Tizynon
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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TISINON (TISINON)
Composición:
principio activo: nitizina;
1 ml de suspensión contiene: nitizina 4 mg;
excipientes: hidroxipropilmetilcelulosa, glicerina, polisorbato 80, benzoato de sodio (E 211), ácido tartárico, aromatizante «Fresa», agua purificada.
Forma farmacéutica. Suspensión oral.
Propiedades físico-químicas principales: suspensión blanca, ligeramente viscosa e insoluble, con olor característico a fresa.
Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Otros medicamentos para el tratamiento de enfermedades del aparato gastrointestinal y trastornos del metabolismo. Código ATC A16A X04.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
El trastorno del metabolismo en la tirosinemia hereditaria de tipo 1 se caracteriza por la deficiencia de la fumarilacetatoacetato hidrolasa, que es la enzima final en el catabolismo de la tirosina. El nitisinona es un inhibidor competitivo de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa, enzima que precede a la fumarilacetatoacetato hidrolasa en la vía catabólica de la tirosina. Al inhibir el catabolismo normal de la tirosina en pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1, la nitisinona previene la acumulación de metabolitos tóxicos intermedios: maleilacetatoacetato y fumarilacetatoacetato. En pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1, estos metabolitos intermedios se transforman en metabolitos tóxicos: succinilacetona y succinilacetatoacetato. La succinilacetona inhibe la síntesis de porfirina, lo que conduce a la acumulación de 5-aminolevulinato.
El defecto bioquímico en la alcaptonuria es la deficiencia de la homogentisato 1,2-dioxigenasa, la tercera enzima en la vía catabólica de la tirosina. La nitisinona previene la acumulación del metabolito dañino ácido homogentísico (HGA), que de otro modo provocaría ochronosis en articulaciones y cartílagos, y por tanto el desarrollo de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.
Efectos farmacodinámicos
En pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1, el tratamiento con nitisinona normaliza el metabolismo de las porfirinas y la actividad de la porfobilinógeno sintasa en eritrocitos, así como los niveles de 5-aminolevulinato en orina. Asimismo, reduce la excreción urinaria de succinilacetona, aumenta la concentración de tirosina en plasma sanguíneo y eleva la excreción urinaria de ácidos fenólicos. Los datos de estudios clínicos han demostrado que en más del 90 % de los pacientes los niveles de succinilacetona en orina se normalizaron durante la primera semana de tratamiento. Si la dosis de nitisinona se ajusta adecuadamente, la succinilacetona no se detecta ni en orina ni en plasma sanguíneo.
En pacientes con alcaptonuria, el tratamiento con nitisinona reduce la acumulación de HGA. Los datos actuales de estudios clínicos indican una reducción del 99,7 % en el contenido de HGA en orina y una disminución del 98,8 % en los niveles séricos de HGA tras 12 meses de tratamiento con nitisinona, en comparación con pacientes control no tratados.
Eficacia clínica y seguridad en la tirosinemia hereditaria tipo 1
El estudio clínico fue abierto y no controlado. La frecuencia de administración durante el estudio fue de 2 veces al día. Los datos sobre la probabilidad de supervivencia a los 2, 4 y 6 años de tratamiento con nitisinona se presentan en la tabla 1.
Tabla 1
Estudio NTBC [2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoíl)-1,3-ciclohexanodiona (nitisinona)] (n=250)
| Edad al inicio del tratamiento |
2 años |
4 años |
6 años |
| ≤ 2 meses |
93 % |
93 % |
93 % |
| ≤ 6 meses |
93 % |
93 % |
93 % |
| > 6 meses |
96 % |
95 % |
95 % |
| Total |
94 % |
94 % |
94 % |
Según los resultados de un estudio retrospectivo, se obtuvieron los datos sobre la probabilidad de supervivencia que se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
| Edad al inicio de la aparición de los síntomas |
1 año |
2 años |
| < 2 meses |
38 % |
29 % |
| > 2–6 meses |
74 % |
74 % |
| > 6 meses |
96 % |
96 % |
Se ha observado que el tratamiento con nitisinona reduce el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular (CHC) en comparación con el tratamiento únicamente con dieta especial. Además, se ha encontrado que el tratamiento en las etapas tempranas de la enfermedad reduce aún más el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular.
