INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego leku Timoglobulin® (Thymoglobuline®)

Skład:

substancja czynna: immunoglobulina przeciwtymocytowa ludzka królicza;

1 fiolka zawiera 25 mg immunoglobuliny przeciwtymocytowej ludzkiej króliczej. Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań 1 ml koncentratu zawiera 5 mg/ml immunoglobuliny przeciwtymocytowej ludzkiej króliczej, co odpowiada 25 mg/5 ml na 1 fiolkę;

substancje pomocnicze: glicyna, chlorek sodu, sorbitol (E 421).

Postać leku. Proszek do sporządzenia koncentratu do roztworu do wlewania dożylnej.

Główne właściwości fizykochemiczne: kremowo-biały proszek liofilizowany do sporządzenia koncentratu do roztworu do wlewania dożylnej.

Grupa farmakoterapeutyczna. L – leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Immunosupresanty selektywne. Immunoglobulina antylymfocytarna (królicza). Kod ATC L04A A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Immunoglobulina antytymocytarna ludzka królicza jest selektywnym lekiem immunosupresyjnym (działającym na limfocyty T).

Mechanizm działania immunoglobuliny antytymocytarnej ludzkiej króliczej

Limfocyty T są usuwane z krwiobiegu poprzez lizę zależną od dopełniacza, a następnie przez mechanizm odcinający Fc, pośredniczony przez układ monocytów i fagocytów. Timoglobulin**®** rozpoznaje większość cząsteczek zaangażowanych w kaskadę aktywacji limfocytów T podczas odrzucania przeszczepu, takich jak CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR oraz HLA klasy I.

Wyczerpanie limfocytów stanowi najprawdopodobniej podstawowy mechanizm immunosupresji wywołany przez immunoglobulinę antytymocytarną ludzką króliczą.

Immunoglobulina antytymocytarna ludzka królicza oprócz efektu wyczerpywania limfocytów T uruchamia inne funkcje limfocytów związane z ich aktywnością immunosupresyjną.

In vitro w stężeniu około 0,1 mg/ml Timoglobulin**®** aktywuje limfocyty T i stymuluje ich proliferację (w ten sam sposób dla subpopulacji CD4+ i CD8+) wraz z syntezą interleukiny IL-2 i interferonu IFN-γ oraz ekspresją CD25. Ta aktywność mitogenna początkowo angażuje CD2. W wyższych stężeniach immunoglobulina antytymocytarna ludzka królicza hamuje odpowiedzi proliferacyjne limfocytów na inne mitogeny poprzez posttranskrypcyjne blokowanie syntezy INF-γ i CD25, nie zmniejszając jednak sekrecji IL-2.

In vitro Timoglobulin**®** nie aktywuje limfocytów B.

U pacjentów otrzymujących Timoglobulin**®** obserwowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozwoju limfomy komórek B, co może być wyjaśnione następującymi mechanizmami:

brakiem aktywacji limfocytów B i, jako konsekwencja, brakiem różnicowania się plazmocytów;
aktywnością antyproliferacyjną wobec limfocytów B oraz pewnych linii komórkowych limfoblastoidalnych.

Podczas immunosupresji związanej z przeszczepieniem narządów u pacjentów leczonych immunoglobuliną antytymocytarną ludzką króliczą, już od pierwszego dnia terapii obserwuje się wyraźną limfopenię (wyrażającą się wyczerpaniem ponad 50% w porównaniu z wartością początkową). Limfopenia utrzymuje się w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. Średnio około 40% pacjentów odzyskuje ponad 50% początkowej liczby limfocytów w ciągu 3 miesięcy.

Monitorowanie subpopulacji limfocytów (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 i CD25) potwierdziło szeroki zakres specyficzności leku Timoglobulin**®** wobec limfocytów T. Po pierwszych dwóch tygodniach leczenia absolutna liczba wszystkich subpopulacji, z wyjątkiem limfocytów B i monocytów, wykazuje istotne wyczerpanie (ponad 85% dla CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 i CD57).

