Улсепан

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства УЛСЕПАН (ULSEPAN)

Состав:

действующее вещество: пантопразол;

1 флакон содержит пантопразола (в форме пантопразола натрия сесквигидрата) 40 мг;

вспомогательное вещество: натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета; восстановленный раствор: прозрачный бесцветный или слегка желтоватый.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для лечения кислотозависимых заболеваний. Ингибиторы протонной помпы. Код АТХ А02В С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пантопразол — замещённый бензимидазол, который ингибирует секрецию соляной кислоты в желудке путём специфической блокады протонных помп париетальных клеток. Пантопразол трансформируется в активную форму в кислой среде париетальных клеток, где ингибирует фермент H⁺-K⁺-АТФазу, то есть блокирует конечный этап образования соляной кислоты в желудке. Ингибирование зависит от дозы и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты. У большинства пациентов симптомы исчезают в течение 2 недель. Применение пантопразола, как и других ингибиторов протонной помпы (ИПП), а также ингибиторов

H₂-гистаминовых рецепторов, снижает кислотность в желудке и, таким образом, увеличивает секрецию гастрина пропорционально снижению кислотности. Увеличение секреции гастрина является обратимым. Поскольку пантопразол связывает фермент дистальнее по отношению к клеточному рецептору, он может ингибировать секрецию соляной кислоты независимо от стимуляции другими веществами (ацетилхолин, гистамин, гастрин). Эффект при пероральном и внутривенном применении пантопразола одинаков.

При применении пантопразола повышается уровень гастрина натощак. При краткосрочном применении уровень гастрина, как правило, не превышает верхнюю границу нормы. При длительном лечении уровни гастрина в большинстве случаев повышаются вдвое. Однако чрезмерное их увеличение возникает лишь в отдельных случаях. Вследствие этого при длительной терапии иногда наблюдается слабое или умеренное увеличение количества энтерохромаффиноподобных (ECL)-клеток в желудке (аналогично аденоматоидной гиперплазии). Однако, согласно проведённым на данный момент исследованиям, формирование клеток-предшественников нейроэндокринных опухолей (атипическая гиперплазия) или нейроэндокринных опухолей желудка, выявленных в исследованиях на животных, у людей не наблюдалось.

С учётом результатов исследований на животных, нельзя исключить влияние длительного (более одного года) лечения пантопразолом на эндокринные параметры щитовидной железы.

На фоне лечения антисекреторными лекарственными средствами уровень гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты. Кроме того, вследствие снижения кислотности желудка повышается уровень хромогранина А (CgA). Повышенный уровень CgA может влиять на результаты исследований при диагностике нейроэндокринных опухолей. Имеющиеся опубликованные данные свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами протонной помпы следует прекратить на период от 5 дней до 2 недель до измерения уровня CgA. Это позволяет уровню CgA вернуться в диапазон нормальных значений, которые могут быть ложно завышены после лечения ИПП.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства не изменяются после однократного или повторного приёма. В диапазоне доз от 10 до 80 мг фармакокинетика пантопразола в плазме крови остаётся линейной как при пероральном приёме, так и при внутривенном введении.

Распределение.

Связывание пантопразола с белками плазмы крови составляет около 98 %. Объём распределения составляет около 0,15 л/кг.

Биотрансформация.

Пантопразол метаболизируется почти исключительно в печени. Основным метаболическим путём является деметилирование с помощью CYP2C19 с последующей сульфатной конъюгацией; к другим метаболическим путям относится окисление с помощью CYP3A4.

Выведение.

Конечный период полувыведения составляет около 1 часа, а клиренс — 0,1 л/ч/кг. Было отмечено несколько случаев задержки выведения. Вследствие специфического связывания пантопразола с протонными помпами париетальных клеток период полувыведения не коррелирует с гораздо более длительной продолжительностью действия (ингибирование секреции кислоты).

Основная часть метаболитов пантопразола выводится с мочой (около 80 %), остальная часть — с калом. Основным метаболитом как в плазме крови, так и в моче является десметилпантопразол, конъюгированный с сульфатом. Период полувыведения (T_1/2) основного метаболита (около 1,5 часа) незначительно превышает T_1/2 пантопразола.

