Tizynon

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku TIZYNON (TISINON)

SkÅ ad:

substancja czynna: nitizynon;

1 ml zawiesiny zawiera: nitizynonu 4 mg;

substancje pomocnicze: hydroksypropylometyloceluloza, gliceryna, polisorbat 80, benzoesan sodu (E 211), kwas winny, aromat „Truskawka”, woda oczyszczona.

PostaÄ c leku. Zawiesina doustna.

GÅ owne wÅ asnoÅ ci fizykochemiczne: Å wieÅ o lepkie, nieprzezroczyste zawiesiny biaÅ ego koloru o charakterystycznym zapachu truskawek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki dziaÅ ajÄ ce na ukÅ ad pokarmowy i przemianÄ materii. Inne leki stosowane w leczeniu chorób ukÅ adu pokarmowego i zaburzeÅ przemiany materii. Kod ATC A16A X04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Zaburzenia przemiany materii w przypadku wrodzonej tyrozynemii typu 1 objawiają się niedoborem fumaryloacetoacetohydrolazy, która jest enzymem końcowym katabolizmu tyrozyny. Nitizynon jest konkurencyjnym inhibitorem 4-hydroksyfenylopiruwianu dioxogenazy, enzymu poprzedzającego fumaryloacetoacetohydrolazę w katabolizmie tyrozyny. Poprzez hamowanie normalnego katabolizmu tyrozyny u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1, nitizynon zapobiega gromadzeniu się toksycznych produktów pośrednich metabolizmu – maleiloacetoacetu i fumaryloacetoacetu. U pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 te metabolity pośrednie przekształcają się w toksyczne metabolity – sukcyloaceton i sукcyloacetoacet. Sukcyloaceton hamuje syntezę porfiryny, co prowadzi do gromadzenia się 5-aminolewulinianu.

Defektem biochemicznym w alkaptonurii jest niedobór homogentysynianu 1,2-dioxygenazy, trzeciego enzymu szlaku katabolicznego tyrozyny. Nitizynon zapobiega gromadzeniu się szkodliwego metabolitu – kwasu homogentysynowego (HGA), który w przeciwnym przypadku prowadzi do ochronozy stawów i chrząstek, a tym samym do rozwoju objawów klinicznych choroby.

Skutki farmakodynamiczne

U pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 leczenie nitizynonem normalizuje metabolizm porfiryny oraz aktywność erytrocytalnej porfobilinogenosyntazy i poziom 5-aminolewulinianu w moczu, a także zmniejsza wydalanie sукcyloacetonu z moczem, zwiększa stężenie tyrozyny w osoczu krwi oraz zwiększa wydalanie kwasów fenolowych z moczem. Dane z badania klinicznego wykazały, że u ponad 90% pacjentów poziom sукcyloacetonu w moczu normalizował się w ciągu pierwszego tygodnia leczenia. Przy odpowiednio dobranej dawce nitizynonu sукcyloaceton nie jest wykrywalny w moczu ani w osoczu krwi.

U pacjentów z alkaptonurią leczenie nitizynonem zmniejsza gromadzenie się HGA. Istniejące dane z badań klinicznych wskazują na obniżenie zawartości HGA w moczu o 99,7% oraz zmniejszenie stężenia HGA w surowicy krwi o 98,8% po leczeniu nitizynonem w porównaniu z nieleczonymi pacjentami kontrolnymi po 12 miesiącach leczenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w wrodzonej tyrozynemii typu 1

Badanie kliniczne miało charakter otwarte i niekontrolowane. Częstotliwość przyjmowania podczas badania wynosiła 2 razy na dobę. Dane dotyczące prawdopodobieństwa przeżycia po 2, 4 oraz 6 latach leczenia nitizynonem przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Badanie NTBC [2-(2-nitro-4-trifluorometylobenzoylo)-1,3-cykloheksandion (nitizynon)] (n=250)

Na podstawie wyników badania retrospektywnego uzyskano dane dotyczące prawdopodobieństwa przeżycia, przedstawione w tabeli 2.

