Тизинон

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИЗИНОН (TISINON)

Состав:

действующее вещество: нитизинон;

1 мл суспензии содержит: нитизинона 4 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, глицерин, полисорбат 80, натрия бензоат (Е 211), кислота винная, ароматизатор «Клубника», вода очищенная.

Лекарственная форма. Суспензия для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: слегка вязкая, непрозрачная суспензия белого цвета с характерным запахом клубники.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ. Код АТХ A16A X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа проявляется дефицитом фумарил-ацетоацетат гидролазы — конечного фермента катаболизма тирозина. Нитизинон является конкурентным ингибитором 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы — фермента, предшествующего фумарил-ацетоацетат гидролазе в катаболизме тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа, нитизинон предотвращает накопление токсичных промежуточных метаболитов — малеил-ацетоацетата и фумарил-ацетоацетата. У пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа эти промежуточные метаболиты превращаются в токсичные соединения — сукцинил-ацетон и сукцинил-ацетоацетат. Сукцинил-ацетон подавляет синтез порфиринов, что приводит к накоплению 5-аминолевулината.

Биохимическим дефектом при алкаптонурии является дефицит гомогентизинат 1,2-диоксигеназы — третьего фермента катаболического пути тирозина. Нитизинон предотвращает накопление вредного метаболита — гомогентизиновой кислоты (HGA), которая в противном случае приводит к охронозу суставов и хрящей, а следовательно, к развитию клинических проявлений заболевания.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа лечение нитизиноном нормализует метаболизм порфиринов и активность порфобилиногенсинтазы в эритроцитах, снижает уровень 5-аминолевулината в моче, уменьшает выведение сукцинил-ацетона с мочой, повышает концентрацию тирозина в плазме крови и усиливает выведение фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования показали, что более чем у 90 % пациентов уровень сукцинил-ацетона в моче нормализовался в течение первой недели лечения. При правильном подборе дозы нитизинона сукцинил-ацетон в моче или плазме крови не определяется.

У пациентов с алкаптонурией лечение нитизиноном уменьшает накопление HGA. Имеющиеся данные клинических исследований свидетельствуют о снижении содержания HGA в моче на 99,7 % и уменьшении уровня HGA в сыворотке крови на 98,8 % после 12 месяцев лечения нитизиноном по сравнению с не леченными пациентами в контрольной группе.

Клиническая эффективность и безопасность при наследственной тирозинемии 1-го типа

Клиническое исследование было открытым и неконтролируемым. Частота приема в ходе исследования составляла 2 раза в сутки. Данные о вероятности выживаемости через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном приведены в таблице 1.

Таблица 1

Исследование NTBC [2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион (нитизинон)] (n=250)

По результатам ретроспективного исследования получены данные о вероятности выживания, приведенные в таблице 2.

Таблица 2

Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) по сравнению с лечением только с помощью специальной диеты. Кроме того, было установлено, что лечение на ранних стадиях заболевания дополнительно уменьшает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

В таблице 3 приведены данные по вероятности отсутствия ГЦК через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном у пациентов в возрасте 24 месяцев или младше, а также у пациентов в возрасте старше 24 месяцев на момент начала лечения.

Таблица 3

Исследование NTBC (n = 250)

В ходе международного исследования с участием пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа, получавших лечение исключительно посредством диетических ограничений, у 18 % пациентов в возрасте от 2 лет было диагностировано ГЦК.

Исследование фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности однократного суточного режима приема препарата по сравнению с двукратным суточным приемом проводилось на когорте из 19 пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа. К концу лечения клинически значимых различий в побочных реакциях или других параметрах безопасности между группами однократного и двукратного приема препарата выявлено не было. В конце периода однократного приема препарата у всех пациентов сукцинилациетон не определялся. Результаты исследования свидетельствуют о том, что однократный прием препарата является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастных групп. Однако данные по пациентам с массой тела < 20 кг ограничены.