Особые группы пациентов.

Медленные метаболизаторы.

Около 3 % европейцев имеют низкую функциональную активность фермента CYP2C19; их называют медленными метаболизаторами. У таких лиц метаболизм пантопразола, вероятно, в основном катализируется ферментом CYP3A4. После приёма одной дозы 40 мг пантопразола средняя площадь под фармакокинетической кривой «концентрация в плазме крови — время» (AUC) была приблизительно в 6 раз больше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функционально активным ферментом CYP2C19 (быстрые метаболизаторы). Средняя пиковая концентрация в плазме крови (C_max) увеличилась приблизительно на 60 %. Эти результаты не влияют на дозировку пантопразола.

Пациенты с нарушением функции почек.

Рекомендаций по снижению дозы при применении пантопразола пациентам с нарушением функции почек (включая пациентов на диализе) нет. Как и у здоровых людей, T_1/2 пантопразола у них является коротким. Диализируются лишь очень незначительные количества пантопразола. Несмотря на то, что у основного метаболита умеренно длительный T_1/2 (2–3 часа), выведение всё же является быстрым, поэтому кумуляции не происходит.

Пациенты с нарушением функции печени.

Хотя у пациентов с циррозом печени (классы А и В по Child–Pugh) T_1/2 увеличивается до 7–9 часов, а AUC возрастает в 5–7 раз, C_max увеличивается лишь незначительно — в 1,5 раза по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

Пациенты пожилого возраста.

Незначительное увеличение AUC и C_max у добровольцев пожилого возраста по сравнению с более молодыми также не имеет клинического значения.

Дети.

После однократного внутривенного введения пантопразола в дозах 0,8 или 1,6 мг/кг детям в возрасте от 2 до 16 лет не было отмечено значимой связи между клиренсом пантопразола и возрастом или массой тела пациента. AUC и объём распределения соответствовали данным, полученным в исследованиях с участием взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство показано для применения взрослым при:

• рефлюкс-эзофагите;
• язве двенадцатиперстной кишки;
• язве желудка;
• синдроме Золлингера-Эллисона и других гиперсекреторных патологических состояниях.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к пантопразолу, производным бензимидазола и/или вспомогательным веществам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, абсорбция которых зависит от рН.

Вследствие полного и продолжительного ингибирования секреции соляной кислоты пантопразол может влиять на абсорбцию препаратов, для которых значение рН желудочного сока является важным фактором их биодоступности (например, некоторых противогрибковых средств, таких как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, или других средств, таких как эрлотиниб).

Ингибиторы протеазы ВИЧ.

Не рекомендуется совместное применение пантопразола с ингибиторами протеазы ВИЧ (такими как атазанавир), абсорбция которых зависит от внутрижелудочного рН, из-за значительного снижения их биодоступности.

Если совместное применение ингибиторов протеазы ВИЧ с ИПП избежать невозможно, рекомендуется тщательный клинический мониторинг (например, вирусной нагрузки). Не следует превышать суточную дозу пантопразола 20 мг. Может возникнуть необходимость коррекции дозы ингибиторов протеазы ВИЧ.

Кумарины антикоагулянты (фенпрокумон и варфарин).

Совместное применение пантопразола с варфарином или фенпрокумоном не влияло на фармакокинетику варфарина, фенпрокумона или МНО (международный нормализованный индекс). Однако сообщалось о повышении МНО и удлинении протромбинового времени у пациентов, получавших ИПП одновременно с варфарином или фенпрокумоном. Повышение МНО и удлинение протромбинового времени могут привести к развитию патологического кровотечения и даже к летальному исходу. При таком совместном применении необходим мониторинг МНО и протромбинового времени.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение высоких доз метотрексата (например, 300 мг) и ИПП увеличивает уровни метотрексата в плазме крови у некоторых пациентов. Пациентам, получающим высокие дозы метотрексата, например, при лечении рака или псориаза, рекомендуется временно прекратить лечение пантопразолом.

