Thymoglobulin®
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Tymoglobulin® (Thymoglobuline®)
Composición:
Principio activo: inmunoglobulina antilinfocitos T humanos de conejo;
1 frasco contiene 25 mg de inmunoglobulina antilinfocitos T humanos de conejo. Tras la reconstitución con 5 ml de agua para inyección, 1 ml del concentrado contiene 5 mg/ml de inmunoglobulina antilinfocitos T humanos de conejo, lo que equivale a 25 mg/5 ml por frasco;
Excipientes: glicina, cloruro de sodio, manitol (E 421).
Forma farmacéutica. Polvo liofilizado para concentrado para solución para perfusión.
Propiedades físico-químicas principales: polvo liofilizado blanco cremoso para concentrado de solución para perfusión.
Grupo farmacoterapéutico. L - Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inmunosupresores selectivos. Inmunoglobulina antitimocítica (de conejo). Código ATC L04A A04.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
La inmunoglobulina frente a timocitos humanos de conejo es un agente inmunosupresor selectivo (actúa sobre los linfocitos T).
Mecanismo de acción de la inmunoglobulina frente a timocitos humanos de conejo
Las células T son eliminadas de la circulación mediante lisis dependiente del complemento y posteriormente mediante un mecanismo Fc-dependiente de opsonización mediado por monocitos y fagocitos. Timoglobulina**®** reconoce la mayoría de las moléculas implicadas en la cascada de activación de los linfocitos T durante el rechazo del trasplante, tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR y HLA clase I.
La depleción de linfocitos representa probablemente el mecanismo primario de inmunosupresión inducido por la inmunoglobulina frente a timocitos humanos de conejo.
Además del efecto de depleción de células T, la inmunoglobulina frente a timocitos humanos de conejo desencadena otras funciones de los linfocitos relacionadas con su actividad inmunosupresora.
In vitro, a una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml, Timoglobulina**®** activa los linfocitos T y estimula su proliferación (de forma similar en las subpoblaciones CD4+ y CD8+) junto con la síntesis de interleucina IL-2 e interferón IFN-γ y la expresión de CD25. Esta actividad mitogénica inicialmente implica a CD2. A concentraciones más altas, la inmunoglobulina frente a timocitos humanos de conejo inhibe las respuestas proliferativas de los linfocitos frente a otros mitógenos, con un bloqueo postranscripcional de la síntesis de IFN-γ y CD25, sin reducir sin embargo la secreción de IL-2.
In vitro, Timoglobulina**®** no activa los linfocitos B.
En pacientes que recibieron Timoglobulina**®**, se observó un ligero aumento del riesgo de desarrollar linfoma de células B, lo que podría explicarse por los siguientes mecanismos:
- Ausencia de activación de linfocitos B y, como consecuencia, ausencia de diferenciación a plasmocitos;
- Actividad antiproliferativa frente a linfocitos B y ciertas líneas celulares linfoblásticas.
Durante la inmunosupresión relacionada con el trasplante de órganos en pacientes que reciben tratamiento con inmunoglobulina frente a timocitos humanos de conejo, ya desde el primer día de tratamiento se observa una linfopenia marcada (expresada como una depleción superior al 50 % respecto al valor inicial). La linfopenia persiste durante el tratamiento y tras la finalización del curso terapéutico. En promedio, aproximadamente el 40 % de los pacientes recuperan más del 50 % del número inicial de linfocitos a los 3 meses.
El monitoreo de las subpoblaciones linfocitarias (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 y CD25) confirmó el amplio espectro de especificidad del fármaco Timoglobulina**®** para células T. Tras las primeras 2 semanas de tratamiento, el número absoluto de todas las subpoblaciones, excepto los linfocitos B y los monocitos, muestra una depleción significativa (más del 85 % de CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 y CD57).