Tabela 2

Stwierdzono, że leczenie Tizynonem zmniejsza ryzyko rozwoju hepatocelularnego karcinomu (HCC) w porównaniu z leczeniem wyłącznie za pomocą specjalnej diety. Ponadto stwierdzono, że leczenie na wczesnych etapach choroby dodatkowo zmniejsza ryzyko rozwoju hepatocelularnego karcinomu.

W tabeli 3 przedstawiono dane dotyczące prawdopodobieństwa braku HCC po 2, 4 i 6 latach leczenia Tizynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych, jak również u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy na początku leczenia.

Tabela 3

Badanie NTBC (n = 250)

W trakcie międzynarodowego badania z udziałem pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1 leczonych wyłącznie ograniczeniami dietetycznymi, u 18 % pacjentów w wieku od 2 lat rozpoznano HCC.

Badanie farmakokinetycznego profilu, skuteczności i bezpieczeństwa jednorazowego dobowego trybu podawania leku w porównaniu z podawaniem dwa razy dziennie przeprowadzono w kohorcie 19 pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic dotyczących działań niepożądanych ani innych parametrów bezpieczeństwa na końcu leczenia pomiędzy grupami jednorazowego i dwukrotnego dziennego podawania leku. Na końcu okresu jednorazowego podawania leku u żadnego pacjenta nie wykryto sukcyloacetopirynianu. Wyniki badania wskazują, że jednorazowe podawanie leku jest bezpieczne i skuteczne dla pacjentów wszystkich grup wiekowych. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała < 20 kg są jednak ograniczone.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w alkaptonurii

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 10 mg nitizynonu jeden raz dziennie w leczeniu dorosłych pacjentów z alkaptonurią wykazano w randomizowanym, ślepym, kontrolowanym bez leczenia, równoległym, grupowym badaniu trwającym 48 miesięcy z udziałem 138 pacjentów (69 z nich otrzymywało nitizynon). Głównym punktem końcowym była ocena wpływu na poziom HGA w moczu; po 12 miesiącach zaobserwowano zmniejszenie o 99,7 % po leczeniu nitizynonem w porównaniu z nieleczonymi pacjentami kontrolnymi. Wykazano, że leczenie nitizynonem ma statystycznie istotny pozytywny wpływ na kliniczną ocenę indeksu nasilenia alkaptonurii (cAKUSSI), pigmentację oczu, pigmentację uszu, osteopenię kości udowej oraz liczbę bolesnych odcinków kręgosłupa w porównaniu z nieleczonymi kontrolnymi. cAKUSSI to złożona ocena obejmująca ocenę pigmentacji oczu i uszu, kamieni w nerkach i prostaty, zwężenia aorty, osteopenii, złamań kości, pęknięć ścięgien/wiązek/mięśni, kifozy, skoliozy, wymianę stawów oraz inne objawy alkaptonurii. W ten sposób obniżenie poziomu HGA u pacjentów leczonych nitizynonem prowadzi do zmniejszenia się procesu ochronotycznego i zmniejszenia się objawów klinicznych, wspierając spowolnienie postępu choroby.

Zgłaszano częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony narządu wzroku, takich jak keratopatia i ból oczu, infekcje, ból głowy oraz przyrost masy ciała u pacjentów leczonych nitizynonem w porównaniu z pacjentami nieleczonymi. Keratopatia doprowadziła do tymczasowego lub trwałego przerwania leczenia u 14 % pacjentów otrzymujących nitizynon, ale była odwracalna po odstawieniu nitizynonu.

Brak danych dotyczących pacjentów powyżej 70 roku życia.

Farmakokinetyka.

Badania dotyczące wchłaniania, rozkładu, metabolizmu i eliminacji nitizynonu nie były prowadzone. U 10 zdrowych ochotników mężczyzn po podaniu jednorazowej dawki nitizynonu w postaci kapsułek (1 mg/kg masy ciała) okres półtrwania eliminacji nitizynonu w osoczu wynosił 54 godziny (zakres od 39 do 86 godzin). Przeprowadzono analizę populacyjną farmakokinetyki w grupie 207 pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1. Otrzymano wartości klirensu i okresu półtrwania wynoszące odpowiednio 0,0956 l/kg masy ciała na dobę i 52,1 godziny.

