Tizynon

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale TIZINON (TISINON)

Composizione:

principio attivo: nitizinaone;

1 ml di sospensione contiene: nitizinaone 4 mg;

eccipienti: idrossipropilmetilcellulosa, glicerina, polisorbato 80, benzoato di sodio (E 211), acido tartarico, aromatizzante «Fragola», acqua depurata.

Forma farmaceutica. Sospensione orale.

Principali proprietà fisico-chimiche: sospensione leggermente viscosa, bianca e opaca, con caratteristico odore di fragola.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema gastrointestinale e sul metabolismo. Altri preparati per il trattamento delle malattie dell'apparato gastrointestinale e dei disturbi del metabolismo. Codice ATC A16A X04.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Il disturbo metabolico nella tirosinemia ereditaria di tipo 1 è caratterizzato da una carenza di fumarilacetatoacetato idrolasi, l'enzima finale del catabolismo della tirosina. Il nitisinone è un inibitore competitivo della 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi, enzima che precede la fumarilacetatoacetato idrolasi nel catabolismo della tirosina. Inibendo il normale catabolismo della tirosina in pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1, il nitisinone previene l'accumulo di metaboliti tossici intermedi, come il maleilacetatoacetato e il fumarilacetatoacetato. Nei pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1, questi metaboliti intermedi si trasformano in metaboliti tossici, ovvero il succinilacetone e il succinilacetatoacetato. Il succinilacetone inibisce la sintesi delle porfirine, portando all'accumulo di 5-aminolevulinato.

Il difetto biochimico nell'acido alcaptonurico è la carenza di omogenisato 1,2-diossigenasi, il terzo enzima del percorso catabolico della tirosina. Il nitisinone previene l'accumulo del metabolita dannoso acido omogentisico (HGA), che altrimenti porterebbe all'ocronosi delle articolazioni e delle cartilagini e quindi allo sviluppo delle manifestazioni cliniche della malattia.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1, il trattamento con nitisinone normalizza il metabolismo delle porfirine e l'attività della porfobilinogeno sintetasi nei globuli rossi, riduce l'escrezione urinaria di 5-aminolevulinato, riduce l'escrezione urinaria di succinilacetone, aumenta la concentrazione plasmatica di tirosina e aumenta l'escrezione urinaria di acidi fenolici. I dati di uno studio clinico hanno dimostrato che in oltre il 90% dei pazienti il livello di succinilacetone nell'urina si normalizza entro la prima settimana di trattamento. Se la dose di nitisinone è adeguatamente titolata, il succinilacetone non è rilevabile né nell'urina né nel plasma.

Nei pazienti con alcaptonuria, il trattamento con nitisinone riduce l'accumulo di HGA. I dati disponibili da studi clinici indicano una riduzione del 99,7% dell'HGA nell'urina e una riduzione del 98,8% dell'HGA nel siero rispetto ai pazienti di controllo non trattati, dopo 12 mesi di terapia con nitisinone.

Efficacia clinica e sicurezza nella tirosinemia ereditaria di tipo 1

Lo studio clinico era aperto e non controllato. La frequenza di assunzione durante lo studio era di due volte al giorno. I dati sulla probabilità di sopravvivenza dopo 2, 4 e 6 anni di trattamento con nitisinone sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Studio NTBC [2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-cicloesandione (nitisinone)] (n=250)

Età all'inizio del trattamento	2 anni	4 anni	6 anni
≤ 2 mesi	93 %	93 %	93 %
≤ 6 mesi	93 %	93 %	93 %
> 6 mesi	96 %	95 %	95 %
Totale	94 %	94 %	94 %

Sulla base dei risultati di uno studio retrospettivo, sono stati ottenuti dati sulla probabilità di sopravvivenza riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Âge au début de l'apparition des symptômes	1 an	2 ans
< 2 mois	38 %	29 %
> 2–6 mois	74 %	74 %
> 6 mois	96 %	96 %

È stato osservato che il trattamento con Tizynon riduce il rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare (CEC) rispetto al solo trattamento dietetico. Inoltre, è stato riscontrato che il trattamento nelle fasi iniziali della malattia riduce ulteriormente il rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare.

Nella Tabella 3 sono riportati i dati sulla probabilità di assenza di CEC dopo 2, 4 e 6 anni di trattamento con Tizynon in pazienti di età pari o inferiore a 24 mesi e in pazienti di età superiore a 24 mesi all'inizio del trattamento.