En la tabla 3 se muestran los datos sobre la probabilidad de ausencia de CHC a los 2, 4 y 6 años de tratamiento con nitisinona en pacientes de 24 meses o menores de edad, así como en pacientes mayores de 24 meses al inicio del tratamiento.
Tabla 3
Estudio NTBC (n = 250)
| Edad de los pacientes |
Cantidad de pacientes |
Probabilidad de ausencia de RGE (intervalo de confianza 95 %) |
|||||
| al inicio |
a los 2 años |
a los 4 años |
a los 6 años |
a los 2 años |
a los 4 años |
a los 6 años |
|
| Todos los pacientes |
250 |
155 |
86 |
15 |
98 % (95; 100) |
94 % (90; 98) |
91 % (81; 100) |
| Edad al inicio del tratamiento ≤ 24 meses |
193 |
114 |
61 |
8 |
99 % (98; 100) |
99 % (97; 100) |
99 % (94; 100) |
| Edad al inicio del tratamiento > 24 meses |
57 |
41 |
25 |
8 |
92 % (84; 100) |
82 % (70; 95) |
75 % (56; 95) |
En el transcurso de un estudio internacional con pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1 tratados exclusivamente mediante restricciones dietéticas, se diagnosticó hepatocarcinoma en el 18 % de los pacientes a partir de los 2 años de edad.
Se realizó un estudio sobre el perfil farmacocinético, eficacia y seguridad de un régimen de dosificación única diaria en comparación con dosis divididas dos veces al día en una cohorte de 19 pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1. No se observaron diferencias clínicamente relevantes respecto a reacciones adversas u otros parámetros de seguridad al final del tratamiento entre los grupos de dosificación única y dos veces al día. Al final del período de dosificación única, no se detectó succinilacetona en ninguno de los pacientes. Los resultados del estudio indican que la dosificación única diaria del medicamento es segura y eficaz en pacientes de todas las edades. Sin embargo, los datos en pacientes con peso corporal < 20 kg son limitados.
Eficacia clínica y seguridad en alcaptonuria
La eficacia y seguridad del tratamiento con 10 mg de nitisina una vez al día en adultos con alcaptonuria se demostraron en un estudio aleatorizado, ciego, controlado sin tratamiento, paralelo, por grupos, de 48 meses con 138 pacientes (69 de los cuales recibieron nitisina). El punto final primario fue el efecto sobre los niveles de HGA en orina; tras 12 meses, se observó una reducción del 99,7 % con nitisina en comparación con los pacientes control no tratados. Se demostró que el tratamiento con nitisina tiene un efecto positivo estadísticamente significativo sobre la evaluación clínica del índice de gravedad de alcaptonuria (cAKUSSI), la pigmentación ocular, la pigmentación de los oídos, la osteopenia del fémur y el número de segmentos vertebrales dolorosos en comparación con el control no tratado. El cAKUSSI es una evaluación compuesta que incluye la evaluación de pigmentación ocular y auricular, cálculos renales y prostáticos, estenosis aórtica, osteopenia, fracturas óseas, roturas de tendones/líneas/músculos, cifosis, escoliosis, reemplazo articular y otros signos de alcaptonuria. Por lo tanto, la reducción de los niveles de HGA en pacientes tratados con nitisina condujo a una disminución del proceso ocrótico y una reducción de las manifestaciones clínicas, apoyando una menor progresión de la enfermedad.