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka i enzymów cytochromu P450 eksprymowanych za pomocą cDNA wykazały ograniczony metabolizm zależny od CYP3A4.

W wyniku badań klinicznych wpływu 80 mg nitizynonu w warunkach stacjonarnych, nitizynon powodował 2,3-krotne zwiększenie AUC∞ substratu tolbutamidu CYP2C9, co wskazuje na umiarkowane hamowanie CYP2C9. Nitizynon spowodował około 30 % zmniejszenie AUC∞ chlorzoksazonu, co świadczy o słabym indukowaniu CYP2E1. Nitizynon nie hamuje CYP2D6, ponieważ jego przyjmowanie nie wpływa na AUC∞ metoprololu. Wartość AUC∞ furosemidu zwiększyła się 1,7-krotnie, co wskazuje na słabe hamowanie OAT1/OAT3 (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Na podstawie wyników badań in vitro nie oczekuje się, że nitizynon będzie hamował metabolizm zależny od CYP1A2, 2C19 lub 3A4, ani indukował CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się, że nitizynon będzie hamował transport zależny od P-gp, BCRP lub OCT2. Przewiduje się, że stężenie nitizynonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych nie będzie hamować transportu zależnego od OATP1B1, OATP1B3.

Wyniki badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

Nitizynon wykazywał toksyczność dla embrionu i płodu u myszy i królików przy zastosowaniu dawek klinicznie istotnych. U królików nitizynon powodował indukcję zależnego od dawki zwiększenia wad rozwojowych (hernia pępkowa i gastroszizys), począwszy od dawek 2,5-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka (2 mg/kg na dobę).

Badanie rozwoju prenatalnego i postnatalnego u myszy wykazało statystycznie istotne zmniejszenie przeżywalności i rozwoju potomstwa w okresie odstawienia od matek przy zastosowaniu dawek odpowiednio 125 i 25 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, z tendencją do negatywnego wpływu na przeżywalność potomstwa począwszy od dawki 5 mg/kg na dobę. U szczurów działanie nitizynonu dostającego się z mlekiem matki prowadziło do zmniejszenia średniej masy ciała potomstwa oraz do uszkodzeń rogówki.

Obserwowano brak mutagennego, ale słabe działanie klastogenne w badaniach in vitro. Brak dowodów genotoksyczności in vivo (test mikrojądrowy u myszy i analiza naprawy DNA w komórkach wątroby). W trakcie 26-tygodniowego badania kancerogenności na transgenicznych myszach (TgrasH2) nitizynon nie wykazywał działania kancerogennego.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem dziedzicznej tyrozynemii typu 1 przy jednoczesnym przestrzeganiu diety ograniczającej produkty zawierające tyrozynę i fenyloalaninę.

Leczenie dorosłych pacjentów z alkaponurią.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Kobiety leczone Tizynonem powinny wstrzymać się od karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Nitizynon jest metabolizowany in vitro przy udziale izoenzymu CYP3A4, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu nitizynonu z inhibitorami lub induktorami tego izoenzymu może być konieczna korekta dawki.

Na podstawie danych z badań klinicznych wpływu 80 mg nitizynonu w warunkach szpitalnych, nitizynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 (zwiększenie AUC tolbutamidu 2,3-krotnie), dlatego leczenie nitizynonem może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie przez CYP2C9 (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nitizynon jest słabym induktorem CYP2E1 (zmniejszenie AUC chlorzoksazonu o 30%) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (zwiększenie AUC furosemidu 1,7-krotnie), natomiast nitizynon nie hamuje CYP2D6 (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Specjalistycznych badań interakcji leku z pożywieniem nie przeprowadzano. Jednak w trakcie badań skuteczności i bezpieczeństwa leku nitizynon przyjmowano go podczas posiłku. Dlatego, jeśli na początku leczenia nitizynon był przyjmowany podczas posiłku, zaleca się przestrzeganie tego samego trybu przez cały okres leczenia.

