CST e/o dell'acuità visiva (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Il monitoraggio tra le visite di somministrazione del medicinale deve essere pianificato in base allo stato del paziente e al giudizio del medico, tuttavia non vi è alcun obbligo di monitoraggio mensile tra le iniezioni.

Edema maculare causato da occlusione venosa retinica (OVRS e OVRC)
La dose raccomandata di Vabysmo è di 6 mg (0,05 ml) somministrata mediante iniezione intravitreale ogni 4 settimane (circa ogni 28 ± 7 giorni o una volta al mese); potrebbero essere necessarie tre o più iniezioni mensili consecutive fino al raggiungimento dell'acuità visiva massima e/o fino alla scomparsa di segni di attività della malattia. Successivamente, il trattamento può proseguire in base a un approccio individualizzato. A seconda della valutazione da parte del medico dello spessore del sottocampo centrale (CST) e/o dell'acuità visiva del singolo paziente, l'intervallo di somministrazione può essere allungato. L'intervallo di trattamento deve essere abbreviato in caso di peggioramento del CST e/o dell'acuità visiva, e ogni nuovo allungamento dell'intervallo di trattamento dopo la stabilizzazione dello stato clinico deve essere attentamente valutato (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Intervalli di trattamento superiori a 4 mesi tra le iniezioni non sono stati studiati.

Il monitoraggio tra le date di somministrazione deve basarsi sullo stato del paziente e sulla valutazione del medico, ma non vi sono requisiti di monitoraggio mensile obbligatorio tra le iniezioni.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicinali biologici, si raccomanda di documentare il nome commerciale e il numero di lotto ad ogni somministrazione del medicinale.

Durata del trattamento

Vabysmo è destinato a un trattamento a lungo termine.

Adattamento della dose in caso di effetti indesiderati/interazioni

Non è raccomandata alcuna modifica della dose di Vabysmo.

Rinvio della somministrazione

Se un'iniezione viene rinviata o saltata, il paziente deve tornare per una visita medica al prossimo appuntamento disponibile e continuare la somministrazione del medicinale in base alla decisione del medico.

Se i risultati dell'esame visivo e/o anatomico indicano che il paziente non trae beneficio dal proseguimento del trattamento, il trattamento con Vabysmo deve essere interrotto.

Gruppi di pazienti particolari

Alterazioni della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici con Vabysmo su pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Tuttavia, non è necessario alcun adattamento della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi specifici con Vabysmo su pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Tuttavia, non è necessario alcun adattamento della dose nei pazienti con malattie renali.

Pazienti anziani

Negli studi di fase III, circa il 58% (1496/2571) dei pazienti randomizzati al trattamento con Vabysmo aveva un'età ≥ 65 anni. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato un effetto dell'età sulla farmacocinetica di faricimab negli organi visivi. Tuttavia, tale effetto è stato considerato clinicamente non rilevante. In questi studi non è stata osservata alcuna differenza significativa nell'efficacia o nella sicurezza dell'uso di faricimab con l'aumentare dell'età del paziente. Non è necessario alcun adattamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Bambini

La sicurezza e l'efficacia di Vabysmo nei bambini non sono state stabilite.

Gruppi di pazienti particolari

Non è necessario alcun adattamento della dose specifico per nessuna delle popolazioni di pazienti studiate (in particolare per età (pazienti anziani), sesso e razza).

Istruzioni per l'uso

Prima della somministrazione, Vabysmo deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle estranee o variazioni di colore.

Dopo l'iniezione intravitreale, i pazienti devono essere monitorati per un eventuale aumento della pressione intraoculare. Un'adeguata sorveglianza può includere il controllo della perfusione della papilla ottica o la tonometria. Deve essere disponibile attrezzatura sterile per paracentesi in caso di necessità.

Dopo l'iniezione intravitreale, i pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo indicativo di endoftalmite (ad esempio perdita della vista, dolore oculare, arrossamento degli occhi, fotofobia, visione offuscata).

Preparazione del medicinale prima della somministrazione

Vabysmo è una soluzione sterile trasparente o opalescente, incolore o di colore giallo ambrato, priva di conservanti.

Vabysmo deve essere ispezionato visivamente dopo l'estrazione dal frigorifero e prima della somministrazione.

Il flaconcino non deve essere utilizzato se sono presenti particelle estranee, torbidità o variazioni di colore.

Il contenuto del flaconcino e l'ago con filtro per il trasferimento sono sterili e destinati all'uso monouso. Non utilizzare il medicinale se l'imballaggio, il flaconcino e/o l'ago con filtro per il trasferimento sono danneggiati o se la data di scadenza è trascorsa.