Na początku leczenia monocyty charakteryzują się mniej wyraźnym wyczerpaniem. Prawie nie stwierdza się wpływu na limfocyty B. U większości subpopulacji odzyskano ponad 50% ich początkowego poziomu na końcu drugiego miesiąca. Wyczerpanie komórek CD4 jest bardzo długotrwałe i utrzymuje się po 6 miesiącach, co prowadzi do zmiany stosunku CD4/CD8.

Populacja pediatryczna.

Opublikowano kilka raportów dotyczących stosowania leku Timoglobulin® u dzieci. Raporty te odzwierciedlają duże doświadczenie kliniczne w zastosowaniu tego leku u pacjentów pediatrycznych i wskazują, że jego bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie różnią się istotnie od tych u dorosłych.

Jednak nie ma jednoznacznie określonej dawki leku dla pacjentów pediatrycznych. Tak jak u dorosłych, dawka dla dzieci zależy od wskazania, sposobu podania oraz od tego, czy lek jest stosowany w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Te czynniki należy uwzględnić przy doborze odpowiedniej dawki dla pacjentów pediatrycznych.

Dane badań przedklinicznych.

Dane przedkliniczne oparte na standardowych badaniach toksyczności przy podawaniu pojedynczej lub wielokrotnych dawek leku Timoglobulin**®** nie wskazują na specyficzne ryzyko dla ludzi. Nie przeprowadzono badań mutagenności, toksyczności rozrodczej ani genotoksyczności leku Timoglobulin**®**.

Farmakokinetyka.

Po pierwszej infuzji leku Timoglobulin**®** w dawce 1,25 mg/kg u biorców przeszczepu nerki stwierdzono stężenia surowicze IgG immunoglobuliny króliczej w zakresie od 10 do 40 µg/ml. Stężenia surowicze stopniowo maleją do następnej infuzji, z okresem połowicznego wyprowadzenia wynoszącym 2–3 dni.

Najniższe stężenia IgG immunoglobuliny króliczej stopniowo rosną i osiągają wartość 20–170 µg/ml na końcu 11-dniowego cyklu leczenia. Następnie obserwuje się stopniowy spadek po zakończeniu leczenia immunoglobuliną antytymocytarną ludzką króliczą. Jednak immunoglobulina królicza jest wykrywalna u 80% pacjentów nawet 2 miesiące po zakończeniu terapii.

U około 40% pacjentów zaobserwowano istotną (znaczną) immunizację przeciwko immunoglobulinie króliczej. W większości przypadków immunizacja rozwijała się w ciągu pierwszych 15 dni od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z immunizacją obserwuje się szybszy spadek stężenia IgG immunoglobuliny króliczej.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Immunosupresja w przeszczepach: zapobieganie i leczenie odrzucania przeszczepu. Zapobieganie ostry i przewlekłej reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” po przeszczepieniu komórek macierzystych krwiotwórczych.

Leczenie sterydoodpornych ostrych reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.

Leczenie anemii aplastycznej (hematologia).

Przeciwwskazania.

Oste i przewlekłe infekcje, które stanowią przeciwwskazanie do dodatkowej immunosupresji.
Nadwrażliwość na białka królicze lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Połączenia, które należy wziąć pod uwagę:

Cyklosporyna, tachrolimus, mykofenolan mofetylu: ryzyko nadmiernej immunosupresji z zagrożeniem limfoproliferacji.
Żywe osłabione szczepionki: ryzyko rozwoju infekcji systematycznej w wyniku szczepienia, które może potencjalnie prowadzić do skutku śmiertelnego. Ryzyko to wzrasta u pacjentów z obniżoną odpornością z powodu choroby podstawowej (anemia aplastyczna).

Immunoglobulina antytymocytarna ludzka królicza może powodować powstawanie przeciwciał reagujących z innymi króliczymi immunoglobulinami.