Se notificaron reacciones oculares, como queratopatía y dolor ocular, infecciones, cefalea y aumento de peso corporal, con mayor frecuencia en pacientes tratados con nitisina que en pacientes no tratados. La queratopatía provocó la interrupción temporal o permanente del tratamiento en el 14 % de los pacientes tratados con nitisina, pero fue reversible tras la suspensión de la nitisina.
No existen datos en pacientes mayores de 70 años.
Farmacocinética.
No se han realizado estudios sobre la absorción, distribución, metabolismo y excreción de la nitisina. En 10 voluntarios sanos hombres, tras la administración de una dosis única de nitisina en forma de cápsulas (1 mg/kg de peso corporal), el período de semivida final de la nitisina en plasma fue de 54 horas (rango: 39 a 86 horas). Un análisis farmacocinético poblacional se realizó en un grupo de 207 pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1. Se midieron el aclaramiento y el período de semivida, que fueron 0,0956 l/kg de peso corporal por día y 52,1 horas, respectivamente.
Estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos y enzimas expresadas por cDNA del citocromo P450 mostraron un metabolismo limitado mediado por CYP3A4.
Según datos de estudios clínicos sobre el efecto de 80 mg de nitisina en estado estacionario, la nitisina provocó un aumento de 2,3 veces en el AUC∞ del sustrato tolbutamida mediado por CYP2C9, lo que indica una inhibición moderada de CYP2C9. La nitisina provocó aproximadamente un 30 % de reducción en el AUC∞ de clorzoxazona, lo que indica una inducción débil de CYP2E1. La nitisina no inhibe CYP2D6, ya que su administración no afecta al AUC∞ de metoprolol. El valor del AUC∞ de furosemida aumentó en un 1,7 veces, lo que indica una inhibición débil de OAT1/OAT3 (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones de uso»).
De acuerdo con los resultados de estudios in vitro, no se espera que la nitisina inhiba el metabolismo mediado por CYP1A2, 2C19 o 3A4, ni que induzca CYP1A2, 2B6 o 3A4/5. No se espera que la nitisina inhiba el transporte mediado por P-gp, BCRP u OCT2. Se prevé que la concentración de nitisina en plasma alcanzada en condiciones clínicas no inhiba el transporte mediado por OATP1B1 u OATP1B3.
Resultados de estudios preclínicos sobre seguridad
La nitisina mostró toxicidad embriofetal en ratones y conejos tras la administración de dosis clínicamente relevantes. En conejos, la nitisina indujo un aumento dependiente de la dosis de malformaciones (hernia umbilical y gastrosquisis), a partir de dosis 2,5 veces superiores a la dosis máxima recomendada para humanos (2 mg/kg al día).
Un estudio sobre desarrollo prenatal y posnatal en ratones mostró una reducción estadísticamente significativa en la supervivencia y desarrollo de la descendencia durante el destete con dosis 125 y 25 veces superiores, respectivamente, a la dosis máxima recomendada para humanos, con una tendencia negativa sobre la supervivencia de la descendencia a partir de la dosis de 5 mg/kg al día. En ratas, el efecto de la nitisina transferida a través de la leche materna provocó una reducción del peso corporal medio de la descendencia y lesiones en la córnea.
Se observó actividad no mutagénica pero débilmente clastogénica en estudios in vitro. No se encontraron evidencias de genotoxicidad in vivo (ensayo de micronúcleos en ratones y análisis de síntesis de reparación del ADN en células hepáticas). En un estudio de carcinogenicidad de 26 semanas en ratones transgénicos (TgrasH2), la nitisina no mostró efectos carcinogénicos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado de tirosinemia hereditaria tipo 1, siempre que se siga una dieta con restricción de productos que contengan tirosina y fenilalanina.
Tratamiento de adultos con alcaptonuria.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Las mujeres que estén siendo tratadas con nitisina debe abstenerse de la lactancia.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
La nitisina es metabolizada in vitro por la isoenzima CYP3A4; por lo tanto, cuando se administre nitisina junto con inhibidores o inductores de esta isoenzima, puede ser necesaria una ajuste de la dosis.