Лекарственные средства, которые ингибируют или индуцируют CYP2C19.

Ингибиторы CYP2C19, такие как флувоксамин, могут увеличивать системное действие пантопразола. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы препарата для пациентов, получающих длительную терапию пантопразолом в высоких дозах, и для пациентов с нарушением функции печени. Индукторы ферментов, влияющих на CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), могут снижать плазменные концентрации ИПП, метаболизирующихся через эти ферментные системы.

Другие взаимодействия.

Пантопразол в значительной степени метаболизируется в печени через систему ферментов цитохрома Р450. Основным метаболическим путем является деметилирование с помощью CYP2C19 с последующей сульфатной конъюгацией; к другим метаболическим путям относится окисление с помощью CYP3A4. Исследования с лекарственными средствами, которые также метаболизируются через эти пути, такими как карбамазепин, диазепам, глибенкламид, нифедипин и пероральные контрацептивы, содержащие левоноргестрел и этинилэстродиол, не выявили клинически значимых взаимодействий. Нельзя исключить взаимодействие пантопразола с другими препаратами, метаболизирующимися через ту же ферментную систему.

Результаты ряда исследований возможных взаимодействий указывают, что пантопразол не влияет на метаболизм активных веществ, которые метаболизируются с помощью CYP1A2 (например, кофеин, теофиллин), CYP2С9 (например, пироксикам, диклофенак, напроксен), CYP2D6 (например, метопролол), CYP2Е1 (например, этанол), не влияет на

Р-гликопротеин, связанный с абсорбцией дигоксина.

Взаимодействие с одновременно назначаемыми антацидами не выявлено.

Проводились исследования по изучению взаимодействия пантопразола с одновременно назначаемыми определенными антибиотиками (кларитромицин, метронидазол, амоксициллин). Клинически значимых взаимодействий между этими препаратами не выявлено.

Влияние лекарственного средства на результаты лабораторных тестов.

Сообщалось о ложноположительных результатах некоторых скрининговых исследований мочи на наличие тетрагидроканнабинола у пациентов, принимавших пантопразол. Для подтверждения результатов следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов исследования.

Особенности применения.

Злокачественные новообразования желудка.

Симптоматический ответ на применение пантопразола может маскировать симптомы злокачественных новообразований желудка и отсрочить их диагностику. При наличии тревожных симптомов (например, значительная потеря массы тела, периодическая рвота, дисфагия, рвота с кровью, анемия, мелена), а также при подозрении на язву желудка или её наличии необходимо исключить наличие злокачественного процесса.

Если симптомы сохраняются при адекватной терапии, необходимо провести дополнительное обследование.

Нарушения функции печени.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо регулярно контролировать уровень печеночных ферментов. При повышении уровня печеночных ферментов лечение препаратом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ.

Не рекомендуется совместное применение пантопразола с ингибиторами протеазы ВИЧ (такими как атазанавир), абсорбция которых зависит от внутрижелудочного pH, из-за значительного снижения их биодоступности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Инфекции желудочно-кишечного тракта, вызванные бактериями.

Применение препарата может незначительно повысить риск развития желудочно-кишечных инфекций, вызванных такими бактериями, как Salmonella и Campylobacter или C. difficile.

Гипомагниемия.

Наблюдались редкие случаи тяжелой гипомагниемии у пациентов, получавших ИПП, такие как пантопразол, в течение не менее трех месяцев, и в большинстве случаев — в течение года. Могут возникать и первоначально незаметно прогрессировать следующие серьезные клинические проявления гипомагниемии: утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия. Гипомагниемия может привести к развитию гипокальциемии и/или гипокалиемии (см. раздел «Побочные реакции»). При гипомагниемии (и гипокальциемии и/или гипокалиемии, ассоциированной с гипомагниемией) в большинстве случаев состояние пациентов улучшалось после заместительной корригирующей терапии препаратами магния и прекращения приема ИПП.

Пациентам, которым требуется длительная терапия, или пациентам, которые одновременно принимают ИПП с дигоксином или препаратами, способными вызвать гипомагниемию (например, диуретиками), необходимо определять уровень магния до начала лечения ИПП и периодически во время терапии.