Szczególne wskazania.

Pacjent powinien odwiedzać lekarza co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zaleca się w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

Kontrola stężenia tyrozyny w osoczu krwi

Zaleca się wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia lekiem Tizynon, a następnie co najmniej raz w roku. Pacjenci, u których w trakcie leczenia lekiem Tizynon wystąpiły zaburzenia wzroku, powinni zostać natychmiast przebadani przez okulistę.

Tyrozynemia dziedziczna typu 1. Należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega specjalnej diety, oraz zmierzyć stężenie tyrozyny w osoczu krwi. Jeżeli stężenie tyrozyny w osoczu krwi przekracza 500 µmol/l, należy ograniczyć spożycie tyrozyny i fenyloalaniny w diecie. Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny w osoczu krwi poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku Tizynon, ponieważ zaburzenia metabolizmu mogą prowadzić do pogorszenia stanu klinicznego pacjenta.

Alkaptonuria. U pacjentów, u których rozwijają się keratopatie, należy kontrolować stężenie tyrozyny w osoczu krwi. Chorzy powinni przestrzegać diety o ograniczonej zawartości tyrozyny i fenyloalaniny, aby utrzymać stężenie tyrozyny w osoczu poniżej 500 µmol/l. Ponadto leczenie lekiem Tizynon należy tymczasowo przerwać, a jego ponowne wprowadzenie jest możliwe po ustąpieniu objawów.

Kontrola funkcji wątroby

Tyrozynemia dziedziczna typu 1. Należy regularnie kontrolować funkcję wątroby poprzez badania czynności wątroby oraz stosowanie metod wizualizacji wątroby. Zaleca się również kontrolowanie stężenia alfa-fetoproteiny w osoczu krwi. Podwyższone stężenie alfa-fetoproteiny w osoczu krwi może być objawem niewystarczającego leczenia. W przypadku wzrostu stężenia alfa-fetoproteiny lub pojawienia się guzów w wątrobie należy sprawdzić wątrobę pod kątem obecności nowotworów złośliwych.

Kontrola płytek krwi i leukocytów

Pacjentom z tyrozynemią dziedziczną typu 1 oraz z alkaptonurią zaleca się regularne oznaczanie liczby płytek krwi i leukocytów, ponieważ w trakcie badań klinicznych tyrozynemii dziedzicznej typu 1 odnotowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii.

Pacjent powinien odwiedzać lekarza co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zaleca się w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

Stosowanie jednoczesne z innymi lekami

Tizynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9. W związku z tym leczenie lekiem Tizynon może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu krwi leków podawanych jednocześnie, które metabolizowane są głównie przez CYP2C9. Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych lekiem Tizynon, którzy jednocześnie przyjmują leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przez CYP2C9, np. warkarynę i fenytoinę. Może być konieczna korekta dawki tych leków podawanych jednocześnie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ten lek zawiera glicerynę, która może powodować ból głowy, podrażnienie przewodu pokarmowego oraz biegunkę.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania leku Tizynon u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku Tizynon na funkcję rozrodczą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane. Leku Tizynon nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan zdrowia kobiety wymaga leczenia lekiem Tizynon.

Tizynon przenika przez łożysko człowieka.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy Tizynon wydzielany jest w ludzkim mleku matki. W badaniach na zwierzętach stwierdzono niekorzystny wpływ Tizynonu na rozwój potomstwa poprzez wydzielanie się Tizynonu w mleko samicy. Dlatego matki przyjmujące Tizynon powinny wstrzymać się od karmienia piersią, ponieważ ryzyko dla dziecka nie może być wykluczone (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Przeciwwskazania”).

Plodność. Brak danych dotyczących szkodliwego wpływu Tizynonu na płodność.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów silnikowych lub innych maszyn.