Según datos de estudios clínicos sobre el efecto de 80 mg de nitisina en estado estacionario, la nitisina es un inhibidor moderado del CYP2C9 (aumento del AUC de la tolbutamida en 2,3 veces); por lo tanto, el tratamiento con nitisina puede provocar un aumento en la concentración plasmática de medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP2C9 (véase la sección «Instrucciones de uso»).
La nitisina es un inductor débil del CYP2E1 (disminución del AUC de la clorzoxazona en un 30 %) y un inhibidor débil de OAT1 y OAT3 (aumento del AUC de la furosemida en 1,7 veces), mientras que la nitisina no inhibe el CYP2D6 (véase la sección «Farmacocinética»).
No se han realizado estudios específicos sobre la interacción del medicamento con los alimentos. Sin embargo, durante los estudios de eficacia y seguridad, la nitisina se administró con las comidas. Por lo tanto, si al inicio del tratamiento la nitisina se tomó con las comidas, se recomienda mantener este régimen durante todo el curso del tratamiento.
Características de uso.
El paciente debe visitar al médico cada 6 meses; se recomiendan intervalos más cortos entre las visitas si aparecen reacciones adversas.
Control del nivel de tirosina en plasma
Se recomienda realizar un examen oftalmológico antes de iniciar el tratamiento con nitisinona y posteriormente al menos una vez al año. Los pacientes que presenten trastornos visuales durante el tratamiento con nitisinona deben ser examinados inmediatamente por un oftalmólogo.
Tirosinemia hereditaria tipo 1. Debe verificarse el cumplimiento de la dieta especial por parte del paciente y medirse la concentración de tirosina en plasma sanguíneo. Si la concentración de tirosina en plasma supera los 500 µmol/l, debe limitarse la ingesta dietética de tirosina y fenilalanina. No se recomienda reducir la concentración de tirosina en plasma mediante la disminución de la dosis o la interrupción del tratamiento con nitisinona, ya que la alteración del metabolismo podría provocar un empeoramiento del estado clínico del paciente.
Alcaptonuria. En los pacientes que desarrollen queratopatías, debe controlarse el nivel de tirosina en plasma sanguíneo. Los pacientes deben seguir una dieta con contenido limitado de tirosina y fenilalanina para mantener el nivel de tirosina en plasma por debajo de 500 µmol/l. Además, el tratamiento con nitisinona debe suspenderse temporalmente y puede reiniciarse una vez que los síntomas hayan desaparecido.
Control de la función hepática
Tirosinemia hereditaria tipo 1. Debe controlarse regularmente la función hepática mediante pruebas hepáticas y el uso de técnicas de imagenología. Asimismo, se recomienda controlar la concentración de alfafetoproteína en plasma sanguíneo. El aumento de la concentración de alfafetoproteína en plasma puede ser un indicio de un tratamiento inadecuado. En caso de elevación de la concentración de alfafetoproteína o aparición de nódulos hepáticos, debe investigarse la presencia de neoplasias malignas en el hígado.
Control de plaquetas y leucocitos
Se recomienda a los pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1 y alcaptonuria realizar controles regulares del recuento de plaquetas y leucocitos, ya que durante los estudios clínicos de tirosinemia hereditaria tipo 1 se han observado varios casos de trombocitopenia y leucopenia reversibles.
El paciente debe visitar al médico cada 6 meses; se recomiendan intervalos más cortos entre las visitas si aparecen reacciones adversas.