Durante la preparazione per l'iniezione intravitreale, devono essere rispettate le norme di asepsi.

Istruzioni per l'uso del medicinale

Le informazioni riportate di seguito sono destinate esclusivamente al personale medico.

Prima dell'inizio:

• Leggere attentamente tutte le istruzioni prima dell'uso di Vabysmo.
• L'imballaggio di Vabysmo comprende un flaconcino in vetro contenente il medicinale e un ago con filtro per il trasferimento. Il flaconcino in vetro contiene una singola dose. L'ago con filtro è destinato all'uso monouso.
• Vabysmo deve essere conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare. Non agitare.
• Prima della somministrazione, permettere a Vabysmo di raggiungere la temperatura ambiente (tra 20 e 25 °C). Conservare il flaconcino nell'imballaggio originale di cartone per proteggerlo dalla luce.
• Il flaconcino di Vabysmo può essere conservato a temperatura ambiente per un massimo di 24 ore.
• Prima della somministrazione, ispezionare visivamente il flaconcino di Vabysmo. Vabysmo è una soluzione trasparente o opalescente, incolore o di colore giallo ambrato.

Non utilizzare il medicinale se sono visibili particelle estranee, torbidità o variazioni di colore.

Non utilizzare il medicinale se l'imballaggio, il flaconcino e/o l'ago con filtro per il trasferimento sono aperti, danneggiati o se la data di scadenza è trascorsa (vedere figura A).

• Durante la preparazione per l'iniezione intravitreale, devono essere rispettate le norme di asepsi.

Figura A

Istruzioni per l'uso del flaconcino:

1. Preparare i seguenti materiali:

• Un flaconcino di Vabysmo (nella confezione di cartone).
• Un ago sterile con filtro per il trasferimento con estremità smussata, 5 micron, dimensioni 18G × 11/2 pollici o circa 1,2 mm × 40 mm (nella confezione di cartone).
• Una siringa sterile Luer lock da 1 ml con segni di dosaggio ogni 0,05 ml (non inclusa).
• Un ago sterile per iniezioni da 30G × 1/2 pollice (non incluso).
• Si noti che l'ago per iniezioni da 30G è raccomandato per evitare un aumento della forza di iniezione, che potrebbe essere necessario con aghi di diametro inferiore.
• Un batuffolo di alcol (non incluso).

1. Posizionare il flaconcino verticalmente su una superficie piana (per circa 1 minuto) dopo averlo estratto dall'imballaggio, in modo che tutto il liquido si depositi sul fondo del flaconcino (vedere figura B). Picchiettare delicatamente sul flaconcino con un dito (vedere figura C), poiché il liquido potrebbe aderire alla parte superiore del flaconcino.

1. Rimuovere il tappo dal flaconcino (vedere figura D) e pulire il setto del flaconcino con un batuffolo di alcol (vedere figura E).

1. Rispettando le norme di asepsi, fissare saldamente l'ago trasferimento con filtro 18G × 1 1/2 pollice all'estremità dello spranga Luer Lock da 1 ml (vedere figura F).

Figura F

1. Rispettando le norme di asepsi, inserire l'ago trasferimento con filtro al centro del setto del flacone (vedere figura G), spingerlo completamente nel flacone, quindi inclinare leggermente il flacone in modo che l'ago tocchi la parte inferiore del flacone stesso (vedere figura H).

1. Tenere leggermente inclinato il flacone e lentamente aspirare tutta la soluzione dal flacone (vedere figura I). Mantenere la punta dell'ago con filtro per il trasferimento immersa nella soluzione per evitare l'ingresso di aria.

Figura I

1. Assicurarsi che lo stantuffo della siringa sia sufficientemente tirato indietro durante lo svuotamento del flacone, per svuotare completamente l'ago con filtro per il trasferimento (vedere figura I).
2. Staccare l'ago con filtro per il trasferimento dalla siringa e smaltirlo secondo le normative locali.

Non utilizzare l'ago con filtro per il trasferimento per iniezioni intravitreali.

1. Rispettando le norme di asepsi, fissare saldamente l'ago da iniezione 30G × 11/2 pollici alla siringa Luer Lock (vedere figura J).

