ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства УЛСЕПАН (ULSEPAN)

Состав:

действующее вещество: пантопразол;

1 флакон содержит пантопразола (в форме пантопразола натрия сесквигидрата) 40 мг;

вспомогательное вещество: натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета; раствор: прозрачный бесцветный или желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для лечения заболеваний, связанных с кислотностью. Ингибиторы протонной помпы.

Код АТХ А02В С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пантопразол — замещённый бензимидазол, который ингибирует секрецию соляной кислоты в желудке путём специфической блокады протонных помп париетальных клеток. Пантопразол превращается в активную форму в кислой среде париетальных клеток, где ингибирует фермент H⁺-K⁺-АТФазу, то есть блокирует конечный этап выработки соляной кислоты в желудке. Ингибирование зависит от дозы и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты. У большинства пациентов симптомы исчезают в течение 2 недель. Применение пантопразола, как и других ингибиторов протонной помпы (ИПП), а также ингибиторов H₂-гистаминовых рецепторов, снижает кислотность в желудке и, таким образом, увеличивает секрецию гастрина пропорционально снижению кислотности. Увеличение секреции гастрина является обратимым. Поскольку пантопразол связывает фермент дистально по отношению к клеточному рецептору, он может ингибировать секрецию соляной кислоты независимо от стимуляции другими веществами (ацетилхолин, гистамин, гастрин). Эффект при пероральном и внутривенном применении пантопразола одинаков.

При применении пантопразола повышается уровень гастрина натощак. При кратковременном применении уровень гастрина обычно не превышает верхнюю границу нормы. При длительном лечении уровень гастрина в большинстве случаев возрастает вдвое. Однако значительное его повышение возникает лишь в отдельных случаях. Вследствие этого при длительной терапии иногда наблюдается слабое или умеренное увеличение количества энтерохромаффино-подобных (ECL) клеток в желудке (аналогично аденоматоидной гиперплазии). Однако, согласно проведённым на данный момент исследованиям, образования клеток-предшественников нейроэндокринных опухолей (атипическая гиперплазия) или нейроэндокринных опухолей желудка, выявленных в исследованиях на животных, у людей не наблюдалось.

С учётом результатов исследований на животных, нельзя исключить влияние длительного (более одного года) лечения пантопразолом на эндокринные параметры щитовидной железы.

На фоне лечения антисекреторными лекарственными средствами уровень гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты. Кроме того, вследствие снижения кислотности желудка повышается уровень хромогранина А (CgA). Повышенный уровень CgA может влиять на результаты исследований при диагностике нейроэндокринных опухолей. Имеющиеся опубликованные данные свидетельствуют о том, что лечение ИПП следует прекратить на период от 5 дней до 2 недель до измерения уровня CgA. Это позволяет уровню CgA вернуться в диапазон нормальных значений, которые могут быть ложно завышены после лечения ИПП.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства не изменяются после однократного или повторного приёма. В диапазоне доз от 10 мг до 80 мг фармакокинетика пантопразола в плазме крови остаётся линейной как при пероральном приёме, так и при внутривенном введении.

Распределение

Связывание пантопразола с белками плазмы крови составляет приблизительно 98 %. Объём распределения составляет приблизительно 0,15 л/кг.

Биотрансформация

Пантопразол метаболизируется почти исключительно в печени. Основным метаболическим путём является деметилирование с помощью CYP2C19 с последующей сульфатной конъюгацией; к другим метаболическим путям относится окисление с помощью CYP3A4.

Выведение

Конечный период полувыведения составляет приблизительно 1 час, а клиренс — 0,1 л/ч/кг. Отмечено несколько случаев задержки выведения. Вследствие специфического связывания пантопразола с протонными помпами париетальных клеток период полувыведения не коррелирует с гораздо более продолжительной продолжительностью действия (ингибирование секреции кислоты).