Uso concomitante con otros medicamentos
La nitisinona es un inhibidor moderado del CYP2C9. Por lo tanto, el tratamiento con nitisinona puede provocar un aumento de la concentración plasmática de medicamentos administrados simultáneamente que se metabolizan principalmente por CYP2C9. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben nitisinona y que toman simultáneamente medicamentos con una ventana terapéutica estrecha que se metabolizan por CYP2C9, por ejemplo warfarina y fenitoína. Posiblemente sea necesaria una ajuste de la dosis de estos medicamentos coadministrados (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este medicamento contiene glicerol, que puede provocar cefalea, irritación del tracto gastrointestinal y diarrea.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. No existen datos suficientes sobre el uso de nitisinona en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha observado un efecto tóxico de la nitisinona sobre la función reproductiva (ver sección «Propiedades farmacológicas»). El riesgo potencial en humanos es desconocido. No debe administrarse nitisinona durante el embarazo a menos que el estado de salud de la mujer requiera el tratamiento con este medicamento.
La nitisinona atraviesa la placenta humana.
Periodo de lactancia. No se sabe si la nitisinona se excreta en la leche materna humana. En estudios en animales se ha observado un efecto adverso de la nitisinona sobre el desarrollo de la descendencia debido a su excreción en la leche de la hembra. Por lo tanto, las madres que reciben nitisinona deben abstenerse de amamantar, ya que no puede descartarse el riesgo para el lactante (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Contraindicaciones»).
Fertilidad. No existen datos sobre el efecto perjudicial de la nitisinona sobre la fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manipular maquinaria.
La nitisinona tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria. Las reacciones adversas oculares (ver sección «Reacciones adversas») pueden afectar la visión. En caso de deterioro de la visión, el paciente debe abstenerse de conducir vehículos de motor y de trabajar con maquinaria hasta que desaparezca este efecto adverso.
Vía de administración y dosis.
Tirosinemia hereditaria tipo 1
El tratamiento con nitisinona debe ser administrado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1.
El tratamiento de todos los genotipos de esta enfermedad debe iniciarse lo antes posible para aumentar la supervivencia general y prevenir complicaciones como insuficiencia hepática, cáncer de hígado y riñón. Durante el tratamiento con nitisinona, debe seguirse una dieta restringida en productos que contengan tirosina y fenilalanina, la cual debe ir acompañada de monitoreo de aminoácidos en plasma sanguíneo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
Dosis inicial en tirosinemia hereditaria tipo 1
La dosis diaria recomendada para niños y adultos es de 1 mg/kg de peso corporal, administrada por vía oral. La dosis de nitisinona debe ajustarse individualmente.
Se recomienda tomar la dosis una vez al día. Debido a la limitada información sobre el uso del medicamento en pacientes con peso corporal inferior a 20 kg, en esta categoría de pacientes se recomienda dividir la dosis diaria total en dos tomas diarias.
Ajuste de la dosis en tirosinemia hereditaria tipo 1
Durante todo el tratamiento debe vigilarse el nivel de succinilacetona en orina, la función hepática y la concentración de alfafetoproteína (ver sección «Precauciones de uso»). Si tras un mes de tratamiento con nitisinona aún se detecta succinilacetona en orina, la dosis de nitisinona debe aumentarse hasta 1,5 mg/kg de peso corporal por día. La dosis de 2 mg/kg de peso corporal por día puede administrarse tras evaluar todos los parámetros bioquímicos. Esta dosis debe considerarse como la máxima para todos los pacientes. Si los resultados de los análisis bioquímicos son satisfactorios, la dosis debe ajustarse nuevamente según el peso corporal.
Durante todo el tratamiento también debe controlarse cualquier parámetro bioquímico posible (nivel de succinilacetona en plasma sanguíneo, 5-aminolevulinato en orina (ALA), actividad de la eritrocitaria porfobilinógeno sintasa (sintasa PBG)).
Alcaptonuria
El tratamiento con nitisinona debe ser administrado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con alcaptonuria.
La dosis recomendada para adultos con alcaptonuria es de 10 mg una vez al día.