Tabella 3

Studio NTBC (n = 250)

Âge des patients	Nombre de patients				Probabilité d'absence de RCH (intervalle de confiance à 95 %)
	au début	après 2 ans	après 4 ans	après 6 ans	après 2 ans	après 4 ans	après 6 ans
Tous les patients	250	155	86	15	98 % (95; 100)	94 % (90; 98)	91 % (81; 100)
Âge au début du traitement ≤ 24 mois	193	114	61	8	99 % (98; 100)	99 % (97; 100)	99 % (94; 100)
Âge au début du traitement > 24 mois	57	41	25	8	92 % (84; 100)	82 % (70; 95)	75 % (56; 95)

Nel corso di uno studio internazionale condotto su pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 trattati esclusivamente con restrizioni dietetiche, è stato osservato che il carcinoma epatocellulare (CEC) si è sviluppato nel 18% dei pazienti di età pari o superiore a 2 anni.

Uno studio sul profilo farmacocinetico, sull'efficacia e sulla sicurezza di una somministrazione unica giornaliera del medicinale rispetto alla somministrazione due volte al giorno è stato condotto su una coorte di 19 pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti riguardo alle reazioni avverse o ad altri parametri di sicurezza alla fine del trattamento tra i gruppi con somministrazione singola o doppia. Alla fine del periodo di somministrazione unica, nessun paziente presentava succinilacetone nelle urine. I risultati dello studio indicano che la somministrazione unica giornaliera del medicinale è sicura ed efficace per i pazienti di tutte le fasce d'età. Tuttavia, i dati relativi ai pazienti con peso corporeo < 20 kg sono limitati.

Efficacia clinica e sicurezza nell'alcaptoneuria

L'efficacia e la sicurezza dell'assunzione di 10 mg di nitisinone una volta al giorno nel trattamento di adulti con alcaptoneuria sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in cieco, controllato senza trattamento, parallelo, a gruppi, della durata di 48 mesi, che ha coinvolto 138 pazienti (69 dei quali hanno ricevuto nitisinone). Il punto finale primario era l'effetto sul livello di HGA nelle urine; dopo 12 mesi si è osservata una riduzione del 99,7% nei pazienti trattati con nitisinone rispetto ai controlli non trattati. È stato dimostrato che il trattamento con nitisinone ha un effetto positivo statisticamente significativo sulla valutazione clinica dell'indice di gravità dell'alcaptoneuria (cAKUSSI), sulla pigmentazione oculare, sulla pigmentazione auricolare, sull'osteopenia del femore e sul numero di segmenti spinali dolorosi rispetto ai controlli non trattati. Il cAKUSSI è una valutazione complessa che include la valutazione della pigmentazione oculare e auricolare, dei calcoli renali e prostatici, della stenosi aortica, dell'osteopenia, delle fratture ossee, delle lacerazioni tendinee/legamentose/muscolari, della cifosi, della scoliosi, della sostituzione articolare e di altri segni clinici dell'alcaptoneuria. Pertanto, la riduzione del livello di HGA nei pazienti trattati con nitisinone ha portato a una riduzione del processo ocronotico e dei segni clinici, sostenendo una riduzione della progressione della malattia.

Sono state riportate reazioni a carico dell'organo visivo, come cheratopatia e dolore oculare, infezioni, cefalea e aumento di peso, con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con nitisinone rispetto ai pazienti non trattati. La cheratopatia ha portato all'interruzione temporanea o permanente del trattamento nel 14% dei pazienti trattati con nitisinone, ma si è rivelata reversibile dopo la sospensione del nitisinone.

Non sono disponibili dati relativi ai pazienti di età superiore a 70 anni.

Farmacocinetica.

Non sono stati condotti studi sull'assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione del nitisinone. In 10 volontari sani di sesso maschile, dopo la somministrazione di una dose singola di nitisinone in forma di capsule (1 mg/kg di peso corporeo), l'emivita terminale del nitisinone nel plasma è risultata di 54 ore (intervallo compreso tra 39 e 86 ore). Un'analisi farmacocinetica di popolazione è stata condotta su un gruppo composto da 207 pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1. Sono stati misurati il clearance e l'emivita, risultati rispettivamente pari a 0,0956 l/kg di peso corporeo al giorno e 52,1 ore.