Основная часть метаболитов пантопразола выводится с мочой (приблизительно 80 %), остальная часть — с калом. Основным метаболитом как в плазме крови, так и в моче является десметилпантопразол, конъюгированный с сульфатом. Период полувыведения (T_1/2) основного метаболита (приблизительно 1,5 часа) ненамного превышает T_1/2 пантопразола.

Особые группы пациентов

Медленные метаболизаторы

Приблизительно 3 % европейцев имеют низкую функциональную активность фермента CYP2C19, их называют медленными метаболизаторами. В организме таких лиц метаболизм пантопразола, вероятно, в основном катализируется ферментом CYP3A4. После приёма одной дозы 40 мг пантопразола средняя площадь под фармакокинетической кривой «концентрация в плазме крови — время» (AUC) была приблизительно в 6 раз больше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функционально активным ферментом CYP2C19 (быстрые метаболизаторы). Средняя максимальная концентрация в плазме крови (C_max) увеличилась приблизительно на 60 %. Эти результаты не влияют на дозировку пантопразола.

Пациенты с нарушениями функции почек

Рекомендаций по снижению дозы при применении пантопразола пациентам с нарушениями функции почек (включая пациентов на диализе) нет. Как и у здоровых людей, T_1/2 пантопразола у них является коротким. Диализируются лишь очень незначительные количества пантопразола. Несмотря на то, что у основного метаболита умеренно продолжительный T_1/2 (2–3 часа), выведение всё же является быстрым, поэтому кумуляции не происходит.

Пациенты с нарушениями функции печени

Хотя у пациентов с циррозом печени (классы А и В по Чайлду–Пью) T_1/2 увеличивается до 7–9 часов, а AUC возрастает в 5–7 раз, C_max увеличивается лишь незначительно — в 1,5 раза по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

Пациенты пожилого возраста

Незначительное увеличение AUC и C_max у добровольцев пожилого возраста по сравнению с более молодыми также не имеет клинического значения.

Дети

После однократного внутривенного введения пантопразола в дозах 0,8 мг/кг или 1,6 мг/кг детям в возрасте от 2 до 16 лет не было зафиксировано значимой связи между клиренсом пантопразола и возрастом или массой тела пациента. AUC и объём распределения соответствовали данным, полученным в ходе исследований с участием взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство показано для применения взрослым при:

рефлюкс-эзофагите;
язве двенадцатиперстной кишки;
язве желудка;
синдроме Золингера-Эллисона и других гиперсекреторных патологических состояниях.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к пантопразолу, производным бензимидазола и/или вспомогательным веществам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, абсорбция которых зависит от рН

Вследствие полного и длительного ингибирования секреции соляной кислоты пантопразол может влиять на абсорбцию лекарственных средств, для которых значение рН желудочного сока является важным фактором их биодоступности (например, некоторых противогрибковых средств, таких как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, или других лекарственных средств, таких как эрлотиниб).

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Если совместное применение ингибиторов протеазы ВИЧ с ИПП избежать невозможно, рекомендуется тщательный клинический мониторинг (например, вирусной нагрузки). Не следует превышать суточную дозу пантопразола 20 мг. Может возникнуть необходимость коррекции дозы ингибиторов протеазы ВИЧ.

Кумарины-антикоагулянты (фенпрокумон и варфарин)

Совместное применение пантопразола с варфарином или фенпрокумоном не влияло на фармакокинетику варфарина, фенпрокумона или международный нормализованный индекс (МНО). Однако сообщалось о повышении МНО и удлинении протромбинового времени у пациентов, которые одновременно принимали ИПП и варфарин или фенпрокумон. Повышение МНО и удлинение протромбинового времени могут привести к развитию патологического кровотечения и даже к летальному исходу. При таком совместном применении необходим мониторинг МНО и протромбинового времени.

Метотрексат

Сообщалось, что одновременное применение высоких доз метотрексата (например, 300 мг) и ИПП увеличивает уровень метотрексата в плазме крови у некоторых пациентов. Пациентам, которые применяют высокие дозы метотрексата, например, больным раком или псориазом, рекомендуется временно прекратить лечение пантопразолом.