Клиническая эффективность и безопасность при алкаптонурии

Эффективность и безопасность применения 10 мг нитизинона один раз в день при лечении взрослых пациентов с алкаптонурией были продемонстрированы в рандомизированном, слепом, плацебо-контролируемом, параллельном, групповом 48-месячном исследовании с участием 138 пациентов (69 из которых получали нитизинон). Первичной конечной точкой было влияние на уровень ГГК (HGA) в моче; через 12 месяцев наблюдалось снижение на 99,7 % после лечения нитизиноном по сравнению с пациентами из контрольной группы, не получавшими лечения. Было показано, что лечение нитизиноном оказывает статистически значимое положительное влияние на клиническую оценку индекса тяжести алкаптонурии (cAKUSSI), пигментацию глаз, пигментацию ушей, остеопению бедренной кости и количество болезненных отделов позвоночника по сравнению с контрольной группой без лечения. cAKUSSI — это комплексная оценка, включающая оценку пигментации глаз и ушей, камней в почках и простате, стеноза аорты, остеопении, переломов костей, разрывов сухожилий/связок/мышц, кифоза, сколиоза, эндопротезирования суставов и других проявлений алкаптонурии. Таким образом, снижение уровня HGA у пациентов, получавших нитизинон, привело к уменьшению охронотического процесса и снижению клинических проявлений с замедлением прогрессирования заболевания.

Чаще сообщалось о реакциях со стороны органов зрения, таких как кератопатия и боль в глазах, а также об инфекциях, головной боли и увеличении массы тела у пациентов, получавших лечение нитизиноном, по сравнению с пациентами из контрольной группы. Кератопатия привела к временной или постоянной отмене лечения у 14 % пациентов, получавших нитизинон, однако была обратимой после прекращения приема нитизинона.

Данные по пациентам старше 70 лет отсутствуют.

Фармакокинетика.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения нитизинона не проводились. У 10 здоровых добровольцев-мужчин после приема однократной дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) конечный период полувыведения нитизинона в плазме крови составил 54 часа (диапазон — от 39 до 86 часов). Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе из 207 пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа. Измеренные значения клиренса и периода полувыведения составили 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 часа соответственно.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека и ферментов цитохрома P450, экспрессированных с помощью cDNA, продемонстрировали ограниченный метаболизм, опосредованный CYP3A4.

По данным клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии, нитизинон вызывал 2,3-кратное увеличение AUC∞ субстрата толбутамида CYP2C9, что указывает на умеренное ингибирование CYP2C9. Нитизинон вызывал приблизительно 30 % снижение AUC∞ хлорзоксазона, что свидетельствует о слабой индукции CYP2E1. Нитизинон не ингибирует CYP2D6, поскольку прием нитизинона не влияет на AUC∞ метопролола. Значение AUC∞ фуросемида увеличилось в 1,7 раза, что указывает на слабое ингибирование OAT1/OAT3 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

С учетом результатов исследований in vitro не ожидается, что нитизинон будет ингибировать метаболизм, опосредованный CYP1A2, 2C19 или 3A4, или индуцировать CYP1A2, 2B6 или 3A4/5. Не ожидается, что нитизинон будет ингибировать транспорт, опосредованный P-gp, BCRP или OCT2. Предполагается, что концентрация нитизинона в плазме крови, достигаемая в клинических условиях, не будет ингибировать транспорт, опосредованный OATP1B1, OATP1B3.

Результаты доклинических исследований безопасности

Нитизинон проявлял эмбриофетальную токсичность у мышей и кроликов при применении в клинически значимых дозах. У кроликов нитизинон вызывал индукцию дозозависимого увеличения пороков развития (пупочная грыжа и гастрошизис), начиная с доз, в 2,5 раза превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека (2 мг/кг в сутки).

Исследование пренатального и постнатального развития у мышей показало статистически значимое снижение показателей выживаемости и развития потомства в период отлучения от матерей при применении доз, в 125 и 25 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека, с тенденцией к негативному влиянию на выживаемость потомства, начиная с дозы 5 мг/кг в сутки. У крыс воздействие нитизинона, поступавшего с грудным молоком, приводило к снижению средней массы тела потомства и поражениям роговицы.

Немутагенная, но слабая кластогенная активность наблюдалась в исследованиях in vitro. Свидетельств генотоксичности in vivo (микроядерный тест на мышах и анализ репарационного синтеза ДНК в клетках печени) не выявлено. В ходе 26-недельного исследования канцерогенности на трансгенных мышах (TgrasH2) нитизинон не проявлял канцерогенного действия.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии типа 1 при соблюдении диеты с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин.