Studi in vitro effettuati con microsomi epatici umani ed enzimi espressi tramite cDNA appartenenti alla famiglia del citocromo P450 hanno dimostrato un limitato metabolismo mediato dal CYP3A4.

Sulla base dei dati clinici riguardanti l'effetto di 80 mg di nitisinone in regime di ricovero, il nitisinone ha indotto un aumento di 2,3 volte dell'AUC∞ del substrato tolbutamide (CYP2C9), indicando un'inibizione moderata del CYP2C9. Il nitisinone ha causato una riduzione di circa il 30% dell'AUC∞ della clorzoxazone, indicando una debole induzione del CYP2E1. Il nitisinone non inibisce il CYP2D6, poiché l'assunzione di nitisinone non influenza l'AUC∞ del metoprololo. L'AUC∞ della furosemide è aumentata di 1,7 volte, indicando un'inibizione debole del trasporto mediato da OAT1/OAT3 (vedere sezioni «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari dell'uso»).

Alla luce dei risultati degli studi in vitro, non è previsto che il nitisinone inibisca il metabolismo mediato da CYP1A2, 2C19 o 3A4, né che induca CYP1A2, 2B6 o 3A4/5. Non è previsto che il nitisinone inibisca il trasporto mediato da P-gp, BCRP o OCT2. Si ritiene che la concentrazione di nitisinone nel plasma raggiunta in condizioni cliniche non inibisca il trasporto mediato da OATP1B1 e OATP1B3.

Risultati degli studi preclinici sulla sicurezza

Il nitisinone ha mostrato tossicità embrio-fetale nei topi e nei conigli quando somministrato a dosi clinicamente rilevanti. Nei conigli, il nitisinone ha indotto un aumento dose-dipendente di malformazioni (ernia ombelicale e gastroschisi), a partire da dosi 2,5 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo (2 mg/kg al giorno).

Uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nei topi ha mostrato una riduzione statisticamente significativa della sopravvivenza e dello sviluppo della prole durante il periodo di svezzamento, a dosi rispettivamente 125 e 25 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo, con una tendenza a un effetto negativo sulla sopravvivenza della prole a partire dalla dose di 5 mg/kg al giorno. Nei ratti, l'esposizione al nitisinone tramite il latte materno ha causato una riduzione del peso corporeo medio della prole e lesioni corneali.

È stata osservata un'attività non mutagena ma debolmente clastogena negli studi in vitro. Non sono state rilevate evidenze di genotossicità in vivo (test micronucleo nei topi e analisi della riparazione del DNA nelle cellule epatiche). In uno studio sulla carcinogenicità della durata di 26 settimane condotto su topi transgenici (TgrasH2), il nitisinone non ha mostrato effetti cancerogeni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di pazienti con diagnosi confermata di tirosinemia ereditaria di tipo 1, a condizione che venga seguita una dieta con restrizione di prodotti contenenti tirosina e fenilalanina.

Trattamento di adulti con alcaptonuria.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Le donne in trattamento con nitisinone devono astenersi dall’allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il nitisinone viene metabolizzato in vitro tramite l'isoenzima CYP3A4; pertanto, quando il nitisinone viene somministrato in associazione con inibitori o induttori di questo isoenzima, potrebbe essere necessaria una correzione della dose.

Secondo dati ottenuti da studi clinici sull'effetto di 80 mg di nitisinone in regime ospedaliero, il nitisinone è un inibitore moderato del CYP2C9 (aumento dell'AUC del tolbutamide di 2,3 volte); pertanto, il trattamento con nitisinone può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Il nitisinone è un debole induttore del CYP2E1 (riduzione dell'AUC del clorzoxazone del 30%) e un debole inibitore dell'OAT1 e dell'OAT3 (aumento dell'AUC della furosemide di 1,7 volte), mentre non inibisce il CYP2D6 (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Non sono stati effettuati studi specifici sull'interazione tra il medicinale e gli alimenti. Tuttavia, durante gli studi sull'efficacia e sulla sicurezza del medicinale, il nitisinone è stato assunto durante i pasti. Pertanto, se all'inizio del trattamento il nitisinone è stato assunto durante i pasti, si raccomanda di mantenere questo schema per tutta la durata della terapia.

Caratteristiche d'uso.

Il paziente deve visitare il medico ogni 6 mesi; intervalli più brevi tra le visite sono raccomandati in caso di comparsa di reazioni avverse.