Poblaciones especiales
No existen recomendaciones especiales sobre la dosificación del medicamento para pacientes de edad avanzada ni para pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Vía de administración
La suspensión se administra por vía oral al paciente mediante una jeringa dosificadora sin diluir. El medicamento se suministra con un juego de tres jeringas dosificadoras (1 ml, 3 ml, 5 ml) para medir la dosis en mililitros según la dosificación prescrita. Las jeringas dosificadoras están graduadas en incrementos de 0,01 ml, 0,1 ml y 0,2 ml, respectivamente. En la tabla siguiente se muestra la conversión de la dosis (mg/ml) para los tres tamaños de jeringas.
Tablas de conversión de dosis según los tres tamaños de jeringas dosificadoras
| Jeringa dosificadora de 1 ml (con graduación de 0,01 ml) |
Dosificación |
|
| mg |
ml |
|
| 1,00 |
0,25 |
|
| 1,25 |
0,31 |
|
| 1,50 |
0,38 |
|
| 1,75 |
0,44 |
|
| 2,00 |
0,50 |
|
| 2,25 |
0,56 |
|
| 2,50 |
0,63 |
|
| 2,75 |
0,69 |
|
| 3,00 |
0,75 |
|
| 3,25 |
0,81 |
|
| 3,50 |
0,88 |
|
| 3,75 |
0,94 |
|
| 4,00 |
1,00 |
|
| Jeringa dosificadora de 3 ml (con graduación de 0,1 ml) |
Dosificación |
|
| mg |
ml |
|
| 4,5 |
1,1 |
|
| 5,0 |
1,3 |
|
| 5,5 |
1,4 |
|
| 6,0 |
1,5 |
|
| 6,5 |
1,6 |
|
| 7,0 |
1,8 |
|
| 7,5 |
1,9 |
|
| 8,0 |
2,0 |
|
| 8,5 |
2,1 |
|
| 9,0 |
2,3 |
|
| 9,5 |
2,4 |
|
| 10,0 |
2,5 |
|
| 10,5 |
2,6 |
|
| 11,0 |
2,8 |
|
| 11,5 |
2,9 |
|
| 12,0 |
3,0 |
|
| Jeringa dosificadora de 5 ml (con graduación de 0,2 ml) |
Dosificación |
|
| mg |
ml |
|
| 13,0 |
3,2 |
|
| 14,0 |
3,6 |
|
| 15,0 |
3,8 |
|
| 16,0 |
4,0 |
|
| 17,0 |
4,2 |
|
| 18,0 |
4,6 |
|
| 19,0 |
4,8 |
|
| 20,0 |
5,0 |
|
Información importante sobre la utilización
Antes de cada administración, es necesario volver a dispersar el producto mediante una agitación enérgica. Antes de la re-dispersión, el medicamento puede presentarse como un sedimento sólido con un líquido sobrenadante ligeramente opalescente. La dosis debe administrarse inmediatamente después de la re-dispersión y la extracción con la jeringa dosificadora.
Es fundamental seguir cuidadosamente las instrucciones siguientes para la preparación y administración de la dosis, con el fin de garantizar la precisión en la dosificación.
Cómo preparar un nuevo frasco para la primera utilización
Antes de tomar la primera dosis, el frasco debe agitarse enérgicamente, ya que durante el almacenamiento prolongado las partículas forman un sedimento sólido en el fondo del frasco.
- Sacar el frasco del refrigerador y anotar la fecha de extracción en la etiqueta.
- Agitar enérgicamente el frasco durante al menos 20 segundos, hasta que el sedimento sólido del fondo se haya dispersado completamente.
- Quitar la tapa presionando firmemente y girando en sentido antihorario.
- Colocar el frasco abierto verticalmente sobre una superficie plana e insertar firmemente el adaptador plástico en el cuello del frasco lo más profundamente posible. El frasco debe mantenerse tapado con la tapa de seguridad para niños.
Para dosificaciones posteriores, véanse las instrucciones siguientes.