Tizynon wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów silnikowych lub pracy z innymi maszynami. Działania niepożądane ze strony oczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”) mogą wpływać na stan wzroku. W przypadku pogorszenia się wzroku pacjent powinien wstrzymać się od prowadzenia pojazdów silnikowych i pracy z innymi maszynami do czasu ustąpienia tego działania niepożądanego.

Sposób stosowania i dawki.

Choroba Tyzynona typu 1

Leczenie Tizynonem powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1.

Leczenie wszystkich genotypów choroby należy rozpocząć jak najszybciej, aby zwiększyć przeżycie ogólne i zapobiec powikłaniom takim jak niewydolność wątroby, rak wątroby i nerek. Leczenie Tizynonem musi być prowadzone równolegle z dietą ograniczającą produkty zawierające tyrozynę i fenyloalaninę, która powinna być wspierana monitorowaniem stężenia aminokwasów w osoczu (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

Dawka początkowa w dziedzicznej tyrozynemii typu 1

Zalecana początkowa dawka dobową dla dzieci i dorosłych wynosi 1 mg/kg masy ciała podawana doustnie. Dawka Tizynonu powinna być dobrane indywidualnie.

Zaleca się podawanie dawki raz dziennie. Ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów o masie ciała <20 kg, u pacjentów tej kategorii zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwa przyjęcia dziennie.

Korekta dawki w dziedzicznej tyrozynemii typu 1

Podczas całego okresu leczenia należy monitorować stężenie sukcyloacetonylu w moczu, funkcję wątroby oraz stężenie alfa-fetoproteiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Jeżeli po miesiącu od rozpoczęcia przyjmowania Tizynonu wciąż stwierdza się obecność sukcyloacetonylu w moczu, dawkę Tizynonu należy zwiększyć do 1,5 mg/kg masy ciała na dobę. Dawka 2 mg/kg masy ciała na dobę może być zastosowana po ocenie wszystkich wskaźników biochemicznych. Dawkę tę należy traktować jako maksymalną dla wszystkich pacjentów. Jeżeli wyniki badań biochemicznych są satysfakcjonujące, dawkę należy skorygować zgodnie z masą ciała.

Podczas całego okresu leczenia należy również kontrolować wszystkie możliwe wskaźniki biochemiczne (stężenie sukcyloacetonylu w osoczu, 5-aminolewulinianu w moczu (ALA), aktywność erytrocytalnej porfobilinogen syntazy (syntaza PBG)).

Alkaptonuria

Leczenie Tizynonem powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z alkaptonurią.

Zalecana dawka dla dorosłych chorych na alkaptonurię wynosi 10 mg jeden raz dziennie.

Grupy specjalne

Nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania leku u chorych w podeszłym wieku ani u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Sposób stosowania

Zawiesinę podaje się doustnie za pomocą strzykawki dawkującej bez rozcieńczania. Lek jest dostarczany w zestawie z trzema strzykawkami dawkującymi (1 ml, 3 ml, 5 ml) do pomiaru dawki w mililitrach zgodnie z przepisaną dawką. Strzykawki są skalibrowane odpowiednio co 0,01 ml, 0,1 ml i 0,2 ml. W poniższej tabeli przedstawiono przeliczenie dawek (mg/ml) dla trzech rozmiarów strzykawek dawkujących.

Tabele przeliczenia dawek dla trzech rozmiarów strzykawek dawkujących

Ważne informacje dotyczące stosowania

Przed każdym zastosowaniem konieczne jest ponowne zdyspergowanie poprzez energiczne wstrząsanie. Przed ponownym zdyspergowaniem lek może wyglądać jak stały osad z lekko opalescencyjnym nadosadem. Dawka powinna być podana natychmiast po ponownym zdyspergowaniu i pobraniu za pomocą strzykawki dawkującej.

Należy dokładnie przestrzegać poniższych instrukcji przygotowania i podania dawki w celu zapewnienia dokładności dawkowania.

Jak przygotować nowy fiolkę do pierwszego zastosowania

Przed przyjęciem pierwszej dawki fiolkę należy energicznie wstrząsać, ponieważ po dłuższym przechowywaniu cząstki tworzą stały osad na dnie fiolki.