Лечение взрослых пациентов с алкаптонурией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Женщины, проходящие лечение нитизиноном, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, поэтому при одновременном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы.

По данным клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарных условиях, нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9 (увеличение AUC толбутамида в 2,3 раза), поэтому лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно через CYP2C9 (см. раздел «Особенности применения»).

Нитизинон является слабым индуктором CYP2E1 (снижение AUC хлорзоксазона на 30 %) и слабым ингибитором OAT1 и OAT3 (увеличение AUC фуросемида в 1,7 раза), в то время как нитизинон не ингибирует CYP2D6 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Специальные исследования взаимодействия препарата с пищей не проводились. Однако в ходе исследований эффективности и безопасности препарата нитизинон принимали во время еды. Поэтому, если нитизинон в начале лечения принимался во время еды, рекомендуется придерживаться этого режима на протяжении всего курса лечения.

Особенности применения.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций.

Контроль уровня тирозина в плазме крови

Рекомендуется проводить офтальмологическое исследование до начала лечения нитизиноном, а в дальнейшем — не реже одного раза в год. Пациенты, у которых в процессе лечения нитизиноном появились нарушения зрения, должны быть немедленно обследованы офтальмологом.

Наследственная тирозинемия типа 1. Необходимо убедиться в соблюдении пациентом специальной диеты и измерить концентрацию тирозина в плазме крови. Если концентрация тирозина в плазме крови превышает 500 мкмоль/л, следует ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме крови за счёт уменьшения дозы или прекращения применения нитизинона, поскольку нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.

Алкаптонурия. У пациентов, у которых развиваются кератопатии, следует контролировать уровень тирозина в плазме крови. Больным необходимо соблюдать диету с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина, чтобы поддерживать уровень тирозина в плазме ниже 500 мкмоль/л. Кроме того, терапию нитизиноном следует временно прекратить, и его можно повторно начать, когда симптомы будут устранены.

Контроль состояния печени

Наследственная тирозинемия типа 1. Необходимо регулярно контролировать функцию печени путём проведения печеночных проб и использования методов визуализации печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узлов в печени необходимо проверить печень на наличие злокачественных новообразований.

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Пациентам с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, поскольку в ходе клинических исследований наследственной тирозинемии типа 1 было зарегистрировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций.

Совместное применение с другими лекарственными средствами

Нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9. Таким образом, лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме крови одновременно вводимых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно CYP2C9. Необходимо тщательно контролировать пациентов, получающих нитизинон и одновременно принимающих лекарственные средства с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся CYP2C9, например варфарин и фенитоин. Возможно, потребуется коррекция дозы этих одновременно применяемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данный лекарственный препарат содержит глицерин, который может вызвать головную боль, раздражение ЖКТ и диарею.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Недостаточно данных по применению нитизинона у беременных женщин. В исследованиях на животных было выявлено токсическое действие нитизинона на репродуктивную функцию (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Нитизинон не следует применять во время беременности, если состояние здоровья женщины не требует лечения нитизиноном.

Нитизинон проникает через плаценту человека.

Период лактации. Неизвестно, выделяется ли нитизинон в грудное молоко у людей. В исследованиях на животных было выявлено неблагоприятное влияние нитизинона на развитие потомства вследствие выделения нитизинона с молоком самки. Поэтому кормящим матерям, получающим нитизинон, следует отказаться от грудного вскармливания, поскольку риск для ребёнка нельзя исключить (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

Фертильность. Данных о вредном влиянии нитизинона на фертильность нет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Нитизинон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Побочные реакции со стороны глаз (см. раздел «Побочные реакции») могут повлиять на зрение. При ухудшении зрения пациенту следует воздержаться от управления транспортными средствами и от работы с другими механизмами до исчезновения этого побочного эффекта.

Способ применения и дозы.

Наследственная тирозинемия типа 1

Лечение нитизиномом должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с наследственной тирозинемией типа 1.

Лечение всех генотипов заболевания следует начинать как можно раньше, чтобы повысить общую выживаемость и избежать осложнений, таких как печеночная недостаточность, рак печени и почек. При лечении нитизиномом необходимо соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, которая должна сопровождаться мониторингом аминокислот в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Начальная доза при наследственной тирозинемии типа 1

Рекомендуемая начальная суточная доза для детей и взрослых — 1 мг/кг массы тела при пероральном применении препарата. Дозу нитизинома следует подбирать индивидуально.

