ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства Тимоглобулін® (Thymoglobuline®)

Состав:

действующее вещество: иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий;

1 флакон содержит 25 мг иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличьего. После растворения в 5 мл воды для инъекций 1 мл концентрата содержит иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличьего 5 мг/мл, что соответствует 25 мг/5 мл на 1 флакон;

вспомогательные вещества: глицин, натрия хлорид, маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизированный порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: кремово-белый лиофилизированный порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. L — противоновообразные и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Селективные иммуносупрессанты. Иммуноглобулин антитимоцитарный (кроличий). Код АТХ L04A A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий является селективным иммунодепрессивным средством (действует на Т-лимфоциты).

Механизм действия иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличего

Т-клетки выводятся из кровообращения посредством комплемент-зависимого лизиса, а затем — Fc-зависимого механизма опсонизации, опосредованного моноцитами и фагоцитами. Тимоглобулин**®** распознаёт большинство молекул, участвующих в каскаде активации Т-клеток при отторжении трансплантата, таких как CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR и HLA класса I.

Истощение лимфоцитов, вероятно, представляет собой основной механизм иммуносупрессии, вызванной иммуноглобулином против тимоцитов человека кроличего.

Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий, помимо эффекта истощения Т-клеток, запускает и другие функции лимфоцитов, связанные с их иммунодепрессивной активностью.

In vitro при концентрации около 0,1 мг/мл Тимоглобулин**®** активирует Т-клетки и стимулирует их пролиферацию (одинаково для субпопуляций CD4+ и CD8+) вместе с синтезом интерлейкина IL-2 и интерферона IFN-γ и экспрессией CD25. Эта митогенная активность вначале опосредуется через CD2. При более высоких концентрациях иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий ингибирует пролиферативные ответы лимфоцитов на другие митогены, вызывая посттранскрипционную блокировку синтеза IFN-γ и CD25, однако не снижая секрецию IL-2.

In vitro Тимоглобулин**®** не активирует В-клетки.

У пациентов, получавших Тимоглобулин**®**, наблюдалось незначительное повышение риска развития В-клеточной лимфомы, что может быть объяснено следующими механизмами:

отсутствие активации В-клеток и, как следствие, отсутствие дифференцировки плазматических клеток;
антипролиферативная активность в отношении В-клеток и некоторых лимфобластоидных клеточных линий.

При иммуносупрессии в связи с трансплантацией органов у пациентов, получающих лечение иммуноглобулином против тимоцитов человека кроличего, уже на 1-й день после начала терапии наблюдается выраженная лимфопения (выражается снижением более чем на 50 % по сравнению с исходным уровнем). Лимфопения сохраняется в ходе лечения и после его завершения. В среднем примерно у 40 % пациентов через 3 месяца восстанавливается более 50 % исходного количества лимфоцитов.

Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 и CD25) подтвердил широкий спектр специфичности препарата Тимоглобулин**®** в отношении Т-клеток. После первых 2 недель лечения абсолютное количество всех субпопуляций, кроме В-лимфоцитов и моноцитов, демонстрирует значительное истощение (снижение более чем на 85 % для CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).

На начальных этапах лечения для моноцитов характерно менее выраженное истощение. Практически отсутствует влияние на В-лимфоциты. У большинства субпопуляций более 50 % исходного уровня восстанавливается к концу второго месяца. Истощение CD4-клеток является очень продолжительным и сохраняется более 6 месяцев, что приводит к изменению соотношения CD4/CD8.

Популяция педиатрических пациентов.

Опубликовано несколько сообщений о применении препарата Тимоглобулин® у детей. Эти сообщения отражают значительный клинический опыт применения данного препарата у педиатрических пациентов и указывают на то, что его безопасность и эффективность у детей принципиально не отличаются от таковых у взрослых.

Однако чёткое определение дозировки препарата для педиатрических пациентов отсутствует. Как и у взрослых, доза для детей зависит от показаний, способа введения и применения препарата в комбинации с другими иммунодепрессантами. Эти факторы врач должен учитывать при выборе подходящей дозы для педиатрических пациентов.

