Тизерцин®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИЗЕРЦИН® (TISERCINÒ)

Состав:

действующее вещество: левомепромазин;

в 1 мл раствора содержится 25 мг левомепромазина (метотримепразина);

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, монотиоглицерин, натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный водный раствор с характерным запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Левомепромазин.

Код АТХ N05A A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Тизерцин**®** – нейролептик фенотиазинового ряда. Левомепромазин является аналогом хлорпромазина с более выраженным угнетающим действием на психомоторную активность.

Блокируя дофаминовые рецепторы в таламусе, гипоталамусе, ретикулярной и лимбической системах, левомепромазин угнетает сенсорную систему, уменьшает двигательную активность и оказывает выраженный седативный эффект; кроме того, оказывает антагонистическое действие и на другие нейромедиаторные системы (норадреналина, серотонина, гистамина, ацетилхолина). Благодаря этим свойствам левомепромазин оказывает противорвотное, антигистаминное, антиадренергическое и антихолинергическое действие. Экстрапирамидные побочные эффекты менее выражены, чем при применении сильнодействующих нейролептиков. Левомепромазин является мощным антагонистом альфа-адренорецепторов, однако его холиноблокирующее действие незначительно. Левомепромазин повышает болевой порог (анальгетическая активность сопоставима с морфином) и оказывает амнестические эффекты. Благодаря способности потенцировать действие анальгетиков левомепромазин можно применять как адъювантное средство при интенсивной хронической и острой боли. Максимальный анальгетический эффект после внутримышечного введения развивается в течение 20–40 мин и длится почти 4 часа.

Фармакокинетика.

После внутримышечного применения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30–90 мин.

Левомепромазин интенсивно метаболизируется с образованием сульфатных и глюкуронидных конъюгатов, которые выводятся почками. Незначительное количество дозы (1 %) выводится с мочой и калом в неизмененном виде. Период полувыведения – 15–30 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Острые психотические состояния, сопровождающиеся психомоторным возбуждением и сильной тревогой:

• острые приступы шизофрении;
• другие тяжелые психотические состояния.

Адъювантная терапия при хронических психозах:

• хроническая шизофрения;
• хронические галлюцинаторные психозы.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу, фенотиазинам или к любому другому компоненту лекарственного средства;
• одновременное применение с другими антигипертензивными средствами;
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы МАО (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• одновременное применение депрессантов центральной нервной системы (ЦНС) (алкоголь, средства для общей анестезии, снотворные средства);
• закрытоугольная глаукома;
• задержка мочи;
• болезнь Паркинсона;
• рассеянный склероз;
• астенический бульбарный паралич (myasthenia gravis), гемиплегия;
• тяжелая кардиомиопатия (циркуляторная недостаточность);
• тяжелая почечная или печеночная недостаточность;
• клинически значимая гипотензия;
• заболевания органов кроветворения;
• порфирия;
• грудное вскармливание;
• детский возраст до 12 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении Тизерцина**®** и гипотензивных препаратов повышается риск развития тяжелой гипотензии.

Следует избегать одновременного применения препарата и антигипертензивных лекарственных средств.

При одновременном применении с ингибиторами МАО эффект Тизерцина**®** может удлиняться, а его побочные эффекты — усиливаться, поэтому не следует одновременно применять препарат и ингибиторы МАО.

Одновременное применение Тизерцина**®** с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (некоторые антиаритмические средства классов IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) и III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), макролидные антибиотики, некоторые азоловые противогрибковые средства, цизаприд, некоторые антидепрессанты, антигистаминные средства, диуретики с гипокалиемической активностью), может вызвать аддитивное действие и увеличить частоту случаев аритмий.

Назначение с пропафеноном следует избегать. Пропафенон угнетает метаболизм левомепромазина через цитохром Р450 2D6. Левомепромазин является мощным ингибитором цитохрома Р450 2D6. При одновременном применении левомепромазина с другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием цитохрома Р450 2D6, возможно повышение плазменной концентрации этих лекарственных средств, усиление или удлинение как терапевтического эффекта, так и побочных реакций этих препаратов.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении Тизерцина**®** с антихолинергическими средствами (трициклические антидепрессанты, Н1-антигистаминные препараты, некоторые антипаркинсонические средства, атропин, скополамин, сукцинилхолин), поскольку может усиливаться антихолинергический эффект (паралитическая кишечная непроходимость, задержка мочи, глаукома). При применении со скополамином возникали экстрапирамидные побочные явления.

Существует повышенный риск развития аритмий, когда нейролептики применяют с некоторыми противомикробными препаратами (такими как спарфлоксацин, моксифлоксацин и эритромицин IV), тетрациклическими антидепрессантами (например, мапротилин), другими нейролептиками (например, фенотиазины, пимозиды и сертиндол).