Al inicio del tratamiento, los monocitos presentan una depleción menos pronunciada. Casi no se observa impacto sobre los linfocitos B. En la mayoría de las subpoblaciones, más del 50 % de su nivel inicial se recupera al final del segundo mes. La depleción de células CD4 es muy prolongada y continúa después de 6 meses, lo que resulta en un cambio en la relación CD4/CD8.
Población pediátrica.
Se han publicado varios informes sobre el uso del medicamento Timoglobulina® en niños. Estos informes reflejan una amplia experiencia clínica en el uso de este fármaco en pacientes pediátricos y sugieren que su seguridad y eficacia en niños no difieren fundamentalmente de las observadas en adultos.
Sin embargo, no existe una definición clara de la dosificación del fármaco en la población pediátrica. Como en los adultos, la dosis en niños depende de la indicación, la vía de administración y del uso combinado o no con otros agentes inmunosupresores. El médico debe considerar estos factores al seleccionar la dosis adecuada para pacientes pediátricos.
Datos de estudios preclínicos.
Los datos preclínicos basados en estudios estándar de toxicidad tras la administración de una o múltiples dosis de Timoglobulina**®** no indican un riesgo específico para los seres humanos. No se han realizado estudios sobre mutagenicidad, toxicidad reproductiva ni genotoxicidad con el fármaco Timoglobulina**®**.
Farmacocinética.
Tras la primera infusión de Timoglobulina**®** a una dosis de 1,25 mg/kg en receptores de trasplante renal, se obtuvieron niveles séricos de inmunoglobulina de conejo IgG entre 10 y 40 µg/ml. Los niveles séricos disminuyen gradualmente hasta la siguiente infusión, con un periodo de semivida de eliminación de 2–3 días.
Los niveles mínimos de concentración de IgG de inmunoglobulina de conejo aumentan progresivamente y alcanzan entre 20 y 170 µg/ml al final del curso de tratamiento de 11 días. Posteriormente, se observa una disminución gradual tras la interrupción del tratamiento con inmunoglobulina frente a timocitos humanos de conejo. Sin embargo, la inmunoglobulina de conejo sigue detectándose en el 80 % de los pacientes dos meses después de finalizar la terapia.
Aproximadamente en el 40 % de los pacientes se observó una inmunización significativa frente a la inmunoglobulina de conejo. En la mayoría de los casos, la inmunización se desarrolló durante los primeros 15 días desde el inicio del tratamiento. En los pacientes con inmunización, se observa una disminución más rápida de los niveles de IgG de inmunoglobulina de conejo.
Características clínicas.
Indicaciones.
Inmunosupresión en trasplante: prevención y tratamiento del rechazo del injerto. Prevención de la reacción aguda y crónica de "injerto contra huésped" tras el trasplante de células madre hematopoyéticas.
Tratamiento de la reacción de "injerto contra huésped" aguda resistente a esteroides.
Tratamiento de la anemia aplásica (hematología).
Contraindicaciones.
- Infecciones agudas o crónicas que constituyan una contraindicación para cualquier inmunosupresión adicional.
- Hipersensibilidad a las proteínas de conejo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Combinaciones que deben tenerse en cuenta:
- Ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetilo: riesgo de desarrollar una inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación.
- Vacunas vivas atenuadas: riesgo de desarrollar una infección sistémica tras la administración de la vacuna, lo cual podría tener consecuencias potencialmente letales. Este riesgo aumenta en pacientes con inmunodeficiencia debida a la enfermedad de base (anemia aplásica).
La inmunoglobulina antilinfocitos T humanos de conejo puede provocar la formación de anticuerpos que reaccionan con otras inmunoglobulinas de conejo.
Timoglobulina**®** no ha demostrado tener efecto sobre ninguna prueba de laboratorio clínico estándar que utilice inmunoglobulinas. Sin embargo, Timoglobulina**®** puede afectar los resultados de las pruebas inmunológicas basadas en anticuerpos de conejo, así como la prueba de compatibilidad cruzada o los estudios de citotoxicidad que utilicen anticuerpos testigo como antígenos.