Данные доклинических исследований.

Доклинические данные, основанные на стандартных исследованиях токсичности при однократном или многократном применении препарата Тимоглобулин**®, не указывают на специфический риск для человека. Исследования мутагенности, репродуктивной токсичности или генотоксичности препарата Тимоглобулин®** не проводились.

Фармакокинетика.

После первой инфузии препарата Тимоглобулин**®** в дозе 1,25 мг/кг реципиентам при трансплантации почки были получены сывороточные уровни IgG кроличего иммуноглобулина в диапазоне от 10 до 40 мкг/мл. Сывороточные уровни постепенно снижаются до следующей инфузии с периодом полувыведения, составляющим 2–3 дня.

Наименьшие уровни концентрации IgG кроличего иммуноглобулина постепенно повышаются и достигают 20–170 мкг/мл к концу 11-дневного курса лечения. В дальнейшем наблюдается постепенное снижение его концентрации после прекращения терапии иммуноглобулином против тимоцитов человека кроличего. Однако кроличий иммуноглобулин определяется у 80 % пациентов в течение 2 месяцев после окончания терапии.

У примерно 40 % пациентов наблюдалась значительная (существенная) иммунизация против кроличего иммуноглобулина. В большинстве случаев иммунизация развивалась в течение первых 15 дней от начала лечения. У пациентов с иммунизацией отмечается более быстрое снижение уровней кроличего иммуноглобулина IgG.

Клинические характеристики.

Показания.

Иммуносупрессия при трансплантации: профилактика и лечение отторжения трансплантата. Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Лечение стероидорезистентной острой реакции «трансплантат против хозяина».

Лечение апластической анемии (гематология).

Противопоказания.

Острые или хронические инфекции, при которых противопоказана любая дополнительная иммуносупрессия.
Повышенная чувствительность к белкам кролика или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Комбинации, которые следует учитывать:

Циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил: риск развития чрезмерной иммуносупрессии с возможностью развития лимфопролиферативного синдрома.
Живые аттенуированные вакцины: риск развития системной инфекции вследствие применения вакцины, что потенциально может привести к летальному исходу. Данный риск возрастает у пациентов со сниженным иммунитетом вследствие основного заболевания (апластическая анемия).

Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий может вызывать образование антител, реагирующих с другими кроличьими иммуноглобулинами.

Тимоглобулин**®** не оказывал влияния на какие-либо стандартные клинические лабораторные исследования с применением иммуноглобулинов. Однако Тимоглобулин**®** может влиять на результаты иммунологических тестов, основанных на кроличьих антителах, а также на пробу на перекрестную совместимость или исследование цитотоксичности с использованием тест-антигенных антител.

Особенности применения.

Тимоглобулин® необходимо всегда применять под строгим врачебным контролем в условиях стационара. Препарат Тимоглобулин® следует вводить только в соответствии с указаниями врача, имеющего опыт иммуносупрессивной терапии в условиях трансплантации. Во время проведения инфузии за пациентом должен осуществляться тщательный наблюдение. Особое внимание должно уделяться наблюдению за пациентом на предмет наличия каких-либо симптомов анафилактического шока.

Во время инфузии и в течение некоторого времени после её окончания необходимо продолжать пристальное наблюдение за пациентом до тех пор, пока его состояние не стабилизируется.

Перед введением препарата Тимоглобулин® целесообразно определить, не имеет ли пациент аллергии на белки кролика. Медицинский персонал, оборудование и т.д. должны быть доступны в первые дни терапии для оказания неотложной помощи, если это потребуется.

Предупреждения

Иммуноопосредованные реакции

Редко наблюдались тяжелые иммуноопосредованные реакции при применении препарата Тимоглобулин® — такие как анафилаксия или тяжелый синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Очень редко сообщалось о анафилактических реакциях со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении анафилактической реакции необходимо немедленно прекратить инфузию препарата и начать соответствующую неотложную терапию. Любое дальнейшее введение препарата Тимоглобулин® пациенту с анамнезом анафилаксии во время применения Тимоглобулина® возможно только после тщательной оценки соотношения риска и пользы.