При совместном применении Тизерцина**®** с депрессантами ЦНС (наркотические средства, средства для общей анестезии, анксиолитики, седативно-снотворные средства, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты) усиливается действие на ЦНС.

Тизерцин**®** ослабляет действие стимуляторов ЦНС (производные амфетамина) при их одновременном применении.

Под влиянием Тизерцина**®** противопаркинсонический эффект леводопы резко снижается вследствие антагонистического взаимодействия, обусловленного вызываемой нейролептиками блокадой допаминергических рецепторов.

При применении Тизерцина**®** с пероральными антидиабетическими средствами эффективность последних уменьшается и может развиться гипергликемия.

При совместном применении Тизерцина**®** и дилевалола усиливаются эффекты обоих препаратов из-за взаимного угнетения метаболизма. При одновременном назначении этих препаратов дозу одного из них или обоих препаратов следует уменьшить. Такая взаимодействие не может быть исключена и при применении других бета-блокаторов.

Фотосенсибилизация может усиливаться при одновременном применении с Тизерцином**®** препаратов с фотосенсибилизирующим действием.

При одновременном употреблении алкоголя во время терапии Тизерцином**®** может усиливаться угнетающее действие на ЦНС, что увеличивает вероятность развития экстрапирамидных побочных эффектов, поэтому не следует одновременно применять Тизерцин**®** и алкоголь.

При совместном применении с витамином С уменьшается авитаминоз, связанный с применением Тизерцина**®**.

Особенности применения.

При появлении аллергических реакций любого типа применение лекарственного средства следует немедленно прекратить.

Рекомендуется чередовать места внутримышечных инъекций левомепромазина с целью профилактики местной реакции тканей на его введение.

С особой осторожностью следует применять Тизерцин**®** одновременно с антихолинергическими средствами.

Назначение препарата пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью требует особого внимания из-за риска накопления и токсичности препарата.

Пациенты пожилого возраста (особенно пациенты с деменцией) более склонны к развитию постуральной гипотензии и более чувствительны к антихолинергическому и седативному действию фенотиазинов. Кроме того, они также склонны к развитию экстрапирамидных побочных эффектов. Поэтому важно начинать лечение таких пациентов с низких доз и постепенно их увеличивать.

При применении Тизерцина**®** пациентам с повышенным риском развития инсульта необходимо тщательно взвесить соотношение пользы и риска.

Повышение смертности у пожилых пациентов с деменцией

По результатам двух крупных наблюдательных исследований, пожилые пациенты с деменцией, получающие нейролептики, имели повышенную смертность по сравнению с теми, кто не применял эти антипсихотические препараты. Однако имеющиеся данные не позволяют достоверно оценить степень риска и причины повышенной смертности.

Тизерцин**®** не предназначен для лечения поведенческих расстройств, вызванных деменцией.

Чтобы избежать развития постуральной гипотензии, пациент должен находиться в горизонтальном положении в течение 30 минут после введения первой дозы. Если головокружение возникает часто после применения препарата, пациенту рекомендуется соблюдать постельный режим после введения каждой дозы.

Место введения препарата следует чередовать, поскольку возможно местное раздражение кожи или поражение прилежащих тканей.

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, особенно пожилым пациентам и пациентам с застойной сердечной недостаточностью или нестабильным кровообращением. Перед началом лечения Тизерцином**®** необходимо провести ЭКГ с целью исключения наличия сердечно-сосудистого заболевания, которое может быть противопоказанием к лечению. Как и при применении других фенотиазинов, при лечении Тизерцином**®** наблюдалось удлинение интервала QT, аритмии и очень редко — фибрилляция желудочков.

Пациентам с факторами риска аритмий следует с большой осторожностью назначать Тизерцин**®**. Если клиническая ситуация позволяет, перед применением препарата необходимо убедиться в отсутствии следующих факторов риска аритмии: брадикардия или атриовентрикулярная блокада II–III степени, метаболические нарушения, такие как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия, голодание или злоупотребление алкоголем, наличие в анамнезе удлинения интервала QT, желудочковой аритмии или torsades de pointes, наличие в семейном анамнезе удлинения интервала QT, одновременное применение нейролептиков, одновременное применение других лекарственных средств, которые могут провоцировать брадикардию, нарушения баланса электролитов, снижение внутрижелудочковой проводимости или удлинение интервала QT.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

В связи с применением нейролептиков было зарегистрировано увеличение числа случаев венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Учитывая, что у пациентов, получающих нейролептики, часто присутствуют приобретённые факторы риска ВТЭ, необходимо до начала и во время лечения препаратом выявлять эти факторы и проводить профилактические мероприятия.