Características de uso.
Timoglobulina® debe administrarse siempre bajo estricto control médico en régimen de hospitalización. Timoglobulina® debe administrarse únicamente según las instrucciones del médico especialista con experiencia en terapia inmunosupresora en el contexto del trasplante. Durante la infusión debe vigilarse cuidadosamente al paciente. Especial atención debe prestarse a la observación del paciente para detectar cualquier síntoma de shock anafiláctico.
Debe continuarse la vigilancia estrecha del paciente durante y tras el período de infusión hasta que el paciente alcance estabilidad.
Antes de la administración de Timoglobulina®, es recomendable determinar si el paciente presenta alergia a las proteínas de conejo. El personal médico, el equipo y demás recursos deben estar disponibles durante los primeros días del tratamiento para proporcionar tratamiento de emergencia si fuera necesario.
Precauciones
Reacciones inmuno-mediadas
Se han descrito raramente reacciones inmuno-mediadas graves con el uso de Timoglobulina®, incluyendo anafilaxia o síndrome de liberación de citocinas (SLC) grave. Muy raramente se han notificado reacciones anafilácticas con desenlace letal (ver sección «Reacciones adversas»). Ante una reacción anafiláctica, debe interrumpirse inmediatamente la infusión y comenzarse el tratamiento de urgencia adecuado. Cualquier administración posterior de Timoglobulina® a un paciente con antecedentes de anafilaxia durante el tratamiento con Timoglobulina® solo debe considerarse tras una evaluación rigurosa de la relación riesgo-beneficio.
Las reacciones agudas graves relacionadas con la infusión coinciden con el síndrome de liberación de citocinas, provocado por la liberación de citocinas por monocitos y linfocitos activados. Raramente, estas reacciones notificadas se han asociado con complicaciones cardiorespiratorias graves y/o desenlace letal (ver sección «Reacciones adversas» y subsección «Precauciones en el uso» más adelante).
Enfermedad infecciosa
Timoglobulina® se utiliza generalmente en combinación con otros agentes inmunosupresores. Se han notificado enfermedades infecciosas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias), reactivación de infecciones (en particular citomegalovirus [CMV]) y sepsis tras la administración de Timoglobulina® en combinación con diversos agentes inmunosupresores. Raramente, estas infecciones pueden ser letales.
Enfermedad hepática
Debe tenerse especial precaución al administrar Timoglobulina® a pacientes con enfermedad hepática, ya que pueden agravarse los trastornos de la coagulación preexistentes. Debe controlarse cuidadosamente el recuento de plaquetas y los factores de coagulación.
Precauciones en el uso
Generales
La dosificación de Timoglobulina® difiere de la de otros inmunoglobulinas antilinfocitos timocíticos (ILAT), debido a diferencias en la composición y concentración de proteínas según la fuente de ILAT utilizada. Por ello, el médico debe prescribir la dosis con precaución según el producto de ILAT administrado.
El cumplimiento estricto de la dosis y tiempo de infusión recomendados puede reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión. Además, la reducción de la velocidad de infusión puede minimizar muchas de estas reacciones. La premedicación con antipiréticos, corticosteroides y/o antihistamínicos puede disminuir la frecuencia y gravedad de estas reacciones adversas.
Se ha relacionado una velocidad de infusión elevada con casos notificados de SLC. Raramente, un SLC grave puede conducir a desenlace letal.
Efecto sobre los parámetros sanguíneos
Se han observado trombocitopenia y/o leucopenia (incluyendo linfopenia y neutropenia), reversibles tras la ajuste de dosis. Si la trombocitopenia y/o leucopenia no forman parte de la enfermedad de base ni están relacionadas con el estado para cuyo tratamiento se administra Timoglobulina®, se recomienda reducir la dosis (ver sección «Modo de administración y dosis»).
Durante y tras la terapia con Timoglobulina®, debe controlarse el recuento de leucocitos y plaquetas.