1. Wyjąć fiolkę z lodówki i zaznaczyć datę wyjęcia z lodówki na etykiecie.
2. Wstrząsać fiolkę energicznie przez co najmniej 20 sekund, aż do całkowitego rozproszenia się stałego osadu na dnie.
3. Zdjąć pokrywkę, mocno naciskając na nią i obracając przeciwnie do ruchu wskazówek zegara.
4. Postawić otwartą fiolkę pionowo na stole i włożyć jak najgłębiej plastikowy adapter do szyjki fiolki. Fiolkę należy zamknąć pokrywką w celu ochrony przed dziećmi.

W dalszej kolejności dawkowania patrz poniższe instrukcje.

Jak przygotować dawkę leku

1. Wstrząsać fiolkę energicznie przez co najmniej 5 sekund.
2. Natychmiast po wstrząśnięciu otwórz fiolkę, zdejmując pokrywkę.
3. Wepchnąć tłok wewnątrz strzykawki dawkującej całkowicie w dół.
4. Trzymając fiolkę pionowo, włożyć strzykawkę dawkującą mocno w otwór adaptera w górnej części fiolki.
5. Ostrożnie odwrócić fiolkę ze włożoną strzykawką dawkującą do góry dnem.
6. Aby pobrać przepisaną dawkę (w mililitrach), powoli wyciągnąć tłok w dół, aż górna krawędź czarnego pierścienia dokładnie zrówna się z linią oznaczającą dawkę. Jeśli wewnątrz napełnionej strzykawki dawkującej znajdują się pęcherzyki powietrza, tłok należy wcisnąć do góry, aż do usunięcia pęcherzyków powietrza. Następnie tłok należy ponownie powoli wyciągnąć w dół, aż górna krawędź czarnego pierścienia dokładnie zrówna się z linią oznaczającą wymaganą dawkę.
7. Obrócić fiolkę z powrotem do pozycji pionowej i odłączyć strzykawkę dawkującą, ostrożnie wyciągając ją z fiolki.
8. Dawka powinna być podana bezpośrednio do ust (bez rozcieńczania) natychmiast, aby uniknąć zlepienia się w strzykawce dawkującej. Strzykawkę dawkującą należy opróżniać powoli, aby umożliwić przełknięcie całej zawiesiny; szybkie podanie zawiesiny może spowodować duszenie.
9. Natychmiast po zastosowaniu założyć pokrywkę na fiolkę. Adaptera nie usuwać z fiolki.
10. Fiolkę z lekiem można przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C lub w lodówce.

Zaleca się, aby pracownik służby zdrowia zapoznał pacjenta z zasadami korzystania ze strzykawek dawkujących, aby upewnić się, że podawana jest właściwa dawka w mililitrach.

Lek jest również dostępny w kapsułkach o dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg, jeśli są one uznawane za bardziej odpowiednie dla pacjenta.

Zaleca się przyjmowanie zawiesiny podczas jedzenia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Czyszczenie strzykawki dawkującej

Po użyciu strzykawkę dawkującą należy natychmiast przemyć wodą. W tym celu należy oddzielić korpus od tłoka i przemyć oba elementy wodą. Zeschnąć nadmiar wody i pozostawić rozłożoną strzykawkę dawkującą do wyschnięcia przed ponownym złożeniem w celu kolejnego dawkowania.

Utylizacja

Nie wykorzystany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Ostrzeżenie

Nie wolno dołączać igły, rurki wlewu dożylnego ani żadnego innego urządzenia do podania parenteralnego do strzykawki dawkującej przeznaczonej do doustnego stosowania.

Tizynon jest przeznaczony wyłącznie do doustnego stosowania.

Dzieci.

Tyrozynemia typu 1

Zalecana dawka w miligramach na kilogram masy ciała jest taka sama dla dzieci i dorosłych.

Ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów o masie ciała < 20 kg, zaleca się podział całkowitej dawki dobowej na dwa przyjęcia dziennie u pacjentów z tej grupy.