Если во время курса лечения антипсихотическими лекарственными средствами наблюдается гипертермия, всегда следует исключить возможность развития нейролептического злокачественного синдрома (НЗС). НЗС — потенциально летальное заболевание, характеризующееся следующими симптомами: мышечной ригидностью, гипертермией, спутанностью сознания, нарушениями функции вегетативной нервной системы (нестабильное артериальное давление, тахикардия, аритмии, усиленное потоотделение), кататонией. Результаты лабораторных исследований: повышенные уровни креатинфосфокиназы, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. Все эти симптомы указывают на развитие НЗС, поэтому лечение Тизерцином**®** необходимо немедленно прекратить, если появляются такие симптомы. Лечение следует прекратить и при отсутствии клинических симптомов НЗС, если во время лечения Тизерцином**®** наблюдается гипертермия неясной этиологии. Если после реконвалесценции состояние пациента требует дальнейшего лечения антипсихотическими средствами, выбор терапии требует полного пересмотра.

Сообщалось о толерантности к седативному действию фенотиазинов и перекрёстной толерантности между антипсихотическими средствами. Эта толерантность может объясняться дисфункциональными симптомами, развивающимися после резкой отмены высоких доз или после длительного применения: тошнота, рвота, головная боль, тремор, усиленное потоотделение, тахикардия, бессонница, беспокойство. Учитывая это явление, лекарственное средство всегда следует отменять постепенно.

Многие нейролептические препараты, включая Тизерцин**®**, могут снижать порог эпилептических судорог и вызывать изменения на ЭЭГ. Поэтому у пациентов с эпилепсией во время титрования дозы необходимо обязательно контролировать клинические параметры и показатели ЭЭГ.

Холестатическая (напоминающая желтуху) гепатотоксическая реакция, вызванная хлорпромазином, может наблюдаться и при применении других фенотиазинов. Это зависит от индивидуальной чувствительности пациента. Реакция полностью исчезает после прекращения лечения. Поэтому при длительном лечении необходимо регулярно контролировать функцию печени.

У некоторых пациентов, получавших фенотиазины, наблюдались агранулоцитоз и лейкопения, поэтому, несмотря на очень низкую частоту этих явлений, при длительном лечении Тизерцином**®** рекомендуется регулярный контроль картины крови.

Поскольку сообщалось о случаях развития гипергликемии у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства, у лиц, страдающих диабетом или имеющих факторы риска развития диабета, в начале лечения инъекционными формами левомепромазина следует проводить надлежащий мониторинг уровня глюкозы в крови.

Во время лечения Тизерцином**®**, а также в течение 4–5 дней после его прекращения запрещено употребление алкогольных напитков.

Перед началом лечения и в течение всего периода терапии рекомендуется регулярный контроль следующих параметров:

• артериальное давление (особенно у пациентов с нестабильным кровообращением и у лиц, склонных к гипотензии);
• функция печени (особенно у пациентов с заболеваниями печени);
• анализ крови (при ангине, фарингите или подозрении на лейкопению или агранулоцитоз);
• уровень кальция, магния в крови;
• ЭКГ (при сердечно-сосудистых заболеваниях и у пациентов пожилого возраста);
• уровень кальция, магния и калия в крови.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Безопасность применения в период беременности не оценивалась. В некоторых случаях у детей, матери которых во время беременности получали фенотиазины, отмечались врождённые пороки развития, однако причинная связь с фенотиазином не была установлена. Из-за отсутствия данных контролируемых клинических исследований лекарственное средство не следует применять в период беременности, если потенциальная польза от применения не превышает возможный риск для плода/ребёнка.

Существует риск возникновения побочных реакций у новорождённых, подвергшихся воздействию антипсихотических препаратов (включая левомепромазин) в III триместре беременности матерей, включая экстрапирамидные реакции и/или синдром отмены, которые могут проявляться в послеродовом периоде. Отмечались ажитация, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, нарушения дыхания или нарушения питания. Следовательно, такие новорождённые должны находиться под тщательным наблюдением.

Левомепромазин выделяется в грудное молоко, поэтому его применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В начале лечения пациенты, принимающие Тизерцин**®**, должны воздерживаться от управления автотранспортом и работы, требующей повышенного внимания и скорости психомоторных реакций. В дальнейшем эти ограничения зависят от индивидуальной реакции пациента на лечение.

Способ применения и дозы.

Парентеральное введение препарата показано в случаях, когда пероральное применение невозможно. Больному, находящемуся в постели, препарат следует вводить по 75–100 мг/сут (в 2–3 приёма), контролируя артериальное давление и частоту сердечных сокращений. При внутримышечном применении препарат необходимо вводить глубоко в мышцу. При внутривенном введении раствор следует развести и вводить медленно в виде капельной инфузии (50–100 мг Тизерцина**®** в 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы). Вводить лекарственное средство могут только врач или медицинская сестра.

Дети. Препарат не применять детям в возрасте до 12 лет.

Дети очень чувствительны к гипотензивному или седативному действию левомепромазина, поэтому им рекомендуется уменьшенная суточная доза (25–50 мг, разделённая на два приёма).

Передозировка.

Симптомы

Потеря сознания, тахикардия, изменения ЭКГ, гипотермия, дискинезия.

Изменения показателей жизненно важных функций организма (артериальная гипотензия, гипертермия), нарушения сердечной проводимости (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия (torsade de pointes), атриовентрикулярная блокада), экстрапирамидные симптомы, седативный эффект, возбуждение ЦНС (эпилептические припадки) и нейролептический синдром.

Лечение

Рекомендуется контроль таких параметров: кислотно-щелочное состояние, водно-электролитный баланс, функция почек, объём мочи, уровни печеночных ферментов, ЭКГ у больных с нейролептическим злокачественным синдромом, а также уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови и температура тела.

Симптоматическое лечение следует назначать в соответствии с результатами контроля основных параметров. При артериальной гипотензии — внутривенное введение жидкости, положение Тренделенбурга, можно применять допамин и/или норэпинефрин (в связи с проаритмогенным эффектом Тизерцина**®** необходимо иметь реанимационный набор; при применении допамина и/или норэпинефрина необходим контроль сердечной деятельности с помощью ЭКГ). Адреналин (эпинефрин) не должен применяться у пациентов, принимающих нейролептики. Необходимо избегать применения лидокаина (лигнокаина) и, по возможности, антиаритмических препаратов с длительным сроком действия.

Судороги можно купировать применением диазепама или, если судороги повторяются, применением фенитоина или фенобарбитала. Маннитол следует назначать только при развитии рабдомиолиза. Специфического антидота нет.

Принудительный диурез, гемодиализ и гемоперфузия неэффективны.

Лечение злокачественного нейролептического синдрома включает немедленное прекращение применения нейролептиков, лечение с использованием холода. Возможное применение натрия дантролена.

Следует с осторожностью применять нейролептики при необходимости их дальнейшего приёма.

Побочные реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: наиболее тяжелым побочным действием лекарственного средства чаще всего является постуральная гипотензия, сопровождающаяся слабостью, головокружением или обмороком. Также могут наблюдаться тахикардия, синдром Адамса–Стокса, удлинение интервала QT (проявление аритмогенного эффекта, аритмия torsade de pointes); нарушения ритма сердца; сердечные приступы, которые могут привести к внезапной смерти.

Со стороны системы кроветворения: панцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения; венозная тромбоэмболия, включая случаи легочной эмболии и случаи тромбоза глубоких вен.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, отек гортани, периферический отек, астма.

Со стороны центральной нервной системы: дезориентация, спутанность сознания, зрительные галлюцинации, невнятная речь, экстрапирамидные симптомы (дискинезия, дистония, паркинсонизм, опистотонус, гиперрефлексия), эпилептические припадки, повышение внутричерепного давления, реактивация психотических симптомов, кататония, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны эндокринной системы и метаболизма: галакторея, нарушения менструального цикла, потеря массы тела. У некоторых пациентов, получавших фенотиазин, наблюдалась аденома гипофиза. Однако для установления причинно-следственной связи с препаратом необходимы дальнейшие исследования.

Со стороны мочеполовой системы: изменение окраски мочи, затруднения при мочеиспускании, очень редко — хаотические сокращения матки; приапизм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, абдоминальный дискомфорт, тошнота, рвота, запор, который может привести к развитию паралитической кишечной непроходимости, поражение печени (желтуха, холестаз); некротизирующий энтероколит, который может быть летальным.

Со стороны кожи: фоточувствительность, эритема, крапивница, пигментация, экссудативный дерматит.

Со стороны органов зрения: помутнение хрусталика и роговицы, пигментная ретинопатия.

Реакции гиперчувствительности: отек гортани, периферический отек, анафилактоидные реакции, астма, аллергические реакции.

Прочие: тепловой удар в жарких и влажных помещениях; недостаточность витаминов; непереносимость глюкозы, гипергликемия, синдром отмены у новорожденных.

Срок годности. 2 года.

Не следует применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не смешивать в одном сосуде с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 1 мл в ампуле из прозрачного стекла I гидролитического класса с двумя кодовыми кольцами: красным, синим и точкой перелома; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия / EGIS Pharmaceuticals PLC, Hungary.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118–120, Венгрия / 1165 Budapest, Bokenyfoldi ut. 118–120, Hungary