Timoglobulin**®** nie wykazał wpływu na żadne standardowe badania laboratoryjne kliniczne z zastosowaniem immunoglobulin. Jednakże Timoglobulin**®** może wpływać na wyniki testów immunologicznych opartych na króliczych przeciwciałach oraz na próbę krzyżową zgodność lub badanie cytotoksyczności z zastosowaniem testowych przeciwciał antygenowych.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Timoglobulin® należy zawsze stosować pod ścisłą kontrolą lekarską w warunkach szpitalnych. Timoglobulin® należy podawać wyłącznie zgodnie z instrukcjami lekarza posiadającego doświadczenie w terapii immunosupresyjnej w warunkach przeszczepienia. Podczas wlewu należy dokładnie obserwować stan pacjenta. Szczególną uwagę należy poświęcić obserwacji pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów szoku anafilaktycznego.

Obserwacja pacjenta musi być kontynuowana przez cały czas trwania wlewu oraz przez okres czasu po jego zakończeniu, aż do uzyskania stabilnego stanu pacjenta.

Przed podaniem leku Timoglobulin® zaleca się ustalenie, czy pacjent nie ma alergii na białka królicze. Personel medyczny, wyposażenie itp. powinny być dostępne w pierwszych dniach terapii w celu zapewnienia natychmiastowego leczenia, jeśli będzie to konieczne.

Ostrzeżenie

Reakcje immunomediate

Rzadko obserwowano ciężkie reakcje immunomediate podczas stosowania leku Timoglobulin®, takie jak anafilaksja lub ciężki zespół uwalniania cytokin (ZUC). Bardzo rzadko zgłaszano reakcje anafilaktyczne zakończone śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast przerwać wlew i rozpocząć odpowiednią terapię ratunkową. Każde dalsze podawanie leku Timoglobulin® pacjentowi, u którego w przeszłości wystąpiła anafilaksja podczas stosowania Timoglobulin®, jest możliwe wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku ryzyka do korzyści.

Ciężkie ostre reakcje związane z wlewem są zgodne z zespołem uwalniania cytokin, spowodowanym uwalnianiem cytokin przez aktywowane monocyty i limfocyty. Rzadko te zarejestrowane reakcje są związane z ciężkimi powikłaniami kardiopulmonalnymi i/lub skutkiem śmiertelnym (patrz sekcja „Działania niepożądane” oraz podsekcja „Środki ostrożności przy użyciu” poniżej).

Zakażenia

Timoglobulin® stosuje się zazwyczaj w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Po podaniu Timoglobulin® w połączeniu z różnymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano zakażenia (bakterialne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), reaktywację zakażeń (w szczególności cytomegalowirusa [CMV]) oraz sepsę. Rzadko te zakażenia mogą mieć śmiertelny skutek.

Choroby wątroby

Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania leku Timoglobulin® pacjentom z chorobami wątroby, ponieważ może dojść do nasilenia istniejących zaburzeń krzepnięcia. Szczególnie starannie należy kontrolować liczbę trombocytów oraz czynniki krzepnięcia krwi.

Środki ostrożności przy użyciu

Ogólne

Dawkowanie leku Timoglobulin® różni się od dawkowania innych preparatów przeciwkomórkowych limfocytów (ATG), ponieważ skład i stężenie białek zależą od źródła ATG. Z tego powodu lekarz powinien ostrożnie dobrać dawkę w zależności od stosowanego preparatu ATG.

Ścisłe przestrzeganie zalecanej dawki i czasu wlewu może zmniejszyć częstość i nasilenie reakcji związanych z wlewem. Ponadto zmniejszenie szybkości wlewu może zminimalizować wiele z tych reakcji. Premedykacja za pomocą leków przeciwgorączkowych, kortykosteroidów i/lub leków przeciwhistaminowych może zmniejszyć częstość i nasilenie tych działań niepożądanych.

Wysoka szybkość wlewu była powiązana z występowaniem przypadków ZUC. Rzadko ciężki ZUC może prowadzić do skutku śmiertelnego.

Wpływ na parametry krwi

Obserwowano trombocytopenię i/lub leukopenię (w tym limfopenię i neutropenię), które są odwracalne po dostosowaniu dawki. Jeśli trombocytopenia i/lub leukopenia nie są częścią choroby podstawowej lub nie są związane z chorobą, w leczeniu której stosuje się Timoglobulin®, zaleca się zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podczas i po terapii lekiem Timoglobulin® należy kontrolować liczbę leukocytów i trombocytów.

Zakażenia

Po podaniu leku Timoglobulin® w połączeniu z różnymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano rozwój zakażeń, reaktywację zakażeń oraz sepsę. Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjenta oraz prowadzenie profilaktyki przeciwzakaźnej.

Nowotwory złośliwe

Stosowanie leków immunosupresyjnych, w tym Timoglobulin®, może zwiększyć częstość występowania nowotworów złośliwych, w tym limfom lub choroby limfoproliferacyjnej po przeszczepieniu (PTLD) (które mogą mieć wirusowe pochodzenie). Te zdarzenia czasem są związane ze skutkiem śmiertelnym (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ryzyko przeniesienia patogenów zakaźnych

W produkcji króliczego immunoglobuliny stosuje się surowce pochodzenia ludzkiego. Standardowe środki zapobiegania zakażeniom, które mogą wystąpić przy stosowaniu leków wytworzonych z komponentów ludzkiej krwi, obejmują staranne dobieranie surowców oraz wprowadzenie skutecznych etapów produkcji mających na celu inaktywację/usunięcie wirusów. Pomimo tych środków nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia patogenów zakaźnych. To ryzyko dotyczy również nieznanych lub nowych wirusów oraz innych patogenów.

Podjęte środki uważane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak HIV, wirus zapalenia wątroby B i zapalenia wątroby C, oraz wirusa zapalenia wątroby A nieotoczkowego.

Podjęte środki mogą mieć ograniczoną skuteczność wobec wirusów nieotoczkowych, takich jak parwowirus B19.

Zakażenie parwowirusem B19 może być niebezpieczne dla kobiet w ciąży (zakażenie płodu), osób z osłabionym układem odpornościowym oraz osób cierpiących na niektóre typy anemii.

Zdecydowanie zaleca się dokumentowanie imienia pacjenta i numeru serii leku przy każdym podaniu Timoglobulin®, aby zapewnić możliwość śledzenia pochodzenia leku.

Osobliwości infuzji leku Timoglobulin®

Jak w przypadku każdej infuzji, mogą wystąpić reakcje w miejscu infuzji, obejmujące ból, obrzęk i zaczerwienienie.

Wakcyjnacja

Bezpieczeństwo szczepień atenuowanymi szczepionkami żywymi po leczeniu lekiem Timoglobulin® nie zostało zbadane; w związku z tym pacjentom, którzy niedawno otrzymali Timoglobulin®, nie zaleca się przeprowadzania szczepień profilaktycznych atenuowanymi szczepionkami żywymi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Informacja o substancjach pomocniczych

Każda fiolka tego leku o pojemności 10 ml zawiera 0,171 mmol sodu, co odpowiada 4 mg sodu, tj. 0,2% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu z pożywienia wynoszącego 2 g na dorosłą osobę.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych należy dokładnie zapisywać nazwę i numer serii stosowanego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Plodność

Badania dotyczące wpływu leku Timoglobulin® na funkcję rozrodczą u zwierząt nie były prowadzone. Nie wiadomo, czy Timoglobulin® może szkodzić płodowi lub wpływać na funkcję rozrodczą.

Ciąża

Badania dotyczące wpływu leku Timoglobulin® na funkcję rozrodczą u zwierząt nie były prowadzone. Nie wiadomo, czy Timoglobulin® może szkodzić płodowi. Nie można stosować Timoglobulin® w czasie ciąży bez konieczności krajowej.

Badania leku Timoglobulin® podczas porodu nie były prowadzone.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy króliczy immunoglobulina przeciwko limfocytom ludzkim przenika do mleka matki. Ponieważ inne immunoglobuliny przenikają do mleka matki, w czasie terapii lekiem Timoglobulin® należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn

Biorąc pod uwagę możliwe działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas wlewu leku Timoglobulin®, w szczególności ZUC, nie zaleca się prowadzenia samochodu ani pracy z złożonymi mechanizmami w trakcie leczenia Timoglobulin®.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dawkowanie zależy od wskazania, trybu podania oraz możliwej kombinacji z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można stosować poniższe zalecenia jako standard. Leczenie można przerwać bez stopniowego zmniejszania dawki.

Immunosupresja w przeszczepianiu

Profilaktyka ostrych reakcji odrzucenia przeszczepu

1–1,5 mg/kg masy ciała na dobę przez 2–9 dni po przeszczepieniu nerki, trzustki lub wątroby oraz przez 2–5 dni po przeszczepieniu serca, co odpowiada dawce całkowitej 2–7,5 mg/kg po przeszczepieniu serca oraz 2–13,5 mg/kg po przeszczepieniu innych narządów.

Leczenie ostrych reakcji odrzucenia przeszczepu

1,5 mg/kg na dobę przez 3–14 dni, co odpowiada dawce całkowitej 4,5–21 mg/kg.

Profilaktyka ostrych i przewlekłych reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”

W przeszczepach (szpiku kostnego lub komórek macierzystych z krwi obwodowej) od dawców spokrewnionych niebędących identycznymi HLA lub od dawców niespokrewnionych identycznych HLA zaleca się podawanie Timoglobulin® jako terapii wstępnej dorosłym pacjentom w dawce 2,5 mg/kg na dobę, począwszy od dnia -4 do dnia -2 lub -1, co odpowiada dawce całkowitej 7,5–10 mg/kg.

Leczenie steroidoopornej ostrej reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”

Dawkowanie ustala się indywidualnie. Zazwyczaj dawka wynosi 2–5 mg/kg na dobę przez 5 dni.

Leczenie anemii aplastycznej

2,5–3,5 mg/kg na dobę przez 5 kolejnych dni, co odpowiada dawce całkowitej 12,5–17,5 mg/kg. Stosowania tego leku w leczeniu anemii aplastycznej nie badano w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Korekta dawki

Zauważono występowanie trombocytopenii i/lub leukopenii (w tym limfopenii i neutropenii), które są odwracalne po skorygowaniu dawki. Jeśli trombocytopenia i/lub leukopenia nie są częścią choroby podstawowej lub nie są związane z chorobą, w której stosuje się Timoglobulin® , możliwe są następujące warianty zmniejszenia dawki:

należy rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli liczba płytek wynosi 50 000–75 000 komórek/mm³ lub jeśli liczba leukocytów wynosi 2000–3000 komórek/mm³;
należy rozważyć przerwanie leczenia Timoglobulin® , jeśli wystąpi uporczywa i ciężka trombocytopenia (<50 000 komórek/mm³) lub leukopenia (<2000 komórek/mm³).

Sposób podania

Immunoglobulina antytymocytarna ludzka królicza jest zazwyczaj podawana zgodnie ze schematem terapeutycznym obejmującym kilka leków immunosupresyjnych.

Przed infuzją immunoglobuliny antytymocytarnej ludzkiej króliczej należy podać wewnętrznie (i/v) dawkę kortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych.

Podawać powoli w infuzji do żyły dużego kalibru. Dostosować szybkość infuzji tak, aby jej całkowity czas trwania wynosił co najmniej 4 godziny.

Wskazówki dotyczące przygotowania roztworu i unieszkodliwienia

Rozpuścić proszek w 5 ml sterylnej wody do wstrzykiwań w celu uzyskania roztworu zawierającego 5 mg białka w 1 ml. Rozpuszczanie należy przeprowadzać zgodnie z dobrymi praktykami, w szczególności pod względem aseptyki.

Gotowy do użycia roztwór jest przezroczysty i lekko opalescencyjny. Należy wizualnie sprawdzić roztwór pod kątem obecności cząstek i zmiany koloru. W przypadku obecności drobnych cząstek należy ostrożnie przekręcać fiolkę, aż do całkowitego ich zniknięcia. Jeśli cząstki nadal są widoczne, fiolki nie należy używać.