Cómo preparar la dosis del medicamento
- Agitar enérgicamente el frasco durante al menos 5 segundos.
- Inmediatamente después de agitar, abrir el frasco retirando la tapa.
- Empujar completamente hacia abajo el émbolo dentro de la jeringa dosificadora.
- Manteniendo el frasco en posición vertical, insertar firmemente la jeringa dosificadora en la abertura del adaptador situado en la parte superior del frasco.
- Girar cuidadosamente el frasco con la jeringa dosificadora insertada, colocándolo boca abajo.
- Para extraer la dosis prescrita (en mililitros), tirar lentamente del émbolo hacia abajo hasta que el borde superior del anillo negro quede exactamente alineado con la marca que indica la dosis. Si hay burbujas de aire dentro de la jeringa dosificadora llena, empujar el émbolo hacia arriba hasta que las burbujas de aire hayan salido. A continuación, volver a tirar del émbolo hacia abajo hasta que el borde superior del anillo negro quede exactamente alineado con la marca que indica la dosis requerida.
- Volver a colocar el frasco en posición vertical y desconectar la jeringa dosificadora, desenroscándola cuidadosamente del frasco.
- La dosis debe administrarse inmediatamente por vía oral (sin diluir) para evitar que se aglutine en la jeringa dosificadora. Vaciar la jeringa lentamente para permitir que el paciente trague toda la suspensión; la administración rápida de la suspensión podría provocar ahogo.
- Volver a colocar inmediatamente la tapa en el frasco. No retirar el adaptador del frasco.
- El frasco con el medicamento puede almacenarse a una temperatura no superior a 25 °C o en el refrigerador.
Se recomienda que un profesional sanitario explique al paciente cómo utilizar la jeringa dosificadora, para asegurarse de que se administra la dosis correcta en mililitros.
El medicamento también está disponible en cápsulas de 5 mg, 10 mg y 20 mg, si se consideran más adecuadas para el paciente.
Se recomienda tomar la suspensión durante las comidas (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Limpieza de la jeringa dosificadora
Después de su uso, la jeringa dosificadora debe enjuagarse inmediatamente con agua. Para ello, separar el cuerpo del émbolo y enjuagar ambas partes con agua. Sacudir el exceso de agua y dejar secar las piezas desmontadas antes de volver a ensamblarla para la próxima dosificación.
Desecho
Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Advertencias
No debe acoplarse ninguna aguja, tubo intravenoso ni ningún otro dispositivo para administración parenteral a la jeringa dosificadora para uso oral.
TIKINYNON está indicado únicamente para administración oral.
Pacientes pediátricos.
Tirosinemia hereditaria tipo 1
La dosis recomendada en miligramos por kilogramo de peso corporal es la misma para niños y adultos.
Debido a la limitada información sobre el uso del medicamento en pacientes con un peso corporal < 20 kg, se recomienda dividir la dosis diaria total en dos tomas diarias para esta categoría de pacientes.
Alcaptonuria
La seguridad y eficacia del medicamento en niños (de 0 a 18 años de edad) con alcaptonuria no han sido establecidas. No hay datos disponibles.
Sobredosis.
La ingestión accidental de nitisinona por personas que no siguen una dieta especial con restricción de tirosina y fenilalanina provoca un aumento de la concentración de tirosina en el organismo. Los niveles elevados de tirosina están asociados con efectos tóxicos en los ojos, la piel y el sistema nervioso. La restricción en la ingesta de tirosina y fenilalanina mediante la dieta debe reducir el efecto tóxico relacionado con este tipo de tirosinemia. No existe información sobre un tratamiento específico para la sobredosis.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad
Debido a su mecanismo de acción, el nitisinona aumenta los niveles de tirosina en todos los pacientes que lo reciben. Como consecuencia, en pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1 y alcaptonuria son frecuentes reacciones adversas oculares relacionadas con el aumento de tirosina, tales como conjuntivitis, opacidad de la córnea, queratitis, fotofobia y dolor ocular. En pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1, las reacciones adversas incluyen trombocitopenia, leucopenia y granulocitopenia. Puede presentarse con frecuencia no común dermatitis exfoliativa.