Тяжелые острые реакции, связанные с инфузией, соответствуют синдрому высвобождения цитокинов, обусловленному высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. Иногда эти зарегистрированные реакции ассоциировались с тяжелыми кардиореспираторными осложнениями и/или летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции» и подраздел «Меры предосторожности при использовании» ниже).

Инфекционные заболевания

Тимоглобулин® как правило применяется в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами. Сообщалось об инфекционных заболеваниях (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), реактивации инфекций (в частности цитомегаловирусной [ЦМВ]) и сепсисе после введения препарата Тимоглобулин® в комбинации с различными иммуносупрессивными средствами. Редко эти инфекции могут быть летальными.

Заболевания печени

Следует проявлять особую осторожность при введении препарата Тимоглобулин® пациентам с заболеваниями печени, поскольку могут усугубляться уже существующие нарушения свертывания крови. Особенно тщательно следует контролировать количество тромбоцитов и факторов свертывания крови.

Меры предосторожности при использовании

Общие положения

Дозировка препарата Тимоглобулин® отличается от дозировок других препаратов глобулина против тимоцитов (ПТГ), поскольку состав и концентрация белков различаются в зависимости от источника ПТГ. В связи с этим врач должен с осторожностью назначать дозу в зависимости от конкретного препарата АТГ, который вводится.

Строгое соблюдение рекомендованной дозы и времени инфузии может снизить частоту и тяжесть реакций, связанных с инфузией. Кроме того, уменьшение скорости инфузии может минимизировать многие из этих реакций. Премедикация с помощью антипиретиков, кортикостероидов и/или антигистаминных средств может снизить частоту и тяжесть этих побочных реакций.

Высокая скорость инфузии была связана с сообщениями о случаях СВЦ. Очень редко тяжелый СВЦ может привести к летальному исходу.

Влияние на показатели крови

Наблюдались тромбоцитопения и/или лейкопения (включая лимфопению и нейтропению), которые являются обратимыми после коррекции дозы. Если тромбоцитопения и/или лейкопения не являются частью основного заболевания или не связаны с состоянием, для лечения которого вводится Тимоглобулин®, рекомендуется уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время и после терапии препаратом Тимоглобулин® следует контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов.

Инфекции

После введения препарата Тимоглобулин® в комбинации с различными иммуносупрессивными средствами сообщалось о развитии инфекций, реактивации инфекций и сепсисе. Рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациента и проводить противомикробную профилактику.

Злокачественные новообразования

Применение иммуносупрессивных средств, включая Тимоглобулин®, может увеличить частоту возникновения злокачественных новообразований, включая лимфомы или посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛПЗ) (которые могут иметь вирусную природу). Эти события иногда связаны со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»).

Риск передачи инфекционных агентов

В производстве кроличего иммуноглобулина используются компоненты человеческого происхождения. Стандартные меры профилактики инфекций, возникающих при использовании препаратов, полученных из компонентов человеческой крови, включают тщательный отбор сырья и включение эффективных стадий производства для инактивации/уничтожения вирусов. Несмотря на эти меры, нельзя полностью исключить возможность передачи инфекционных агентов. Этот риск также распространяется на неизвестные или новые вирусы и другие патогены.

Принятые меры считаются эффективными в отношении вирусов с липидной оболочкой, таких как ВИЧ, вирус гепатита В и вирус гепатита С, а также в отношении вируса гепатита А, не имеющего оболочки.

Принятые меры могут быть менее эффективны в отношении вирусов без липидной оболочки, таких как парвовирус В19.

Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для беременных женщин (заражение плода), а также для лиц с ослабленной иммунной системой или страдающих некоторыми формами анемии.

Настоятельно рекомендуется документировать имя пациента и номер серии препарата при каждом введении Тимоглобулина®, чтобы обеспечить возможность отслеживания происхождения препарата.

Особенности инфузии препарата Тимоглобулин®

Как и при любой инфузии, могут возникать реакции в месте введения, включая боль, отек и покраснение.