Лекарственные средства, которые ингибируют или индуцируют CYP2C19

Ингибиторы CYP2C19, такие как флувоксамин, могут увеличивать системное воздействие пантопразола. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы препарата для пациентов, получающих длительную терапию пантопразолом в высоких дозах, и для пациентов с нарушениями функции печени. Индукторы ферментов, влияющих на CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), могут снижать плазменную концентрацию ИПП, которые метаболизируются через эти ферментные системы.

Другие взаимодействия

Пантопразол в значительной степени метаболизируется в печени через систему ферментов цитохрома Р450. Основным метаболическим путём является деметилирование с помощью CYP2C19 с последующей сульфатной конъюгацией; к другим метаболическим путям относится окисление с помощью CYP3A4. Исследования с лекарственными средствами, которые также метаболизируются через эти пути, такими как карбамазепин, диазепам, глибенкламид, нифедипин и пероральные контрацептивы, содержащие левоноргестрел и этинилэстрадиол, не выявили клинически значимых взаимодействий. Нельзя исключить взаимодействие пантопразола с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются через ту же ферментную систему.

Результаты ряда исследований возможных взаимодействий указывают, что пантопразол не влияет на метаболизм активных веществ, которые метаболизируются с помощью CYP1A2 (например, кофеин, теофиллин), CYP2С9 (например, пироксикам, диклофенак, напроксен), CYP2D6 (например, метопролол), CYP2Е1 (например, этанол), не влияет на Р-гликопротеин, ассоциированный с всасыванием дигоксина.

Взаимодействие с одновременно назначаемыми антацидами не выявлено.

Проводились исследования по изучению взаимодействия пантопразола с одновременно назначаемыми определёнными антибиотиками (кларитромицин, метронидазол, амоксициллин). Клинически значимых взаимодействий между этими лекарственными средствами не выявлено.

Влияние лекарственного средства на результаты лабораторных тестов

Сообщалось о ложноположительных результатах некоторых скрининговых исследований мочи на наличие тетрагидроканнабинола у пациентов, которые принимали пантопразол. Для подтверждения результатов необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных методов исследования.

Особенности применения.

Злокачественные новообразования желудка

Симптоматический ответ на применение пантопразола может маскировать симптомы злокачественных новообразований желудка и отсрочивать их диагностику. При наличии тревожных симптомов (например, при значительной потере массы тела, периодической рвоте, дисфагии, рвоте с кровью, анемии, мелене), а также при подозрении или наличии язвы желудка необходимо исключить наличие злокачественного процесса.

Если симптомы сохраняются при адекватном лечении, необходимо провести дополнительное обследование.

Нарушения функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо регулярно контролировать уровень печеночных ферментов. В случае повышения уровня печеночных ферментов применение лекарственного средства следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение пантопразола с ингибиторами протеазы ВИЧ (такими как атазанавир), абсорбция которых зависит от внутрижелудочного рН, из-за существенного снижения их биодоступности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Инфекции желудочно-кишечного тракта, вызванные бактериями

Применение лекарственного средства может незначительно повышать риск развития желудочно-кишечных инфекций, вызванных такими бактериями, как Salmonella и Campylobacter или C. difficile.

Гипомагниемия

Наблюдались редкие случаи тяжелой гипомагниемии у пациентов, которые получали ИПП, такие как пантопразол, в течение не менее трех месяцев, и в большинстве случаев — в течение года. Могут возникать и первоначально незаметно прогрессировать такие серьезные клинические проявления гипомагниемии: утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия. Гипомагниемия может привести к развитию гипокальциемии и/или гипокалиемии (см. раздел «Побочные реакции»). При гипомагниемии (и гипокальциемии и/или гипокалиемии, ассоциированных с гипомагниемией) в большинстве случаев состояние пациентов улучшалось после заместительной корректирующей терапии препаратами магния и прекращения приема ИПП.

Пациентам, которые нуждаются в длительной терапии, или пациентам, которые принимают ИПП одновременно с дигоксином или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретиками), необходимо определять уровень магния до начала лечения ИПП и периодически во время лечения.

Переломы костей

Длительное лечение (более 1 года) высокими дозами ИПП может незначительно повышать риск перелома бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых людей или при наличии других факторов риска.

Наблюдательные исследования указывают на то, что применение ИПП может увеличить общий риск переломов на 10–40 %. Некоторые из них могут быть обусловлены другими факторами риска. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и потреблять достаточное количество витамина D и кальция.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении пантопразола сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, ассоциированных с применением пантопразола, которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу, в частности о мультиформной эритеме, синдроме Стивенса — Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и медикаментозной реакции с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Частота возникновения этих реакций неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует информировать о признаках и симптомах и тщательно наблюдать за ними. При появлении симптомов, указывающих на эти реакции, применение пантопразола следует немедленно прекратить и рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Подострый кожный красный волчанка

Применение ИПП связано с очень редкими случаями развития подострой кожной красной волчанки. При возникновении поражений, особенно на участках, подвергающихся воздействию солнечного света, и при сопутствующей артралгии пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, который рассмотрит необходимость прекращения применения лекарственного средства. Возникновение подострой кожной красной волчанки у пациентов во время предыдущей терапии ИПП может повысить риск ее развития при применении других ИПП.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Повышенный уровень CgA может влиять на результаты исследований при диагностике нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать такого влияния, применение лекарственного средства следует временно прекратить как минимум за 5 дней до проведения оценки уровня CgA. Если уровни CgA и гастрина не вернулись в пределы нормальных значений после первоначального измерения, следует провести повторные измерения через 14 дней после отмены лечения ИПП.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Имеющиеся данные о применении у беременных женщин (приблизительно 300–1000 сообщений о результатах беременности) указывают на отсутствие эмбриональной или фето-/неонатальной токсичности пантопразола. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. В качестве меры предосторожности следует избегать применения лекарственного средства в период беременности.

Период кормления грудью

Исследования на животных показали выделение пантопразола в грудное молоко. Недостаточно данных о выделении пантопразола в грудное молоко человека, однако о таком выделении сообщалось. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от применения лекарственного средства следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность

Пантопразол не нарушал фертильность в исследованиях на животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пантопразол не влияет или оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Необходимо учитывать возможное развитие побочных реакций, таких как головокружение и нарушения зрения. При развитии таких реакций следует воздержаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство следует применять взрослым по назначению и под непосредственным наблюдением врача. Внутривенное применение лекарственного средства рекомендуется только в случае невозможности перорального применения. Данные по безопасности относятся к внутривенному применению сроком до 7 дней. Поэтому при клинической возможности осуществляется переход от внутривенного введения пантопразола к пероральному применению пантопразола в дозе 40 мг.

Дозирование

Рефлюкс-эзофагит, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка

Лекарственное средство применяют в дозе 40 мг (1 флакон) в сутки внутривенно.

Синдром Золлингера–Эллисона и другие гиперсекреторные патологические состояния

Лекарственное средство применяют в рекомендованной начальной дозе 80 мг в сутки. При необходимости дозу можно титровать, увеличивая или уменьшая, в зависимости от показателей секреции кислоты в желудке. Дозы, превышающие 80 мг в сутки, необходимо разделять на два введения. Возможное временное увеличение дозы пантопразола более 160 мг, однако продолжительность применения должна ограничиваться только периодом, необходимым для адекватного контроля секреции кислоты.

В случае, если необходимо быстрое снижение кислотности, для большинства пациентов достаточной является начальная доза 80 мг 2 раза для достижения желаемого уровня (< 10 мэкв/ч) в течение 1 часа.

Печеночная недостаточность

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать суточную дозу 20 мг (½ флакона).

Почечная недостаточность

Пациенты с нарушениями функции почек не нуждаются в коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствует необходимость в коррекции дозирования.

Способ применения

Порошок растворить в 10 мл 0,9 % раствора хлорида натрия. Раствор можно вводить непосредственно или после смешивания с 100 мл 0,9 % раствора хлорида натрия или 5 % раствора глюкозы в пластиковых или стеклянных флаконах.

Приготовленный раствор стабилен в течение 12 часов при температуре не выше 25 °С.

Однако с учетом сохранения микробиологической чистоты рекомендуется использовать разведенный раствор лекарственного средства немедленно.

Лекарственное средство нельзя готовить или смешивать с другими растворителями, кроме указанных выше.

Внутривенное введение лекарственного средства необходимо проводить в течение 2–15 минут.

Флакон предназначен только для однократного применения. Перед применением необходимо визуально проверить флаконы с лекарственным средством (в частности, на изменение цвета, наличие осадка).

Разведенный раствор должен быть бесцветным или иметь слегка желтоватый оттенок.

Дети.

Лекарственное средство не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку данные по безопасности и эффективности применения пантопразола для этой возрастной категории ограничены. Имеющаяся на данный момент информация описана в разделе «Фармакокинетика», однако рекомендации по дозированию не могут быть предоставлены.

Передозировка.

Симптомы передозировки неизвестны. Дозы до 240 мг, введенные внутривенно в течение 2 минут, хорошо переносились. Поскольку пантопразол обширно связывается с белками крови, он не относится к лекарственным средствам, которые могут быть легко выведены с помощью диализа.

В случае передозировки с появлением клинических признаков интоксикации необходимо применять симптоматическую и поддерживающую терапию. Рекомендаций по специфической терапии нет.

Побочные реакции.

Побочные реакции по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не установлена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы:

редко – агранулоцитоз; очень редко – лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы:

редко – реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ и метаболизма:

редко – гиперлипидемия и повышение уровня липидов (триглицериды, холестерин), изменение массы тела; частота неизвестна – гипонатриемия, гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»), гипокальциемия¹, гипокалиемия¹.

Со стороны психики:

нечасто – нарушения сна; редко – депрессия (в том числе обострение); очень редко – дезориентация (в том числе обострение); частота неизвестна – галлюцинации, спутанность сознания (особенно у пациентов, склонных к таким нарушениям, а также обострение этих симптомов при их предшествующем наличии).

Со стороны нервной системы:

нечасто – головная боль, головокружение; редко – нарушения вкуса; частота неизвестна – парестезия.

Со стороны органов зрения:

редко – нарушение зрения/затуманенность зрения.

Со стороны пищеварительной системы:

часто – полипы из фундальных желез (доброкачественные); нечасто – диарея, тошнота, рвота, вздутие живота, запор, сухость во рту, боли и дискомфорт в животе; частота неизвестна – микроскопический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

нечасто – повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз, γ-ГТ); редко – повышение уровня билирубина; частота неизвестна – поражение гепатоцитов, желтуха, гепатоцеллюлярная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто – кожные высыпания, экзантема, зуд; редко – крапивница, ангионевротический отек; частота неизвестна – синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), многоформная эритема, фоточувствительность, реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), подострый кожный красный волчанка (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

нечасто – переломы бедра, запястья, позвоночника (см. раздел «Особенности применения»); редко – артралгия, миалгия; частота неизвестна – спазм мышц².

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

частота неизвестна – тубулоинтерстициальный нефрит (с возможным развитием почечной недостаточности).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

редко – гинекомастия.

Со стороны организма в целом:

часто – тромбофлебит в месте введения; нечасто – астения, утомление, недомогание; редко – повышение температуры тела, периферические отеки.

¹ Гипокальциемия и/или гипокалиемия могут быть связаны с развитием гипомагниемии (см. раздел «Особенности применения»).
² Спазм мышц как следствие нарушения баланса электролитов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте.

Упаковка.

1 флакон в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ОПЗЧ, квартал Г.О.Паша, 6-я улица, №30, Черкезкой/Текирдаг, Турция/
COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.

Улсепан