Infección
Tras la administración de Timoglobulina® en combinación con diversos agentes inmunosupresores, se han notificado desarrollo de infecciones, reactivación de infecciones y sepsis. Se recomienda vigilancia estrecha del paciente y profilaxis antiinfecciosa.
Neoplasias malignas
El uso de agentes inmunosupresores, incluyendo Timoglobulina®, puede aumentar la frecuencia de aparición de neoplasias malignas, incluyendo linfoma o enfermedad linfoproliferativa postrasplante (ELPT) (que pueden tener origen vírico). Estos eventos a veces se han asociado con desenlace letal (ver sección «Reacciones adversas»).
Riesgo de transmisión de agentes infecciosos
En la fabricación del inmunoglobulina de conejo antilinfocitos humanos se utiliza materia prima de origen humano. Las medidas estándar para prevenir infecciones derivadas de productos elaborados con componentes sanguíneos humanos incluyen la selección cuidadosa de la materia prima y la incorporación de etapas eficaces del proceso de producción para la inactivación/eliminación de virus. A pesar de estas medidas, no puede excluirse completamente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Este riesgo también incluye virus desconocidos o nuevos y otros patógenos.
Se considera que las medidas adoptadas son eficaces frente a virus envueltos, como el VIH, el virus de la hepatitis B y el de la hepatitis C, así como frente al virus de la hepatitis A, no envuelto.
Las medidas adoptadas pueden tener eficacia limitada frente a virus no envueltos, como el parvovirus B19.
La infección por parvovirus B19 puede ser peligrosa para mujeres embarazadas (infección fetal) y para personas con sistema inmunitario debilitado o que padecen ciertos tipos de anemia.
Se recomienda encarecidamente documentar el nombre del paciente y el número de lote del medicamento en cada administración de Timoglobulina® para permitir el seguimiento del origen del producto.
Características de la infusión de Timoglobulina®
Como en cualquier infusión, pueden producirse reacciones en el lugar de infusión, incluyendo dolor, edema y enrojecimiento.
Vacunación
No se ha estudiado la seguridad de la vacunación con vacunas vivas atenuadas tras el tratamiento con Timoglobulina®; por tanto, no se recomienda la vacunación profiláctica con vacunas vivas atenuadas en pacientes que hayan recibido recientemente Timoglobulina® (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
Información sobre excipientes
Cada vial de 10 ml de este medicamento contiene 0,171 mmol de sodio, equivalente a 4 mg de sodio, es decir, el 0,2 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio por persona adulta.
Seguimiento
Con el fin de mejorar el seguimiento de medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y número del medicamento administrado.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Fertilidad
No se han realizado estudios sobre el efecto de Timoglobulina® sobre la función reproductiva en animales. No se sabe si Timoglobulina® puede causar daño fetal o afectar la función reproductiva.
Embarazo
No se han realizado estudios sobre el efecto de Timoglobulina® sobre la función reproductiva en animales. No se sabe si Timoglobulina® puede causar daño fetal. No debe usarse Timoglobulina® durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario.
No se han realizado estudios con Timoglobulina® durante el parto.
Lactancia
No se sabe si la inmunoglobulina antilinfocitos timocíticos de conejo pasa a la leche materna. Dado que otras inmunoglobulinas atraviesan la leche materna, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Timoglobulina®.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas
Dadas las posibles reacciones adversas que pueden ocurrir durante la infusión con Timoglobulina®, especialmente el SLC, no se recomienda conducir ni operar maquinaria compleja durante el tratamiento con Timoglobulina®.
Vía de administración y dosis.
Dosificación
La dosificación depende de la indicación, del régimen de administración y de la posible combinación con otros agentes inmunosupresores. Como norma, pueden seguirse las recomendaciones siguientes sobre la dosificación. El tratamiento puede interrumpirse sin reducción progresiva de la dosis.