Вакцинация

Безопасность вакцинации ослабленными живыми вакцинами после лечения препаратом Тимоглобулин® не изучалась; таким образом, пациентам, недавно получавшим Тимоглобулин®, не рекомендуется проводить профилактическую вакцинацию ослабленными живыми вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Информация о вспомогательных веществах

Каждый флакон этого лекарственного средства объемом 10 мл содержит 0,171 ммоль натрия, что эквивалентно 4 мг натрия, т.е. 0,2 % рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия с пищей — 2 г натрия на взрослого человека.

Отслеживание

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и номер препарата, который применяется, следует чётко документировать.

Применение в период беременности или лактации.

Фертильность

Исследования влияния препарата Тимоглобулин® на репродуктивную функцию у животных не проводились. Неизвестно, может ли Тимоглобулин® нанести вред плоду или повлиять на репродуктивную функцию.

Беременность

Исследования влияния препарата Тимоглобулин® на репродуктивную функцию у животных не проводились. Неизвестно, может ли Тимоглобулин® нанести вред плоду. Применять Тимоглобулин® в период беременности можно только в случае крайней необходимости.

Исследования препарата Тимоглобулин® во время родов не проводились.

Лактация

Неизвестно, проникает ли иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий в грудное молоко. Поскольку другие иммуноглобулины проникают в грудное молоко, во время терапии препаратом Тимоглобулин® следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

С учетом возможных побочных эффектов, которые могут возникать во время инфузии препарата Тимоглобулин®, в частности СВЦ, не рекомендуется управлять автомобилем и работать со сложными механизмами во время курса лечения Тимоглобулином®.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Дозировка зависит от показаний, режима введения и возможного сочетания с другими иммуносупрессивными средствами. В качестве стандарта возможно применение нижеприведённых рекомендаций по дозировке. Лечение можно прекратить без постепенного снижения дозы.

Иммуносупрессия при трансплантации

Профилактика острой реакции отторжения трансплантата

1–1,5 мг/кг массы тела в сутки в течение 2–9 дней после трансплантации почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2–5 дней после трансплантации сердца, что соответствует общей дозе 2–7,5 мг/кг при трансплантации сердца и 2–13,5 мг/кг при трансплантации других органов.

Лечение острой реакции отторжения трансплантата

1,5 мг/кг/сут в течение 3–14 дней, что соответствует общей дозе 4,5–21 мг/кг.

Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина»

При трансплантации (костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток из периферической крови) от родственных не-HLA-идентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров рекомендуется вводить Тимоглобулин**®** в качестве предварительной терапии взрослым пациентам в дозе 2,5 мг/кг/сут, начиная с дня -4 до дня -2 или -1, что соответствует общей дозе 7,5–10 мг/кг.

Лечение резистентной к стероидам острой реакции «трансплантат против хозяина»

Дозировка определяется индивидуально. Обычно доза составляет 2–5 мг/кг/сут в течение 5 дней.

Лечение апластической анемии

2,5–3,5 мг/кг/сут в течение 5 дней подряд, что соответствует общей дозе 12,5–17,5 мг/кг. Применение этого препарата для лечения апластической анемии не изучалось в контролируемых клинических испытаниях.

Коррекция дозы

Отмечены тромбоцитопения и/или лейкопения (включая лимфопению и нейтропению), которые являются обратимыми после коррекции дозы. Если тромбоцитопения и/или лейкопения не являются частью основного заболевания или не связаны с состоянием, для лечения которого применяется Тимоглобулин**®**, существуют следующие варианты снижения дозы:

следует рассмотреть вопрос о снижении дозы, если количество тромбоцитов составляет 50000–75000 клеток/мм³ или если количество лейкоцитов — 2000–3000 клеток/мм³;
следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Тимоглобулин**®**, если развивается персистирующая и тяжёлая тромбоцитопения (<50000 клеток/мм³) или развивается лейкопения (<2000 клеток/мм³).

Способ введения

Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий, как правило, вводится в соответствии с терапевтической схемой, сочетающей несколько иммуносупрессивных средств.

Перед инфузией иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличего необходимо внутривенно ввести дозу кортикостероидов и антигистаминных препаратов.