Переломы костей.

Длительное лечение (более 1 года) высокими дозами ИПП может незначительно повысить риск переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых людей или при наличии других факторов риска.

Наблюдательные исследования указывают на то, что применение ингибиторов протонной помпы может увеличить общий риск переломов на 10–40 %. Некоторые из них могут быть обусловлены другими факторами риска. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и потреблять достаточное количество витамина D и кальция.

Тяжелые кожные побочные реакции.

При применении пантопразола сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, ассоциированных с применением пантопразола, которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу, в частности о мультиформной эритеме, синдроме Стивенса — Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и медикаментозной реакции с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Частота возникновения этих реакций неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует информировать о признаках и симптомах и тщательно наблюдать за ними. При появлении симптомов, указывающих на эти реакции, применение пантопразола следует немедленно прекратить и рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Подострый кожный красный волчанка.

Применение ИПП связано с очень редкими случаями развития подострого кожного красного волчанки. При возникновении поражений, особенно на участках, подверженных воздействию солнечного света, и при сопровождении артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, который рассмотрит необходимость прекращения применения препарата. Возникновение подострого кожного красного волчанки у пациентов во время предыдущей терапии ИПП может повысить риск его развития при применении других ИПП.

Влияние на результаты лабораторных исследований.

Повышенный уровень хромогранина А (CgA) может влиять на результаты исследований при диагностике нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать такого влияния, применение препарата следует временно прекратить как минимум за 5 дней до проведения оценки уровня CgA. Если уровни CgA и гастрина не вернулись в диапазон нормальных значений после первоначального измерения, следует провести повторные измерения через 14 дней после отмены лечения ИПП.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Имеющиеся данные о применении у беременных женщин (приблизительно 300–1000 сообщений о результатах беременности) указывают на отсутствие эмбриональной или фето/неонатальной токсичности пантопразола. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. В качестве меры предосторожности следует избегать применения препарата в период беременности.

Период кормления грудью.

Исследования на животных показали выделение пантопразола в грудное молоко. Недостаточно данных о выделении пантопразола в грудное молоко человека, однако о таком выделении сообщалось. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от применения препарата следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность.

Пантопразол не нарушал фертильность в исследованиях на животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пантопразол не влияет или оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Следует учитывать возможность развития побочных реакций, таких как головокружение и нарушения зрения. При развитии таких реакций следует воздержаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство применять взрослым по назначению и под непосредственным наблюдением врача. Внутривенное применение лекарственного средства рекомендуется только в случае невозможности перорального применения. Данные о безопасности касаются внутривенного применения сроком до 7 дней. Поэтому при клинической возможности осуществляется переход от внутривенного введения пантопразола к пероральному применению пантопразола в дозе 40 мг.

Дозировка.

Рефлюкс-эзофагит, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка.

Лекарственное средство применять в дозе 40 мг (1 флакон) в сутки внутривенно.

Синдром Золлингера–Эллисона и другие гиперсекреторные патологические состояния.

Лекарственное средство применять в рекомендованной начальной дозе 80 мг в сутки. При необходимости дозу можно титровать, увеличивая или уменьшая, в зависимости от показателей секреции кислоты в желудке. Дозы, превышающие 80 мг в сутки, необходимо разделить на два введения. Возможное временное увеличение дозы пантопразола более 160 мг, однако продолжительность применения должна ограничиваться только периодом, необходимым для адекватного контроля секреции кислоты.

В случае если необходимо быстрое снижение кислотности, для большинства пациентов достаточно начальной дозы 80 мг 2 раза для достижения желаемого уровня (< 10 мэкв/ч) в течение 1 часа.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать суточную дозу 20 мг (½ флакона).

Почечная недостаточность.

Пациенты с нарушениями функции почек не нуждаются в коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Отсутствует необходимость в коррекции дозировки.

Способ применения.