Alkaptonuria

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci (w wieku od 0 do 18 lat) z alkaptonurią nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Przypadkowe przyjęcie nityzynonu przez osoby, które nie przestrzegają specjalnej diety ograniczającej spożycie tyrozyny i fenyloalaniny, prowadzi do podwyższenia stężenia tyrozyny w organizmie. Podwyższone poziomy tyrozyny są związane z toksycznym działaniem na narządy wzroku, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie spożycia tyrozyny i fenyloalaniny z pożywieniem powinno zmniejszyć toksyczny efekt związany z tym typem tyrozynemii. Brak informacji na temat specyficznego leczenia przedawkowania.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ze względu na mechanizm działania nitizynon podnosi poziom tyrozyny u wszystkich pacjentów, którzy go przyjmują. W konsekwencji częstymi efektami ubocznymi związanymi ze zwiększonym poziomem tyrozyny u pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1 oraz alkaptourią są dolegliwości oczne, takie jak zapalenie spojówek, zmętnienia rogówki, zapalenie rogówki, fotofobia i ból oczu. U pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1 efekty uboczne obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Niekorzenie może wystąpić egzfoliatywny zapalenie skóry.

Lista efektów ubocznych

Dane dotyczące efektów ubocznych podane poniżej według układów narządów zgodnie z klasyfikacją MedDRA oraz kategorii częstości występowania uzyskano podczas badań klinicznych u pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1 i alkaptourią oraz w okresie posrejestracyjnym stosowania u pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1. Efekty uboczne sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1 000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (dane nie pozwalają na oszacowanie częstości). W ramach każdej grupy według częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej według nasilenia.

Tabela 4

1 Częstotliwość ustalona w badaniu klinicznym u pacjentów z alkaptonurią.

2 Podwyższenie poziomu tyrozyny związane jest z niepożądanymi reakcjami ze strony narządu wzroku.

Pacjenci z alkaptonurią powinni przestrzegać diety ograniczającej zawartość tyrozyny i fenyloalaniny.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Leczenie lekiem Tizynon prowadzi do podwyższenia poziomu tyrozyny.

Podwyższenie poziomu tyrozyny wiąże się z niepożądanymi reakcjami ze strony narządu wzroku, takimi jak zmętnienia rogówki i uszkodzenia hiperkeratotyczne u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 oraz z alkaptonurią. Ograniczenie spożycia produktów zawierających tyrozynę i fenyloalaninę prawdopodobnie osłabia toksyczny wpływ tyrozynemii tego typu poprzez obniżenie poziomu tyrozyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

W badaniach klinicznych u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 ciężka granulocytopenia występowała rzadko (<0,5×10⁹/l) i nie wiązała się z rozwojem infekcji. Niepożądane reakcje ze strony układu krwi i chłonnego podczas długotrwałego leczenia lekiem Tizynon ustępowały.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa wrodzonej tyrozynemii typu 1 opiera się przede wszystkim na danych dotyczących stosowania leku u dzieci, ponieważ leczenie lekiem Tizynon należy rozpocząć jak najszybciej po rozpoznaniu wrodzonej tyrozynemii typu 1. Dane uzyskane w trakcie badań klinicznych i okresu pozarejestracyjnego wskazują na brak dowodów różnic w profilu bezpieczeństwa wśród różnych podgrup pacjentów w wieku dziecięcym ani różnic w porównaniu z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Automatycznego Systemu Informacyjnego Monitorowania Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w opakowaniu oryginalnym. Nie zamarzać.

Po otwarciu fiolki przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C nie dłużej niż przez 2 miesiące.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

90 ml zawiesiny w fiolce szklanej.

1 fiolka szklana w opakowaniu tekturowym z trzema strzykawkami dawkującymi (1 ml, 3 ml, 5 ml) oraz adapterem.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Nobel Ilac Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Dzielnica Sankaklar, aleja Eski Akcakoca, nr 299, 81100 miasto Duzce, Turcja.