Осуществлять медленную внутривенную инфузию в вену большого калибра. Скорость инфузии следует корректировать таким образом, чтобы общая продолжительность составляла не менее 4 часов.

Указания по приготовлению раствора и утилизации

Растворить порошок в 5 мл стерильной воды для инъекций для получения раствора, содержащего 5 мг белка в 1 мл. Растворение должно проводиться в соответствии с правилами надлежащей практики, в частности, с соблюдением асептики.

Готовый к применению раствор является прозрачным и слегка опалесцирующим. Раствор необходимо визуально осмотреть на наличие частиц и изменения цвета. При наличии твёрдых частиц следует осторожно переворачивать флакон до их полного исчезновения. Если твёрдые частицы остаются, флакон не использовать.

Рекомендуется немедленно использовать приготовленный раствор. Каждый флакон предназначен для одноразового применения. В зависимости от суточной дозы может потребоваться приготовление раствора из нескольких флаконов препарата Тимоглобулин**®. В этом случае следует определить количество необходимых флаконов, округлив рассчитанное значение до ближайшего большего количества флаконов. Чтобы избежать непреднамеренного введения твёрдых частиц из приготовленного раствора, рекомендуется вводить Тимоглобулин®** через встроенный фильтр 0,2 мкм. Суточную дозу развести в растворе для инфузии (раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций или 5 % глюкоза) таким образом, чтобы получить общий объём инфузии от 50 до 500 мл (обычно 50 мл/флакон). Препарат следует вводить в тот же день. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо надлежащим образом утилизировать.

Дети. Доступные на сегодняшний день данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции», однако не может быть дано никаких рекомендаций по дозировке препарата для этой категории пациентов. Доступные данные показывают, что нет необходимости изменять дозировку для педиатрических пациентов по сравнению с дозировкой для взрослых.

Передозировка.

Случайная передозировка может вызвать лейкопению (включая лимфопению и нейтропению) и тромбоцитопению. Эти побочные эффекты являются обратимыми после коррекции дозы или прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Специфического антидота не существует.

Побочные реакции.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований и постмаркетингового применения, приведены ниже.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 − < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 − < 1/100); редко (≥ 1/10000 − < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно рассчитать по имеющимся данным).

Побочные реакции, полученные на основании результатов французского многоцентрового постмаркетингового исследования, также указаны ниже.

С июня 1997 г. по март 1998 г. 18 французских трансплантационных центров участвовали во французском многоцентровом постмаркетинговом исследовании French Multicenter Post-marketing Surveillance Study-00РТF0.

Всего 240 пациентов участвовали в этом проспективном обсервационном когортном одногрупповом исследовании. Все пациенты получали Тимоглобулин**®** в качестве профилактики острого отторжения трансплантата почки.

Ниже приведенные данные о безопасности отражают все побочные эффекты, о которых сообщалось в ходе исследования, независимо от установленной связи с применением препарата Тимоглобулин**®**.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем.

Очень часто: лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: диспноэ (одышка).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: диарея, дисфагия, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: зуд, сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей.

Часто: миалгия.

Инфекционные заболевания и инвазии.

Очень часто: инфекции (в том числе реактивация инфекций).

Часто: сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы).

Часто: малигнизация, лимфома (возможно, вирусного происхождения), злокачественные новообразования (солидные опухоли).

Нечасто: лимфопролиферативные заболевания.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия.

Общие расстройства и состояние места введения.

Очень часто: лихорадка.

Часто: озноб.

Нечасто: реакции, связанные с инфузией.

Гепатобилиарные расстройства.

Часто: повышение уровней трансаминаз.

Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение, гепатотоксические явления, печеночная недостаточность.

Частота неизвестна: гипербилирубинемия.

Со стороны иммунной системы.

Часто: сывороточная болезнь, синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), анафилактическая реакция.