Рекомендуется принимать дозу ежедневно 1 раз в сутки. В связи с ограниченностью данных по применению препарата пациентам с массой тела <20 кг, при лечении пациентов данной категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приёма ежедневно.

Коррекция дозы при наследственной тирозинемии типа 1

В течение всего курса лечения необходимо контролировать содержание сукцинилакетона в моче, состояние функции печени и концентрацию альфа-фетопротеина (см. раздел «Особенности применения»). Если через 1 месяц после начала приёма нитизинома в моче по-прежнему выявляется сукцинилакетон, дозу нитизинома следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки. Дозу 2 мг/кг массы тела в сутки можно назначать после оценки всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов. Если результаты биохимического анализа удовлетворительные, дозу следует скорректировать в соответствии с массой тела.

В течение всего курса лечения необходимо также контролировать все возможные биохимические показатели (содержание сукцинилакетона в плазме крови, 5-аминолевулината в моче (ALA), активность эритроцитарной порфобилиногенсинтазы (PBG-синтазы)).

Алкаптонурия

Лечение нитизиномом должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с алкаптонурией.

Рекомендуемая доза для взрослых пациентов с алкаптонурией составляет 10 мг один раз в день.

Особые популяции

Специальных рекомендаций по дозировке препарата для пожилых пациентов или пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет.

Способ применения

Суспензию вводят внутрь пациенту шприцем-дозатором без разведения. Лекарственное средство поставляется в комплекте с тремя шприцами-дозаторами (1 мл, 3 мл, 5 мл) для измерения дозы в миллилитрах в соответствии с назначенной дозировкой. Шприцы-дозаторы градуированы соответственно по 0,01 мл, 0,1 мл и 0,2 мл. В таблице ниже приведён пересчёт дозы (мг/мл) для трёх размеров шприцев.

Таблицы пересчёта доз в соответствии с тремя размерами шприцев-дозаторов

Важная информация о применении

Перед каждым применением необходимо повторное диспергирование путем энергичного встряхивания. Перед повторным диспергированием лекарственное средство может выглядеть как твердый осадок с немного опалесцирующей надосадочной жидкостью. Дозу следует применить сразу после повторного диспергирования и набора дозы шприцем-дозатором.

Важно тщательно соблюдать следующие инструкции по приготовлению и введению дозы, чтобы обеспечить точность дозирования.

Как подготовить новый флакон к первому применению

Перед приемом первой дозы флакон необходимо энергично встряхнуть, поскольку при длительном хранении частицы образуют твердый осадок на дне флакона.

1. Извлечь флакон из холодильника, указать дату извлечения из холодильника на этикетке.
2. Энергично встряхивать флакон не менее 20 секунд, пока твердый осадок на дне полностью не рассеется.
3. Снять колпачок, сильно нажав на него и повернув против часовой стрелки.
4. Установить открытый флакон вертикально на стол и плотно вставить пластиковый адаптер в горловину флакона как можно глубже. Флакон должен быть закрыт колпачком для защиты от детей.

Дальнейшее дозирование — см. инструкции ниже.

Как приготовить дозу лекарственного средства

1. Энергично встряхивать флакон в течение не менее чем 5 секунд.
2. Сразу после встряхивания открыть флакон, сняв колпачок.
3. Поршень внутри шприца-дозатора полностью нажать вниз.
4. Удерживая флакон вертикально, плотно вставить шприц-дозатор в отверстие адаптера в верхней части флакона.
5. Осторожно перевернуть флакон со вставленным шприцем-дозатором вверх дном.
6. Чтобы набрать назначенную дозу (в миллилитрах), медленно потянуть поршень вниз, пока верхний край черного кольца не окажется точно на уровне линии, обозначающей дозу. Если внутри наполненного шприца-дозатора имеются пузырьки воздуха, поршень следует подтолкнуть вверх, пока пузырьки воздуха не выйдут. Затем поршень следует снова потянуть вниз, пока верхний край черного кольца не окажется точно на уровне линии, обозначающей необходимую дозу.
7. Повернуть флакон в вертикальное положение и отсоединить шприц-дозатор, осторожно вывинтив его из флакона.
8. Дозу следует вводить в рот (без разведения) немедленно, чтобы избежать агломерации в шприце-дозаторе. Шприц-дозатор опорожнять медленно, чтобы дать возможность проглотить всю суспензию; быстрое введение суспензии может вызвать удушье.
9. Сразу после применения надеть колпачок на флакон. Адаптер с флакона не снимать.
10. Флакон с лекарственным средством можно хранить при температуре не выше 25 °С или в холодильнике.