Zaleca się natychmiastowe użycie przygotowanego roztworu. Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użycia. W zależności od dawki dobowej może być konieczne przygotowanie roztworu z kilku fiolkek Timoglobulin® . W takim przypadku należy określić liczbę potrzebnych fiolkek, zaokrąglając obliczoną wartość do najbliższej wyższej liczby fiolkek. Aby uniknąć przypadkowego podania twardych cząstek z przygotowanego roztworu, zaleca się podawanie Timoglobulin® przez filtr dołączony o wielkości porów 0,2 μm. Dobową dawkę należy rozcieńczyć w roztworze do infuzji (roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań lub 5 % glukoza) tak, aby uzyskać całkowitą objętość infuzji od 50 do 500 ml (zazwyczaj 50 ml/fiolka). Lek należy podać tego samego dnia. Wszelkie niewykorzystane leki lub odpady należy odpowiednio unieszkodliwić.

Dzieci. Dane dostępne obecnie opisano w punktach „Właściwości farmakologiczne” i „Efekty niepożądane”, jednak nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania leku dla tej grupy pacjentów. Dostępne dane wskazują, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów pediatrycznych w porównaniu z dawkowaniem u dorosłych.

Przedawkowanie.

Przypadkowe przedawkowanie może spowodować leukopenię (w tym limfopenię i neutropenię) oraz trombocytopenię. Efekty te są odwracalne po skorygowaniu dawki lub przerwaniu leczenia (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”). Nie istnieje specyficzny antydot.

Reakcje niepożądane.

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych oraz stosowania po wprowadzeniu na rynek.

Częstotliwość występowania reakcji niepożądanych określana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000); nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Reakcje niepożądane uzyskane na podstawie wyników francuskiego wieloośrodkowego badania nadzoru popożyskowego również wymieniono poniżej.

Od czerwca 1997 r. do marca 1998 r. 18 francuskich ośrodków przeszczepowych brało udział w francuskim wieloośrodkowym badaniu nadzoru popożyskowego French Multicenter Post-marketing Surveillance Study-00РТF0.

Łącznie 240 pacjentów wzięło udział w tym prospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu jednogrupowym. Wszyscy pacjenci otrzymywali Timoglobulin® w celu zapobiegania ostrym odrzuceniu przeszczepu nerki.

Poniższe dane dotyczące bezpieczeństwa odzwierciedlają wszystkie zgłoszone działania niepożądane w trakcie badania, niezależnie od ustalonego związku z zastosowaniem leku Timoglobulin®.

Z zakresu układu krwionośnego i limfatycznego.

Bardzo często: limfopenia, neutropenia, trombocytopenia, anemia.

Często: neutropenia febrilna.

Z zakresu układu oddechowego.

Często: duszność (dyspneja).

Z zakresu przewodu pokarmowego.

Często: biegunka, dysfagia, nudności, wymioty.

Z zakresu skóry i tkanki podskórnej.

Często: świąd, wysypka.

Z zakresu układu mięśniowo-szkieletowego i tkanek łącznych.

Często: mialgia.

Zakażenia i inwazje.

Bardzo często: infekcje (w tym reaktywacja infekcji).

Często: sepsa.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbie i polipy).

Często: złośliwienie, limfoma (może mieć wirusowe pochodzenie), nowotwory złośliwe (nowotwory stałe).

Rzadko: choroby limfoproliferacyjne.

Z zakresu układu naczyniowego.

Często: hipotensja tętnicza.

Zaburzenia ogólne i stan miejsca podania.

Bardzo często: gorączka.

Często: dreszcze.

Rzadko: reakcje związane z infuzją.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie poziomu transaminaz.

Rzadko: uszkodzenie hepatocytarne, objawy hepatotoksyczne, niewydolność wątroby.

Nieznana częstość: hiperbilirubinemia.

Z zakresu układu odpornościowego.

Często: choroba surowicza, zespół uwalniania cytokin (ZUC), reakcja anafilaktyczna.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Reakcje związane z infuzją mogą wystąpić po podaniu leku Timoglobulin® i rozwijają się bezpośrednio po pierwszej lub drugiej infuzji w trakcie jednego cyklu terapii Timoglobulinem®. Objawy kliniczne reakcji związanych z infuzją obejmowały niektóre z następujących objawów i objawów: uczucie gorąca, dreszcze/trzęsawki, duszność, nudności/wymioty, biegunkę, hipotensję lub nadciśnienie, osłabienie, wysypkę, pokrzywicę i/lub ból głowy. Reakcje związane z infuzją Timoglobulinu® są zazwyczaj łagodne i przejściowe i ustępują po zmniejszeniu szybkości infuzji i/lub leczeniu farmakologicznym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Zgłaszano ciężkie i w pojedynczych przypadkach śmiertelne reakcje anafilaktyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Śmiertelne skutki wystąpiły u pacjentów, którzy nie otrzymali adrenaliny w trakcie rozwoju reakcji.

Zgłaszano reakcje związane z infuzją przypominające zespół uwalniania cytokin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Rzadko obserwowano ciężki i potencjalnie zagrażający życiu zespół uwalniania cytokin (ZUC). Poopisowe doniesienia o ciężkim ZUC były związane z dysfunkcją kardiopulmonalną (w tym hipotensją, zespołem ostrej niewydolności oddechowej, obrzękiem płuc, zawałem mięśnia sercowego, tachykardią i/lub skutkiem śmiertelnym). W trakcie badań popożyskowych zgłaszano takie reakcje jak uczucie gorąca, wysypka, pokrzywica, artralgia i/lub mialgia, co wskazuje na możliwą chorobę surowiczą. Choroba surowicza ma tendencję do rozwijania się w okresie od 5 do 15 dni po rozpoczęciu terapii lekiem Timoglobulin®. Objawy są zazwyczaj przemijające lub szybko ustępują po leczeniu kortykosteroidami.

Zauważono również miejscowe reakcje niepożądane, takie jak ból w miejscu infuzji i zapalenie żył obwodowych.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Podczas stosowania leku Timoglobulin® zgłaszano również tymczasowy, odwracalny wzrost poziomu transaminaz, który nie był towarzyszył żadnym objawom klinicznym.

Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby po wystąpieniu zapalenia wątroby alergicznego i reaktywacji zapalenia wątroby u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób hematologicznych i/lub przeszczepienia komórek macierzystych.

Działania niepożądane wynikające z immunosupresji

Po podaniu leku Timoglobulin® w połączeniu z różnymi środkami immunosupresyjnymi zgłaszano infekcje, reaktywację infekcji, neutropenię febrilną i sepsę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). W rzadkich przypadkach infekcje te prowadziły do skutku śmiertelnego. Rzadko obserwowano nowotwory złośliwe, w tym między innymi po przeszczepieniowe choroby limfoproliferacyjne (PCL), inne limfomy (mogące mieć wirusowe pochodzenie) oraz nowotwory stałe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Te działania niepożądane zawsze obserwowano u pacjentów otrzymujących kombinację kilku środków immunosupresyjnych i czasem prowadziły do skutku śmiertelnego.

Informacje dotyczące ryzyka przeniesienia patogenów infekcyjnych znajdują się w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”.

Populacja pediatryczna

Dostępne dane są ograniczone. Wskazują one na brak istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa stosowania Timoglobulinu® u dzieci i dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest bardzo ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane reakcje niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Zaleca się natychmiastowe użycie przygotowanego roztworu bezpośrednio po jego rekonstytucji i rozcieńczeniu w celu zapobiegania zakażeniu mikrobiologicznemu. Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania została wykazana przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C. Czas przechowywania gotowego do stosowania roztworu nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C (w lodówce) w miejscu chronionym przed światłem. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Na podstawie jedynego badania zgodności ustalono, że połączenie leku Timoglobulin® z heparyną i hydrokortyzonem w roztworze glukozy do wlewu dożylnego prowadzi do wytrącenia osadu i nie jest zalecane. W przypadku braku innych badań zgodności, Timoglobulin® nie powinien być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Nr 1: po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Sanofi Winthrop Industrie, Francja/Sanofi Winthrop Industrie, France.

Genzyme Ireland Limited, Irlandia/Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Miejsce produkcji i adres siedziby zakładu.

23, boulevard Chambaud de la Bruyere 69007 Lyon, Francja/23 boulevard Chambaud de la Bruyere 69007 Lyon, France.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlandia/IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Wnioskodawca.

Sanofi B.V., Holandia/Sanofi B.V., The Netherlands.