Описание отдельных побочных реакций

Реакции, связанные с инфузией, могут возникать после введения препарата Тимоглобулин**®** и развиваются сразу после первой или второй инфузии в рамках одного курса терапии Тимоглобулином**®. Клинические проявления реакций, связанных с инфузией, включали некоторые из следующих признаков и симптомов: озноб, дрожь/тремор, диспноэ, тошнота/рвота, диарея, гипотензия или гипертензия, общее недомогание, сыпь, крапивница и/или головная боль. Реакции, связанные с инфузией Тимоглобулина®**, обычно носят легкий и транзиторный характер и устраняются путем снижения скорости инфузии и/или медикаментозной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о тяжелых и в отдельных случаях летальных анафилактических реакциях (см. раздел «Особенности применения»). Летальные исходы отмечались у пациентов, не получавших адреналин во время развития реакции.

Сообщалось о реакциях, связанных с инфузией, напоминающих синдром высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Редко наблюдался тяжелый и потенциально угрожающий жизни синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Постмаркетинговые сообщения о тяжелом СВЦ были связаны с кардиореспираторной дисфункцией (включая гипотензию, синдром острой дыхательной недостаточности, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию и/или летальный исход). В ходе постмаркетингового исследования сообщалось о таких реакциях, как озноб, сыпь, крапивница, артралгия и/или миалгия, указывающих на возможную сывороточную болезнь. Сывороточная болезнь, как правило, развивается в период с 5 до 15 дней после начала терапии препаратом Тимоглобулин**®**. Симптомы обычно преходящие или быстро устраняются при лечении кортикостероидами.

Также отмечались местные побочные реакции, такие как боль в месте инфузии и периферический тромбофлебит.

Гепатобилиарные расстройства

При применении препарата Тимоглобулин® также сообщалось о временных обратимых повышениях уровней трансаминаз, не сопровождавшихся какими-либо клиническими симптомами.

Сообщались случаи печеночной недостаточности после развития аллергического гепатита и реактивации гепатита у пациентов с сопутствующими факторами риска гематологических заболеваний и/или трансплантацией стволовых клеток.

Побочные эффекты вследствие иммуносупрессии

После введения препарата Тимоглобулин**®** в комбинации с различными иммуносупрессивными средствами сообщалось об инфекционных заболеваниях, реактивации инфекций, фебрильной нейтропении и сепсисе (см. раздел «Особенности применения»). В редких случаях эти инфекции имели летальный исход. Редко отмечались злокачественные новообразования, включая, среди прочего, посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (ПТЛЗ) и другие лимфомы (которые могут иметь вирусное происхождение), а также солидные опухоли (см. раздел «Особенности применения»). Эти побочные эффекты всегда наблюдались у пациентов, получавших комбинацию нескольких иммунодепрессантов, и иногда имели летальный исход.

По вопросам рисков передачи инфекционных агентов см. раздел «Особенности применения».

Педиатрическая популяция

Данные, имеющиеся на сегодняшний день, ограничены. Они демонстрируют отсутствие существенных различий между показателями безопасности применения Тимоглобулина® у детей и взрослых пациентов.

Сообщения о подозреваемых нежелательных явлениях

Сообщения о подозреваемых нежелательных явлениях после получения регистрационного удостоверения очень важны. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск, связанное с применением лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 3 года.

Рекомендуется немедленно использовать приготовленный раствор после его восстановления и разведения с целью предотвращения микробной контаминации. Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C. Срок хранения готового к применению раствора не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике) в защищенном от света месте. Не замораживать.

Несовместимость.

На основании единственного исследования совместимости установлено, что при комбинации препарата Тимоглобулин**®, гепарина и гидрокортизона в глюкозном растворе для инфузий образуется осадок, и такая смесь не рекомендуется к применению. При отсутствии других исследований совместимости Тимоглобулин®** не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

№ 1: по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Санофи Винтроп Индастриа, Франция / Sanofi Winthrop Industrie, France.

Джензайм Ирланд Лимитед, Ирландия / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

23, Бульвар Шамбо де ля Брюер 69007 Лион, Франция / 23 boulevard Chambaud de la Bruyere 69007 Lyon, France.

ИДА Индастриал Парк, Олд Килмеаден Роуд, Уотерфорд, Ирландия / IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Заявитель.

Санофи Б.В., Нидерланды / Sanofi B.V., The Netherlands.