Controllo del livello di tirosina nel plasma ematico

Si raccomanda di effettuare un esame oculistico prima dell’inizio del trattamento con Tizynon e successivamente almeno una volta all’anno. I pazienti che sviluppano disturbi della vista durante il trattamento con Tizynon devono essere immediatamente sottoposti a visita oculistica.

Tirosinemia ereditaria di tipo 1. È necessario verificare l’aderenza del paziente a una dieta speciale e misurare la concentrazione di tirosina nel plasma ematico. Se la concentrazione di tirosina nel plasma ematico supera i 500 µmol/l, è necessario limitare l’assunzione alimentare di tirosina e fenilalanina. Non è raccomandato ridurre la concentrazione di tirosina nel plasma ematico riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento con Tizynon, poiché il deterioramento del metabolismo potrebbe aggravare le condizioni cliniche del paziente.

Alcaptonuria. Nei pazienti che sviluppano cheratopatie, è necessario controllare il livello di tirosina nel plasma ematico. Ai pazienti deve essere prescritta una dieta con contenuto ridotto di tirosina e fenilalanina, al fine di mantenere il livello di tirosina nel plasma inferiore a 500 µmol/l. Inoltre, il trattamento con Tizynon deve essere temporaneamente sospeso e può essere ripreso solo dopo la scomparsa dei sintomi.

Controllo dello stato del fegato

Tirosinemia ereditaria di tipo 1. È necessario controllare regolarmente la funzionalità epatica mediante esami del fegato e strumenti di imaging. Si raccomanda inoltre di monitorare la concentrazione di alfa-fetoproteina nel plasma ematico. L’aumento della concentrazione di alfa-fetoproteina nel plasma ematico può essere un segno di trattamento inadeguato. In caso di aumento della concentrazione di alfa-fetoproteina o comparsa di noduli epatici, è necessario esaminare il fegato per verificare la presenza di neoplasie maligne.

Controllo di piastrine e leucociti

Ai pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 e con alcaptonuria si raccomanda di determinare regolarmente il numero di piastrine e leucociti, poiché negli studi clinici sulla tirosinemia ereditaria di tipo 1 sono stati osservati alcuni casi di trombocitopenia e leucopenia reversibili.

Il paziente deve visitare il medico ogni 6 mesi; intervalli più brevi tra le visite sono raccomandati in caso di comparsa di reazioni avverse.

Uso concomitante con altri medicinali

Tizynon è un inibitore moderato del CYP2C9. Pertanto, il trattamento con Tizynon può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di farmaci somministrati contemporaneamente e metabolizzati principalmente dal CYP2C9. È necessario monitorare attentamente i pazienti in trattamento con Tizynon che assumono contemporaneamente farmaci con una finestra terapeutica stretta metabolizzati dal CYP2C9, come warfarin e fenitoina. Potrebbe essere necessaria una correzione del dosaggio di questi farmaci somministrati contemporaneamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Questo medicinale contiene glicerolo, che può causare mal di testa, irritazione del tratto gastrointestinale e diarrea.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non vi sono dati sufficienti sull’uso di Tizynon in donne in stato di gravidanza. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto tossico di Tizynon sulla funzione riproduttiva (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Tizynon non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che lo stato di salute della donna non richieda il trattamento con Tizynon.

Tizynon attraversa la placenta umana.

Allattamento. Non è noto se Tizynon venga escreto nel latte materno negli esseri umani. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sfavorevole di Tizynon sullo sviluppo della prole a causa dell’escrezione di Tizynon nel latte della femmina. Le madri che ricevono Tizynon devono quindi astenersi dall’allattamento al seno, poiché il rischio per il neonato non può essere escluso (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Fertilità. Non sono disponibili dati sugli effetti dannosi di Tizynon sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Tizynon ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Le reazioni avverse a carico degli occhi (vedi sezione «Effetti indesiderati») possono influire sulla vista. In caso di peggioramento della vista, il paziente deve astenersi dalla guida di autoveicoli e dall’uso di macchinari fino alla scomparsa di tale effetto indesiderato.

Modalità di somministrazione e dosi.

Tirosinemia ereditaria di tipo 1

Il trattamento con Tizynon deve essere effettuato da un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1.