Lista de reacciones adversas
Los datos sobre reacciones adversas que se indican a continuación, clasificados por órganos y sistemas según la clasificación MedDRA y por categorías de frecuencia, se obtuvieron durante ensayos clínicos en pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1 y alcaptonuria, así como durante el período poscomercialización en tirosinemia hereditaria tipo 1. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000, < 1/100), raras (≥ 1/10 000, < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (los datos disponibles no permiten estimar la frecuencia). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
Tabla 4
| Sistemas de órganos según la clasificación MedDRA |
Frecuencia durante el tratamiento de la tirosinemia hereditaria tipo 1 |
Frecuencia durante el tratamiento de la alcaptonuria1 |
Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones |
Frecuente |
Bronquitis, neumonía |
|
| Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático |
Frecuente |
Trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia |
|
| Infrecuente |
Leucocitosis |
||
| Trastornos oculares |
Frecuente |
Conjuntivitis, opacidad de la córnea, queratitis, fotofobia |
|
| Muy frecuente2 |
Queratopatía |
||
| Frecuente |
Muy frecuente2 |
Dolor ocular |
|
| Infrecuente |
Blefaritis |
||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Infrecuente |
Dermatitis exfoliativa, erupción eritematosa |
|
| Infrecuente |
Frecuente |
Prurito, erupción cutánea |
|
| Pruebas de laboratorio |
Muy frecuente |
Muy frecuente |
Aumento de los niveles de tirosina |
1Frecuencia determinada en un estudio clínico en alcaptonuria.
2El aumento de los niveles de tirosina se asocia con reacciones adversas oculares.
Los pacientes con alcaptonuria deben seguir una dieta con contenido limitado de tirosina y fenilalanina.
Descripción de reacciones adversas individuales
El tratamiento con nitisinona provoca un aumento de los niveles de tirosina.
El aumento de los niveles de tirosina se asocia con reacciones adversas oculares, tales como opacidad de la córnea y lesiones hiperqueratósicas en pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1 y alcaptonuria. Restringir el consumo de alimentos que contienen tirosina y fenilalanina probablemente reduzca el efecto tóxico de este tipo de tirosinemia mediante la disminución de los niveles de tirosina (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).
En estudios clínicos de tirosinemia hereditaria tipo 1, la granulocitopenia grave fue infrecuente (<0,5×109/l) y no se asoció con el desarrollo de infecciones. Las reacciones adversas en el sistema sanguíneo y linfático durante el tratamiento prolongado con nitisinona fueron transitorias.
Niños
El perfil de seguridad de la tirosinemia hereditaria tipo 1 se basa principalmente en información sobre el uso del medicamento en niños, ya que el tratamiento con nitisinona debe iniciarse lo antes posible tras el diagnóstico de tirosinemia hereditaria tipo 1. Los datos obtenidos durante los estudios clínicos y el período poscomercialización indican que no hay evidencia de diferencias en el perfil de seguridad entre diferentes subpoblaciones pediátricas ni diferencias respecto al perfil de seguridad en adultos.
Notificación de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura de 2-8 °C en el envase original. No congelar.
Después de abrir el frasco, conservar a una temperatura no superior a 25 °C durante un máximo de 2 meses.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
90 ml de suspensión en un frasco de vidrio.
Un frasco de vidrio en un estuche de cartón con tres jeringas dosificadoras (1 ml, 3 ml, 5 ml) y un adaptador.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Nobel Ilac Sanayi ve Ticaret A.Ş.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Barrio de Sankaklar, Avenida Eskisehir Akcakoca, nº 299, 81100 ciudad de Düzce, Turquía.