Рекомендуется, чтобы медицинский работник объяснил пациенту, как пользоваться шприцами-дозаторами, чтобы убедиться, что вводится правильная доза в миллилитрах.

Препарат также доступен в капсулах по 5 мг, 10 мг и 20 мг, если они считаются более подходящими для применения пациентом.

Рекомендуется принимать суспензию во время еды (см. раздел «Особенности применения»).

Очистка шприца-дозатора

После использования необходимо немедленно промыть шприц-дозатор водой. Для этого отделите основу от поршня и промойте их водой. Стряхните излишки воды и оставьте разобранный шприц-дозатор высыхать до повторной сборки для следующего дозирования.

Утилизация

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Предупреждение

К шприцу-дозатору для перорального применения нельзя присоединять иглу, внутривенную трубку или любое другое устройство для парентерального введения.

ТИЗИНОН предназначен только для перорального применения.

Дети.

Наследственная тирозинемия типа 1

Рекомендуемая доза в миллиграммах на килограмм массы тела одинакова для детей и взрослых.

В связи с ограниченностью данных о применении препарата пациентам с массой тела < 20 кг при лечении пациентов данной категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приема ежедневно.

Алкаптонурия

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям (в возрасте от 0 до 18 лет), больным алкаптонурией, не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Случайный прием нитизинона лицами, которые не соблюдают специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме. Повышенные уровни тирозина связаны с токсическим действием на органы зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Вследствие механизма действия нитизинон повышает уровень тирозина у всех пациентов, его принимающих. В результате этого у пациентов со наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией часто наблюдаются связанные с повышенным уровнем тирозина побочные реакции со стороны глаз, такие как конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь и боль в глазах. У пациентов со наследственной тирозинемией типа 1 побочные реакции включают тромбоцитопению, лейкопению и гранулоцитопению. Не часто может возникать экзофолиативный дерматит.

Перечень побочных реакций

Данные о побочных реакциях, приведённые ниже по системам органов в соответствии с классификацией MedDRA и по категориям частоты их возникновения, получены в ходе клинических исследований с участием пациентов со наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией, а также в пострегистрационный период применения при наследственной тирозинемии типа 1. По частоте возникновения побочные реакции распределяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (доступные данные не позволяют оценить частоту). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 4

1Частота определена в клиническом исследовании при алкаптонурии.

2Повышение уровней тирозина связано с побочными реакциями со стороны органов зрения.

Пациенты с алкаптонурией должны соблюдать диету с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина.

Описание отдельных побочных реакций

Лечение нитизином приводит к повышению уровня тирозина.

Повышение уровня тирозина связано с побочными реакциями со стороны органов зрения, такими как помутнение роговицы и гиперкератотические поражения у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией. Ограничение употребления в пищу продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, вероятно, ослабит токсическое действие тирозинемии такого типа за счёт снижения уровня тирозина (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях наследственной тирозинемии типа 1 тяжелая гранулоцитопения была редкой (<0,5×109/л) и не сопровождалась развитием инфекций. Побочные реакции со стороны системы крови и лимфатической системы при длительном лечении нитизином проходили.

Дети

Профиль безопасности наследственной тирозинемии типа 1 в основном основан на информации о применении препарата детям, поскольку лечение нитизином следует начинать как можно раньше после установления диагноза наследственной тирозинемии типа 1. Данные, полученные в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период, свидетельствуют об отсутствии доказательств различий профиля безопасности у различных подпопуляций пациентов детского возраста или различий с профилем безопасности у взрослых пациентов.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать.

После вскрытия флакона хранить при температуре не выше 25 °С не более 2 месяцев.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 90 мл суспензии в стеклянном флаконе.

По 1 стеклянному флакону в картонной упаковке с тремя дозаторами-шприцами (1 мл, 3 мл, 5 мл) и адаптером.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Нобел Илач Санаи ве Тиджарет А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Район Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.