Figura J

1. Rimuovere con attenzione il cappuccio di plastica dall'ago tirandolo.
2. Per verificare la presenza di bolle d'aria, tenere la siringa con l'ago rivolto verso l'alto. Se sono presenti bolle d'aria, battere delicatamente con un dito sulla siringa finché le bolle non risalgono in superficie (vedere figura K).
3. Rimuovere con attenzione l'aria dalla siringa e dall'ago premendo lentamente lo stantuffo, fino a far coincidere il bordo del pistone in gomma con il segno di dosaggio a 0,05 ml. La siringa è ora pronta per l'iniezione (vedere figura L). Assicurarsi che l'iniezione venga eseguita immediatamente dopo la preparazione della dose.

1. Iniettare lentamente finché il pistone in gomma non raggiunge la parte anteriore della siringa, in modo da iniettare un volume di 0,05 ml. Confermare l’erogazione della dose completa verificando che il pistone in gomma abbia raggiunto la parte anteriore della siringa dopo l’iniezione.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale Vabysmo nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Dosi superiori a quelle raccomandate non sono state studiate. Un sovradosaggio causato dall’eccesso del volume raccomandato per iniezione può portare ad un aumento della pressione intraoculare.

In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare la PIO e, se il medico lo ritiene opportuno, deve essere iniziato un trattamento adeguato.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza basato sui risultati degli studi clinici

I dati sulla sicurezza riportati di seguito sono stati ottenuti dagli studi di Fase III con controllo attivo (aflibercept).

In totale, 4489 pazienti sono stati inclusi nella popolazione per la valutazione della sicurezza in sei studi clinici di Fase III (2567 pazienti trattati con il medicinale Vabysmo: 664 pazienti con DMLE, 1262 pazienti con DME e 641 pazienti con OGVN e OCVN). Gli effetti indesiderati più gravi sono stati cataratta (0,8%), uveite (0,5%), endoftalmiti (0,4%), vitrite (0,4%), rotture retiniche (0,2%), distacco retinico da rottura (0,1%) e cataratta traumatica (< 0,1%).

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti trattati con il medicinale Vabysmo sono stati cataratta (10%), emorragia congiuntivale (7%), distacco della retina (4%), aumento della PIO (4%), miodesopsie (4%), dolore oculare (3%) e rottura dell'epitelio pigmentato retinico (solo nei pazienti con DMLE) (3%).

I dati sulla sicurezza descritti di seguito includono l'elenco di tutti gli effetti indesiderati osservati nei sei studi clinici di Fase III condotti su pazienti con DMLE, DME, OGVN e OCVN, nonché i dati di sorveglianza post-commercializzazione, con giustificazione della possibile relazione causale con l'iniezione o con il medicinale. Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla classe di sistema/organo secondo MedDRA e alle seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100–< 1/10), non comune (≥ 1/1 000–< 1/100), raro (≥ 1/10 000–< 1/1000), frequenza non nota (la frequenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 9

Riepilogo degli effetti indesiderati

* Effetti indesiderati segnalati in base a rapporti spontanei post-marketing. Poiché queste reazioni sono state segnalate su base volontaria in una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza.

Descrizione di singoli effetti indesiderati e informazioni aggiuntive

Dopo l’instillazione intravitreale di inibitori del VEGF, esiste un rischio teorico di tromboembolia arteriosa, inclusi ictus e infarto del miocardio. Una bassa incidenza di tromboembolia arteriosa è stata osservata negli studi clinici del farmaco Vabysmo in pazienti con DME, DMN, OME e OCE. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi trattati con Vabysmo e quelli trattati con il farmaco di confronto, per diverse indicazioni.

Esperienza post-commercializzazione

Durante l’uso post-commercializzazione, sono stati segnalati raramente vasculite retinica e/o vasculite retinica oclusiva. Vasculite retinica e vasculite retinica oclusiva sono state segnalate anche in pazienti sottoposti ad altre terapie intravitreali.

La segnalazione di effetti indesiderati dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema nazionale di segnalazione (https://aisf.dec.gov.ua).

Periodo di validità.

30 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 ºC, nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce.

Non congelare. Non agitare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Prima dell’uso, il flacone non aperto del medicinale Vabysmo può essere conservato a temperatura ambiente (da 20 a 25 °C) per un massimo di 24 ore.

È necessario eseguire immediatamente l’iniezione dopo la preparazione della dose.

Incompatibilità.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione.

Flacone

Flacone da 2 ml in vetro borosilicato incolore di classe I, chiuso con tappo in gomma grigio in butil gomma da 13 mm di diametro, laminato in fluorogomma, e sigillato con capsula in alluminio da 13 mm con disco in plastica di tipo «flip-off».

Ago con filtro

Ago in acciaio inossidabile 18 G con filtro da 5 µm in copolimero acrilico con tappo in polipropilene.

Un flacone con ago con filtro, confezionato in blister all’interno di una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera