Tizercin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO TIZERCIN® (TISERCINÒ)

Composizione:

Principio attivo: levomepromazina;

1 ml di soluzione contiene 25 mg di levomepromazina (metotrimetazina);

Eccipienti: acido citrico anidro, monotioniglicerina, cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione acquosa limpida incolore con odore caratteristico.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antipsicotici. Levomepromazina.

Codice ATC N05A A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica .

Tizercin® è un neurolettico della serie delle fenotiazine. La levomepromazina è un analogo della clorpromazina con un effetto più marcato sulla soppressione dell'attività psicomotoria.

Bloccando i recettori dopaminergici nel talamo, nell'ipotalamo, nel sistema reticolare e nel sistema limbico, la levomepromazina inibisce il sistema sensoriale, riduce l'attività motoria e produce un marcato effetto sedativo; inoltre, esercita un'azione antagonista su altri sistemi di neurotrasmettitori (noradrenalina, serotonina, istamina, acetilcolina). Grazie a queste proprietà, la levomepromazina esercita un'azione antiemetica, antistaminica, antiadrenergica e anticolinergica. Gli effetti collaterali extrapiramidali sono meno pronunciati rispetto a quelli osservati con l'uso di neurolettici potenti. La levomepromazina è un potente antagonista dei recettori alfa-adrenergici, ma il suo effetto colinobloccante è lieve. La levomepromazina aumenta la soglia del dolore (l'attività analgesica è paragonabile a quella della morfina) e produce effetti amnestici. Grazie alla capacità di potenziare l'effetto degli analgesici, la levomepromazina può essere utilizzata come farmaco adiuvante nel dolore cronico intenso e acuto. Il massimo effetto analgesico dopo somministrazione intramuscolare si sviluppa entro 20-40 minuti e dura circa 4 ore.

Farmacocinetica .

Dopo somministrazione intramuscolare, la concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 30-90 minuti.

La levomepromazina viene intensamente metabolizzata con formazione di coniugati solfati e glucuronidi, che vengono escreti dai reni. Una piccola quantità della dose (1%) viene escreta nelle urine e nelle feci in forma invariata. Il tempo di dimezzamento di eliminazione è di 15-30 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Stati psicotici acuti accompagnati da eccitazione psicomotoria e grave ansia:

• attacchi acuti di schizofrenia;
• altri stati psicotici gravi.

Terapia adiuvante nei disturbi psicotici cronici:

• schizofrenia cronica;
• psicosi allucinatorie croniche.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo, ai fenotiazinici o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• somministrazione concomitante con altri farmaci antipertensivi;
• somministrazione concomitante con inibitori della monoaminoossidasi (MAO) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• somministrazione concomitante con depressivi del sistema nervoso centrale (SNC) (alcol, agenti per anestesia generale, ipnotici);
• glaucoma ad angolo chiuso;
• ritenzione urinaria;
• malattia di Parkinson;
• sclerosi multipla;
• paralisi bulbare astenica (myasthenia gravis), emiplegia;
• cardiomiopatia grave (insufficienza circolatoria);
• grave insufficienza renale o epatica;
• ipotensione clinicamente significativa;
• malattie degli organi ematopoietici;
• porfiria;
• allattamento al seno;
• età pediatrica inferiore ai 12 anni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La somministrazione concomitante di Tizercin® e farmaci ipotensivi aumenta il rischio di sviluppare ipotensione grave.

Si deve evitare la somministrazione concomitante del medicinale con farmaci antipertensivi.

Quando somministrato contemporaneamente ad inibitori delle MAO, l'effetto di Tizercin® può essere prolungato e gli effetti indesiderati potenziati; pertanto non si devono somministrare contemporaneamente Tizercin® e inibitori delle MAO.

La somministrazione concomitante di Tizercin® con farmaci che prolungano l'intervallo QT (alcuni antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide) e classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), antibiotici macrolidi, alcuni azoli antifungini, cisapride, alcuni antidepressivi, antistaminici, diuretici con effetto ipokaliemizzante) può causare un'azione additiva e aumentare la frequenza di aritmie.

Si deve evitare la somministrazione con propafenone. Il propafenone inibisce il metabolismo della levomepromazina mediato dal citocromo P450 2D6. La levomepromazina è un potente inibitore del citocromo P450 2D6. Quando la levomepromazina viene somministrata contemporaneamente ad altri farmaci il cui metabolismo avviene tramite il citocromo P450 2D6, può verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica di tali farmaci, con conseguente potenziamento o prolungamento sia dell'effetto terapeutico che degli effetti indesiderati.

Si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di Tizercin® con agenti anticolinergici (antidepressivi triciclici, antistaminici H1, alcuni farmaci antiparkinsoniani, atropina, scopolamina, succinilcolina), poiché può potenziarsi l'effetto anticolinergico (ostruzione intestinale paralitica, ritenzione urinaria, glaucoma). Sono stati osservati effetti indesiderati extrapiramidali con l'associazione a scopolamina.

Esiste un rischio aumentato di aritmie quando i neurolettici vengono somministrati con alcuni agenti antimicrobici (come sparfloxacina, moxifloxacina ed eritromicina IV), antidepressivi tetraciclici (ad esempio maprotilina), altri neurolettici (ad esempio fenotiazine, pimozide e sertindolo).

La somministrazione concomitante di Tizercin® con depressivi del SNC (opioidi, agenti per anestesia generale, ansiolitici, sedativi-ipnotici, tranquillanti, antidepressivi triciclici) potenzia l'azione sul SNC.

Tizercin® riduce l'effetto dei farmaci stimolanti del SNC (derivati dell'anfetamina) quando somministrati contemporaneamente.

Sotto l'effetto di Tizercin®, l'effetto antiparkinsoniano della levodopa si riduce drasticamente a causa dell'interazione antagonista determinata dal blocco dei recettori dopaminergici indotto dai neurolettici.

Quando Tizercin® viene somministrato insieme ad agenti antidiabetici orali, l'efficacia di questi ultimi diminuisce e può svilupparsi iperglicemia.

Quando Tizercin® e dilevalolo vengono somministrati contemporaneamente, gli effetti di entrambi i farmaci si potenziano reciprocamente a causa dell'inibizione reciproca del metabolismo. In caso di somministrazione concomitante, la dose di uno o di entrambi i farmaci deve essere ridotta. Un'interazione di questo tipo non può essere esclusa neppure con altri beta-bloccanti.

La fotosensibilizzazione può aumentare con la somministrazione concomitante di farmaci con effetto fotosensibilizzante insieme a Tizercin®.

L'assunzione concomitante di alcol durante la terapia con Tizercin® può potenziare l'effetto depressivo sul SNC, aumentando la probabilità di sviluppare effetti indesiderati extrapiramidali; pertanto non si devono assumere contemporaneamente Tizercin® e alcol.

La somministrazione concomitante con vitamina C riduce l'avitaminosi associata all'uso di Tizercin®.

Caratteristiche d'uso.

In caso di comparsa di reazioni allergiche di qualsiasi tipo, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Si raccomanda di alternare i siti delle iniezioni intramuscolari di levomepromazina al fine di prevenire reazioni locali dei tessuti al suo inserimento.

Tizercin® deve essere utilizzato con particolare cautela in associazione con agenti anticolinergici.

La somministrazione del medicinale a pazienti con insufficienza epatica e/o renale richiede particolare attenzione a causa del rischio di accumulo e tossicità del farmaco.

I soggetti anziani (in particolare i pazienti con demenza) sono più inclini allo sviluppo di ipotensione posturale e più sensibili all'azione anticolinergica e sedativa delle fenotiazine. Inoltre, sono anche più soggetti a sviluppare effetti collaterali extrapiramidali. Pertanto, è importante iniziare il trattamento di tali pazienti con dosi basse e aumentarle gradualmente.

Nell'utilizzo di Tizercin® in pazienti con rischio aumentato di ictus, occorre attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio.

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con demenza

Secondo i risultati di due ampi studi osservazionali, i pazienti anziani con demenza trattati con neurolettici hanno mostrato un aumento della mortalità rispetto a quelli che non assumevano tali farmaci antipsicotici. Tuttavia, i dati disponibili non consentono di valutare con certezza il grado di rischio e le cause dell'aumento della mortalità.

Tizercin® non è indicato per il trattamento dei disturbi del comportamento causati dalla demenza.

Per evitare lo sviluppo di ipotensione posturale, il paziente deve rimanere sdraiato per 30 minuti dopo la somministrazione della prima dose. Se si verificano frequenti capogiri dopo l'assunzione del farmaco, si raccomanda al paziente di mantenere il riposo a letto dopo ogni somministrazione.

Il sito di iniezione deve essere alternato, poiché è possibile un'irritazione locale della pelle o lesioni dei tessuti circostanti.

È necessario prestare cautela nell'utilizzo del medicinale in pazienti con patologie cardiovascolari anamnestiche, specialmente negli anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o circolazione instabile. Prima di iniziare il trattamento con Tizercin®, è necessario effettuare un ECG per escludere la presenza di patologie cardiovascolari che potrebbero costituire una controindicazione al trattamento. Come con altri farmaci fenotiazinici, durante il trattamento con Tizercin® sono stati osservati allungamento dell'intervallo QT, aritmie e molto raramente fibrillazione ventricolare.

I pazienti con fattori di rischio per aritmie devono ricevere Tizercin® con grande cautela. Se la situazione clinica lo consente, prima della somministrazione del farmaco si deve verificare l'assenza dei seguenti fattori di rischio per aritmie: bradicardia o blocco atrioventricolare di II-III grado, alterazioni metaboliche come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia, digiuno o abuso di alcol, storia personale di intervallo QT prolungato, aritmia ventricolare o torsades de pointes, storia familiare di intervallo QT prolungato, uso contemporaneo di neurolettici, uso contemporaneo di altri medicinali che possono indurre bradicardia, squilibrio elettrolitico, ridotta conduzione intraventricolare o prolungamento dell'intervallo QT.

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L'uso di neurolettici è stato associato a un aumento dei casi di tromboembolia venosa (TEV). Considerando che nei pazienti trattati con neurolettici sono spesso presenti fattori acquisiti di rischio per TEV, è necessario identificare tali fattori prima e durante il trattamento e attuare misure preventive adeguate.

Se durante il trattamento con farmaci antipsicotici si verifica ipertermia, si deve sempre escludere la possibilità di sviluppo del sindrome neurolettico maligno (SNM). Il SNM è una condizione potenzialmente letale caratterizzata da sintomi quali rigidità muscolare, ipertermia, confusione mentale, alterazioni del sistema nervoso autonomo (pressione arteriosa instabile, tachicardia, aritmie, sudorazione intensa) e catatonia. Gli esami di laboratorio mostrano livelli elevati di creatinfosfocinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tutti questi sintomi indicano lo sviluppo del SNM; pertanto, il trattamento con Tizercin® deve essere immediatamente interrotto se tali sintomi compaiono. Il trattamento deve essere sospeso anche in assenza di sintomi clinici di SNM, se durante la terapia con Tizercin® si verifica ipertermia di eziologia sconosciuta. Se, dopo la convalescenza, lo stato del paziente richiede ulteriore terapia antipsicotica, la scelta del trattamento deve essere attentamente rivalutata.

È stato riportato sviluppo di tolleranza all'effetto sedativo delle fenotiazine e tolleranza incrociata tra diversi farmaci antipsicotici. Questa tolleranza può spiegare sintomi disfunzionali che si sviluppano dopo la brusca sospensione di dosi elevate o dopo un uso prolungato: nausea, vomito, cefalea, tremore, sudorazione intensa, tachicardia, insonnia, agitazione. Per questo motivo, il medicinale deve sempre essere sospeso gradualmente.

Molti farmaci neurolettici, inclusi Tizercin®, possono ridurre la soglia convulsiva e causare alterazioni nell'EEG. Pertanto, nei pazienti con epilessia, durante la titolazione della dose è necessario effettuare un controllo clinico e dell'EEG.

La reazione epatotossica colostatica (simile all'itterizia) indotta dalla clorpromazina può verificarsi anche con l'uso di altre fenotiazine. Ciò dipende dalla sensibilità individuale del paziente. La reazione scompare completamente dopo l'interruzione del trattamento. Pertanto, durante un trattamento prolungato è necessario controllare regolarmente la funzionalità epatica.

In alcuni pazienti trattati con fenotiazine sono stati osservati agranulocitosi e leucopenia; pertanto, nonostante la frequenza molto bassa di tali eventi, durante un trattamento prolungato con Tizercin® si raccomanda un controllo regolare dell'emocromo.

Poiché sono stati riportati casi di iperglicemia in pazienti trattati con farmaci antipsicotici atipici, nei soggetti con diabete o con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete, all'inizio del trattamento con formulazioni iniettabili di levomepromazina si raccomanda un adeguato monitoraggio della glicemia.

Durante il trattamento con Tizercin® e per 4-5 giorni dopo la sua interruzione è vietato assumere bevande alcoliche.

Prima dell'inizio del trattamento e durante tutto il periodo terapeutico si raccomanda il controllo regolare dei seguenti parametri:

• pressione arteriosa (in particolare nei pazienti con circolazione instabile e in soggetti predisposti all'ipotensione);
• funzionalità epatica (in particolare nei pazienti con malattia epatica);
• emocromo (in caso di febbre, faringite o sospetto di leucopenia o agranulocitosi);
• livelli ematici di calcio e magnesio;
• ECG (in pazienti con patologie cardiovascolari e nei soggetti anziani);
• livelli ematici di calcio, magnesio e potassio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

La sicurezza d'uso durante la gravidanza non è stata valutata. In alcuni casi, nei neonati di madri trattate con fenotiazine durante la gravidanza sono state osservate malformazioni congenite, ma non è stato stabilito un nesso causale con la fenotiazina. A causa della mancanza di dati da studi clinici controllati, il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio possibile per il feto/il neonato.

Esiste un rischio di reazioni avverse nei neonati esposti a farmaci antipsicotici (inclusa la levomepromazina) durante il terzo trimestre di gravidanza, comprese reazioni extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, che possono manifestarsi nel periodo postnatale. Sono stati osservati agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, disturbi respiratori o alimentari. Pertanto, tali neonati devono essere attentamente monitorati.

La levomepromazina viene escreta nel latte materno; pertanto, il suo uso durante l'allattamento è controindicato.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

All'inizio del trattamento, i pazienti che assumono Tizercin® devono astenersi dalla guida di automezzi e da attività che richiedono particolare attenzione e rapidità delle reazioni psicomotorie. Successivamente, tali limitazioni dipenderanno dalla risposta individuale del paziente al trattamento.

Modalità e dosi di somministrazione.

La somministrazione parenterale del farmaco è indicata nei casi in cui non sia possibile l’assunzione orale. Al paziente a letto deve essere somministrato da 75 a 100 mg/die (in 2-3 somministrazioni), controllando la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca. Per somministrazione intramuscolare, il farmaco deve essere iniettato profondamente nel muscolo. Per somministrazione endovenosa, la soluzione deve essere diluita e somministrata lentamente come infusione in goccia (50-100 mg di Tizercin**®** in 250 ml di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio o in soluzione al 5 % di glucosio). Il medicinale può essere somministrato solo da un medico o da un’infermiera.

Pazienti pediatrici. Il farmaco non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore ai 12 anni.

I bambini sono particolarmente sensibili all’effetto ipotensivo o sedativo della levomepromazina; pertanto, è raccomandata una dose giornaliera ridotta (25-50 mg, suddivisi in due somministrazioni).

Sovradosaggio.

Sintomi

Perdita di coscienza, tachicardia, alterazioni dell’ECG, ipotermia, discinesia.

Alterazioni dei parametri vitali (ipotensione arteriosa, ipertermia), disturbi della conduzione cardiaca (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare/fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare tipo torsade de pointes, blocco atrioventricolare), sintomi extrapiramidali, effetto sedativo, eccitazione del SNC (crisi epilettiche) e sindrome neurolettica maligna.

Trattamento

Si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: stato acido-base, equilibrio idroelettrolitico, funzionalità renale, volume urinario, livelli degli enzimi epatici, ECG nei pazienti con sindrome neurolettica maligna, nonché livello di creatinfosfocinasi nel siero e temperatura corporea.

Il trattamento sintomatico deve essere prescritto in base ai risultati del monitoraggio dei parametri principali. In caso di ipotensione arteriosa: somministrazione endovenosa di liquidi, posizione di Trendelenburg; è possibile utilizzare dopamina e/o noradrenalina (a causa dell’effetto proaritmico di Tizercin**®**, si deve disporre di un kit di rianimazione; durante l’uso di dopamina e/o noradrenalina è necessario monitorare l’attività cardiaca mediante ECG). L’adrenalina (epinefrina) non deve essere somministrata ai pazienti che assumono neurolettici. È necessario evitare l’uso della lidocaina (lignocaina) e, per quanto possibile, di farmaci antiaritmici a lunga durata d’azione.

Le convulsioni possono essere trattate con diazepam o, in caso di convulsioni ricorrenti, con fenitoina o fenobarbitone. Il mannitolo deve essere somministrato solo in caso di sviluppo di rabdomiolisi. Non esiste un antidoto specifico.

L’emodiuresi forzata, l’emodialisi e l’emoperfusione non sono efficaci.

Il trattamento della sindrome neurolettica maligna comprende l’interruzione immediata dei neurolettici e il trattamento con applicazione di freddo. È possibile l’uso di dantrone sodico.

I neurolettici devono essere utilizzati con cautela qualora fosse necessario continuarne l’assunzione.

Effetti indesiderati.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: l'effetto indesiderato più grave del medicinale è spesso l'ipotensione ortostatica, accompagnata da debolezza, vertigini o perdita di coscienza. Possono anche verificarsi tachicardia, sindrome di Adams-Stokes, allungamento dell'intervallo QT (effetto proaritmico, aritmia torsade de pointes); aritmie cardiache; attacchi cardiaci, che possono portare a esito letale improvviso.

Disturbi del sistema emopoietico: pancitopenia, agranulocitosi, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia; tromboembolia venosa, inclusi casi di embolia polmonare e trombosi delle vene profonde.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattiche, edema della laringe, edema periferico, asma.

Disturbi del sistema nervoso centrale: disorientamento, confusione mentale, allucinazioni visive, linguaggio inintelligibile, sintomi extrapiramidali (discinesia, distonia, parkinsonismo, opistotono, iperreflessia), crisi epilettiche, aumento della pressione intracranica, riattivazione di sintomi psicotici, catalessia, sindrome neurolettica maligna.

Disturbi del sistema endocrino e del metabolismo: galattorrea, irregolarità mestruali, perdita di peso corporeo. In alcuni pazienti trattati con fenotiazina è stata osservata adenoma ipofisario. Tuttavia, ulteriori studi sono necessari per stabilire un rapporto di causalità con il medicinale.

Disturbi del sistema urinario e riproduttivo: colorazione anomala dell'urina, difficoltà nella minzione, molto raramente contrazioni uterine caotiche; priapismo.

Disturbi del tratto gastrointestinale: secchezza della bocca, fastidio addominale, nausea, vomito, stitichezza, che può portare allo sviluppo di un'occlusione intestinale paralitica, lesioni epatiche (itterizia, colestasi); enterocolite necrotizzante, che può essere letale.

Disturbi della cute: fotosensibilità, eritema, orticaria, pigmentazione, dermatite esfoliativa.

Disturbi degli organi della vista: opacizzazione del cristallino e della cornea, retinopatia pigmentaria.

Reazioni di ipersensibilità: edema della laringe, edema periferico, reazioni anafilattoidi, asma, reazioni allergiche.

Altri: colpo di calore in ambienti caldi ed umidi; carenza vitaminica; intolleranza al glucosio, iperglicemia, sindrome da astinenza nei neonati.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull'imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo protetto dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare nella stessa fiala con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione. 1 ml in fiala di vetro trasparente di classe I idrolitica con due anelli codificati: rosso, blu e con punto di rottura; 5 fiale in confezione blister; 2 confezioni blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. EGIS Pharmaceuticals PLC, Ungheria / EGIS Pharmaceuticals PLC, Hungary.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1165 Budapest, Bokenyfoldi ut. 118-120, Ungheria / 1165 Budapest, Bokenyfoldi ut. 118-120, Hungary