Порошок растворить в 10 мл 0,9 % раствора хлорида натрия. Раствор можно вводить непосредственно или после смешивания со 100 мл 0,9 % раствора хлорида натрия или 5 % раствора глюкозы в пластиковых или стеклянных флаконах.

Приготовленный раствор стабилен в течение 12 часов при температуре не выше 25 °С.

Однако с учетом сохранения микробиологической чистоты рекомендуется использовать разведенный раствор лекарственного средства немедленно.

Лекарственное средство нельзя готовить или смешивать с другими растворителями, кроме указанных выше.

Внутривенное введение лекарственного средства необходимо проводить в течение 2–15 минут.

Флакон предназначен только для одноразового применения. Перед применением необходимо визуально проверить флаконы с лекарственным средством (в частности, на изменение цвета, наличие осадка).

Разведенный раствор должен быть бесцветным или иметь слегка желтоватый оттенок.

Дети.

Лекарственное средство не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку данные о безопасности и эффективности пантопразола для этой возрастной категории ограничены. Имеющаяся на данный момент информация описана в разделе «Фармакокинетика», однако рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены.

Передозировка.

Симптомы передозировки неизвестны. Дозы до 240 мг, введенные внутривенно в течение 2 минут, хорошо переносились. Поскольку пантопразол обширно связывается с белками крови, он не относится к средствам, которые могут быть легко выведены с помощью диализа.

В случае передозировки с появлением клинических признаков интоксикации необходимо применять симптоматическую и поддерживающую терапию. Рекомендаций по специфической терапии нет.

Побочные реакции.

Побочные реакции по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не установлена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы:

редко – агранулоцитоз; очень редко – лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы:

редко – реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, анафилактический шок).

Со стороны метаболизма и нарушения обмена веществ:

редко – гиперлипидемия и повышение уровня липидов (триглицериды, холестерин), изменения массы тела; неизвестно – гипонатриемия, гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»), гипокальциемия¹, гипокалиемия¹.

Со стороны психики:

нечасто – нарушения сна; редко – депрессия (в том числе обострение); очень редко – дезориентация (в том числе обострение); неизвестно – галлюцинации, спутанность сознания (особенно у пациентов, склонных к таким нарушениям, а также обострение этих симптомов при их предыдущем наличии).

Со стороны нервной системы:

нечасто – головная боль, головокружение; редко – нарушения вкуса; неизвестно – парестезия.

Со стороны органов зрения:

редко – нарушение зрения/затуманенность зрения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – полипы из фундальных желез (доброкачественные); нечасто – диарея, тошнота, рвота, вздутие живота, запор, сухость во рту, боли и дискомфорт в животе; неизвестно – микроскопический колит.

Со стороны печеночно-желчной системы:

нечасто – повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз, γ-ГТ); редко – повышение уровня билирубина; неизвестно – поражение гепатоцитов, желтуха, гепатоцеллюлярная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто – кожные высыпания, экзантема, зуд; редко – крапивница, ангионевротический отек; неизвестно – синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), многоформная эритема, фоточувствительность, реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), подострый кожный красный волчанок (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

нечасто – переломы бедра, запястья, позвоночника (см. раздел «Особенности применения»); редко – артралгия, миалгия; неизвестно – спазм мышц².

Со стороны почек и мочевыводящей системы:

неизвестно – тубулоинтерстициальный нефрит (с возможным развитием почечной недостаточности).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

редко – гинекомастия.

Со стороны организма в целом:

часто – тромбофлебит в месте введения; нечасто – астения, утомление, недомогание; редко – повышение температуры тела, периферические отеки.

¹ Гипокальциемия и/или гипокалиемия могут быть связаны с развитием гипомагниемии (см. раздел «Особенности применения»).
² Спазм мышц как следствие нарушения баланса электролитов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Упаковка.

1 флакон с лиофилизатом для раствора для инъекций в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мефар Илач Сан. А.Ш., Турция /
Mefar Ilac San. A.S., Turkey.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Рамазаноглу Мах. Энсар Джад. № 20, 34906 Курткой - Пендик/Стамбул /
Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy - Pendik/Istanbul.

Заявитель.

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.