Il trattamento di tutti i genotipi della malattia deve essere iniziato il prima possibile per aumentare la sopravvivenza generale e prevenire complicanze come insufficienza epatica e tumori epatici e renali. Durante il trattamento con Tizynon è necessario seguire una dieta priva di alimenti contenenti tirosina e fenilalanina, che deve essere accompagnata da un monitoraggio degli aminoacidi nel plasma sanguigno (vedi sezioni «Caratteristiche d’uso» e «Reazioni avverse»).

Dosaggio iniziale nella tirosinemia ereditaria di tipo 1

La dose giornaliera raccomandata per bambini e adulti è di 1 mg/kg di peso corporeo per somministrazione orale. La dose di Tizynon deve essere personalizzata in base alle caratteristiche individuali del paziente.

Si raccomanda di assumere la dose una volta al giorno. A causa della limitatezza dei dati disponibili sull’uso del medicinale nei pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg, nei pazienti di questa categoria si raccomanda di suddividere la dose giornaliera totale in due somministrazioni quotidiane.

Aggiustamento della dose nella tirosinemia ereditaria di tipo 1

Durante tutto il trattamento è necessario monitorare i livelli di succinilacetone nelle urine, la funzionalità epatica e la concentrazione di alfa-fetoproteina (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»). Se dopo un mese dall’inizio del trattamento con Tizynon il succinilacetone è ancora presente nelle urine, la dose di Tizynon deve essere aumentata a 1,5 mg/kg di peso corporeo al giorno. Una dose di 2 mg/kg di peso corporeo al giorno può essere prescritta solo dopo un’attenta valutazione di tutti i parametri biochimici. Tale dose deve essere considerata la dose massima per tutti i pazienti. Se i risultati dei parametri biochimici sono soddisfacenti, la dose deve essere aggiustata in base al peso corporeo.

Durante l’intero trattamento devono essere controllati anche tutti i possibili parametri biochimici (livelli plasmatici di succinilacetone, escrezione urinaria di 5-aminolevulinato (ALA), attività eritrocitaria della porfobilinogeno sintetasi (sintetasi PBG)).

Alcaptonuria

Il trattamento con Tizynon deve essere effettuato da un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da alcaptonuria.

La dose raccomandata per adulti affetti da alcaptonuria è di 10 mg una volta al giorno.

Popolazioni particolari

Non vi sono raccomandazioni specifiche relative al dosaggio del medicinale per i pazienti anziani o per pazienti con insufficienza renale o epatica.

Modalità di somministrazione

La sospensione deve essere somministrata per via orale al paziente mediante siringa dosatrice senza diluizione. Il medicinale è fornito con tre siringhe dosatrici (1 ml, 3 ml, 5 ml) per misurare la dose in millilitri in base alla dose prescritta. Le siringhe dosatrici sono graduate rispettivamente a intervalli di 0,01 ml, 0,1 ml e 0,2 ml. Nella tabella seguente è riportata la conversione della dose (mg/ml) per i tre formati di siringa dosatrice.

Tabelle di conversione delle dosi per i tre formati di siringhe dosatrici

Siringa dosatrice da 1 ml (con graduazione 0,01 ml)	Dosaggio
	mg	ml
	1,00	0,25
	1,25	0,31
	1,50	0,38
	1,75	0,44
	2,00	0,50
	2,25	0,56
	2,50	0,63
	2,75	0,69
	3,00	0,75
	3,25	0,81
	3,50	0,88
	3,75	0,94
	4,00	1,00

Siringa dosatrice da 3 ml (con graduazione da 0,1 ml)	Dosaggio
	mg	ml
	4,5	1,1
	5,0	1,3
	5,5	1,4
	6,0	1,5
	6,5	1,6
	7,0	1,8
	7,5	1,9
	8,0	2,0
	8,5	2,1
	9,0	2,3
	9,5	2,4
	10,0	2,5
	10,5	2,6
	11,0	2,8
	11,5	2,9
	12,0	3,0

Siringa dosatrice da 5 ml (con graduazione da 0,2 ml)	Dosaggio
	mg	ml
	13,0	3,2
	14,0	3,6
	15,0	3,8
	16,0	4,0
	17,0	4,2
	18,0	4,6
	19,0	4,8
	20,0	5,0

Informazioni importanti sull'uso

Prima di ogni somministrazione, è necessario ripetere la dispersione agitando energicamente il flacone. Prima della dispersione, il medicinale può apparire come un sedimento solido con un leggero liquido sopranatante opalescente. La dose deve essere somministrata immediatamente dopo la dispersione e il prelievo con la siringa dosatrice.

È fondamentale seguire attentamente le istruzioni seguenti per la preparazione e la somministrazione della dose al fine di garantire un dosaggio preciso.

Come preparare un nuovo flacone per il primo utilizzo

Prima di assumere la prima dose, è necessario agitare energicamente il flacone poiché, durante un periodo prolungato di conservazione, le particelle possono formare un sedimento solido sul fondo del flacone.

1. Rimuovere il flacone dal frigorifero e indicare sulla confezione la data di rimozione dal frigorifero.
2. Agitare energicamente il flacone per almeno 20 secondi, finché il sedimento solido sul fondo non si sia completamente disperso.
3. Rimuovere il tappo premendo con forza e ruotando in senso antiorario.
4. Posizionare il flacone aperto verticalmente su un tavolo e inserire saldamente l’adattatore di plastica nel collo del flacone il più profondamente possibile. Il flacone deve essere richiuso con il tappo per proteggerlo dai bambini.

Per le istruzioni successive sulla somministrazione, vedere quanto riportato più avanti.

Come preparare la dose del medicinale

1. Agitare energicamente il flacone per almeno 5 secondi.
2. Immediatamente dopo l’agitazione, aprire il flacone rimuovendo il tappo.
3. Premere completamente verso il basso lo stantuffo all’interno della siringa dosatrice.
4. Tenendo il flacone in posizione verticale, inserire saldamente la siringa dosatrice nell’apertura dell’adattatore nella parte superiore del flacone.
5. Capovolgere con attenzione il flacone con la siringa dosatrice inserita, in modo che risulti rivolto verso il basso.
6. Per prelevare la dose prescritta (in millilitri), tirare lentamente lo stantuffo verso il basso finché il bordo superiore dell’anello nero non sia esattamente allineato con la linea che indica la dose. Se all’interno della siringa dosatrice piena sono presenti bolle d’aria, spingere lo stantuffo verso l’alto finché le bolle d’aria non siano uscite. Successivamente, tirare nuovamente lo stantuffo verso il basso finché il bordo superiore dell’anello nero non sia esattamente allineato con la linea che indica la dose richiesta.
7. Riportare il flacone in posizione verticale e rimuovere la siringa dosatrice svitandola delicatamente dal flacone.
8. La dose deve essere somministrata immediatamente per via orale (senza diluizione) per evitare l’aggregazione all’interno della siringa dosatrice. La siringa dosatrice deve essere svuotata lentamente per consentire di deglutire l’intera sospensione; un’infusione rapida della sospensione potrebbe causare soffocamento.
9. Immediatamente dopo l’uso, riposizionare il tappo sul flacone. Non rimuovere l’adattatore dal flacone.
10. Il flacone contenente il medicinale può essere conservato a una temperatura non superiore a 25 °C oppure in frigorifero.

Si raccomanda che un operatore sanitario spieghi al paziente come utilizzare le siringhe dosatrici, al fine di assicurare che venga somministrata la dose corretta in millilitri.

Il medicinale è disponibile anche in capsule da 5 mg, 10 mg e 20 mg, se ritenute più adatte all’uso da parte del paziente.

Si raccomanda di assumere la sospensione durante i pasti (vedere la sezione «Istruzioni per l’uso»).

Pulizia della siringa dosatrice

Dopo l’uso, la siringa dosatrice deve essere immediatamente sciacquata con acqua. A tale scopo, separare il corpo dello stantuffo e lavarli con acqua. Scuotere via l’eccesso di acqua e lasciare asciugare la siringa dosatrice smontata prima di rimontarla per un successivo utilizzo.

Smaltimento

Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Avvertenze

Non attaccare aghi, tubi per infusione endovenosa o qualsiasi altro dispositivo per somministrazione parenterale alla siringa dosatrice orale.

TIZYNON è destinato esclusivamente per uso orale.

Nei bambini.

Tirosinemia ereditaria di tipo 1

La dose raccomandata in milligrammi per chilogrammo di peso corporeo è la stessa per bambini e adulti.

A causa della limitata disponibilità di dati sull’uso del medicinale in pazienti con peso corporeo < 20 kg, nel trattamento di questa categoria di pazienti si raccomanda di suddividere la dose giornaliera totale in due somministrazioni giornaliere.

Alcaptonuria

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini (età compresa tra 0 e 18 anni) affetti da alcaptonuria non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio.

L’assunzione accidentale di nitisinone da parte di soggetti che non seguono una dieta speciale con restrizione dell’assunzione di tirosina e fenilalanina provoca un aumento della concentrazione di tirosina nell’organismo. Livelli elevati di tirosina sono associati a effetti tossici sugli occhi, sulla pelle e sul sistema nervoso. Una dieta con restrizione di tirosina e fenilalanina dovrebbe ridurre l’effetto tossico associato a questo tipo di tirosinemia. Non sono disponibili informazioni riguardo a un trattamento specifico per il sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

A causa del suo meccanismo d'azione, il nitisinone aumenta il livello di tirosina in tutti i pazienti che lo assumono. Di conseguenza, sono comuni effetti indesiderati correlati all'aumento della tirosina a carico dell'occhio, come congiuntivite, opacizzazione della cornea, cheratite, fotofobia e dolore oculare, nei pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1 e alcaptonuria. Nei pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1, gli effetti indesiderati comprendono trombocitopenia, leucopenia e granulocitopenia. Raramente può verificarsi dermatite esfoliativa.

Elenco degli effetti indesiderati

I dati sugli effetti indesiderati riportati di seguito, classificati per sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA e per frequenza, sono stati ottenuti durante studi clinici condotti su pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1 e alcaptonuria, nonché durante il periodo post-commercializzazione nell’ambito della tirosinemia ereditaria di tipo 1. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (i dati disponibili non consentono di stimare la frequenza). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4

Sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA	Frequenza durante il trattamento della tirosinemia ereditaria di tipo 1	Frequenza durante il trattamento dell'acido alcaptonurico1	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni		Comune	Bronchite, polmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune		Trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia
	Non comune		Leucocitosi
Patologie dell'occhio	Comune		Congiuntivite, opacizzazione della cornea, cheratite, fotofobia
		Molto comune2	Cheratopatia
	Comune	Molto comune2	Dolore oculare
	Non comune		Blefarite
Patologie della cute e del tessuto subcutaneo	Non comune		Dermatite esfoliativa, eruzione eritematosa
	Non comune	Comune	Prurito, eruzione cutanea
Esami di laboratorio	Molto comune	Molto comune	Aumento dei livelli di tirosina

1 Frequenza osservata negli studi clinici in pazienti con alcaptonuria.

2 L'aumento dei livelli di tirosina è associato a reazioni avverse a carico degli organi della vista.

I pazienti con alcaptonuria devono seguire una dieta povera in tirosina e fenilalanina.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Il trattamento con Tizynon determina un aumento dei livelli di tirosina.

L'aumento dei livelli di tirosina è associato a reazioni avverse a carico degli organi della vista, come opacizzazione della cornea e lesioni ipercheratotiche in pazienti con tirosinemia ereditaria di tipo 1 e alcaptonuria. La restrizione nell'assunzione di alimenti contenenti tirosina e fenilalanina potrebbe attenuare l'effetto tossico dell'iper-tirosinemia riducendo i livelli di tirosina (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Negli studi clinici sulla tirosinemia ereditaria di tipo 1, la grave granulocitopenia si è verificata raramente (<0,5×109/l) e non è stata associata allo sviluppo di infezioni. Le reazioni avverse a carico del sistema emopoietico e linfatico si sono risolte durante il trattamento prolungato con Tizynon.

Bambini

Il profilo di sicurezza della tirosinemia ereditaria di tipo 1 si basa principalmente su dati riguardanti l'uso del medicinale in bambini, poiché il trattamento con Tizynon deve essere iniziato il più presto possibile dopo la diagnosi di tirosinemia ereditaria di tipo 1. I dati ottenuti negli studi clinici e durante il periodo post-commercializzazione non mostrano evidenze di differenze nel profilo di sicurezza tra diverse sottopopolazioni pediatriche o rispetto al profilo di sicurezza nei pazienti adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all'indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a 2–8 °C nella confezione originale. Non congelare.

Dopo l'apertura del flacone, conservare a una temperatura non superiore a 25 °C per non più di 2 mesi.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

90 ml di sospensione in un flacone di vetro.

1 flacone di vetro in una confezione di cartone con tre siringhe dosatrici (1 ml, 3 ml, 5 ml) e un adattatore.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Nobel Ilaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Quartiere Sankaklar, via Eski Akçakoca, n. 299, 81100 città di Düzce, Turchia.