Inmunosupresión en trasplante
Prevención de la reacción aguda de rechazo del injerto
1–1,5 mg/kg de peso corporal al día durante 2–9 días tras el trasplante de riñón, páncreas o hígado, y durante 2–5 días tras el trasplante cardíaco, lo que equivale a una dosis total de 2–7,5 mg/kg en el trasplante cardíaco y de 2–13,5 mg/kg en el trasplante de otros órganos.
Tratamiento de la reacción aguda de rechazo del injerto
1,5 mg/kg/día durante 3–14 días, lo que equivale a una dosis total de 4,5–21 mg/kg.
Prevención de la reacción aguda y crónica de "injerto contra huésped"
En trasplantes (médula ósea o células madre hematopoyéticas de sangre periférica) procedentes de donantes familiares no idénticos en HLA o de donantes no familiares idénticos en HLA, se recomienda administrar Timoglobulina**®** como terapia previa a pacientes adultos a una dosis de 2,5 mg/kg/día, comenzando desde el día -4 hasta el día -2 o -1, lo que equivale a una dosis total de 7,5–10 mg/kg.
Tratamiento de la reacción de "injerto contra huésped" aguda resistente a esteroides
La dosificación se determina individualmente. Habitualmente, la dosis es de 2–5 mg/kg/día durante 5 días.
Tratamiento de la anemia aplásica
2,5–3,5 mg/kg/día durante 5 días consecutivos, lo que equivale a una dosis total de 12,5–17,5 mg/kg. No se han realizado estudios clínicos controlados sobre el uso de este medicamento en el tratamiento de la anemia aplásica.
Ajuste de la dosis
Se han observado trombocitopenia y/o leucopenia (incluyendo linfopenia y neutropenia), que son reversibles tras el ajuste de la dosis. Si la trombocitopenia y/o la leucopenia no forman parte de la enfermedad de base ni están relacionadas con el estado para cuyo tratamiento se administra Timoglobulina**®**, existen las siguientes opciones para reducir la dosis:
- debe considerarse la reducción de la dosis si el recuento de plaquetas es de 50 000–75 000 células/mm³ o si el recuento de leucocitos es de 2 000–3 000 células/mm³;
- debe considerarse la interrupción del tratamiento con Timoglobulina**®** si se desarrolla trombocitopenia persistente y grave (<50 000 células/mm³) o si se desarrolla leucopenia (<2 000 células/mm³).
Vía de administración
La inmunoglobulina antilinfocitos T de conejo se administra generalmente según un esquema terapéutico que combina varios agentes inmunosupresores.
Antes de la infusión de inmunoglobulina antilinfocitos T de conejo, debe administrarse por vía intravenosa una dosis de corticosteroides y antihistamínicos.
Realizar una infusión intravenosa lenta en una vena de gran calibre. Ajustar la velocidad de infusión de modo que la duración total no sea inferior a 4 horas.
Instrucciones para la preparación de la solución y su eliminación
Disolver el polvo en 5 ml de agua estéril para inyecciones para obtener una solución que contenga 5 mg de proteína por 1 ml. La disolución debe realizarse de acuerdo con las buenas prácticas, especialmente en lo referente a la asepsia.
La solución lista para usar debe ser transparente y ligeramente opalescente. La solución debe examinarse visualmente en busca de partículas y cambios de color. Si están presentes algunas partículas sólidas, continuar girando suavemente el frasco hasta su desaparición completa. Si persisten partículas sólidas, no utilizar el frasco.
Se recomienda administrar inmediatamente la solución preparada. Cada frasco está destinado para uso único. Dependiendo de la dosis diaria, puede ser necesario preparar la solución a partir de varios frascos de Timoglobulina**®. En este caso, debe determinarse el número de frascos necesarios, redondeando el valor calculado al número entero inmediatamente superior. Para evitar la administración accidental de partículas sólidas de la solución preparada, se recomienda administrar Timoglobulina®** a través de un filtro integrado de 0,2 μm. La dosis diaria debe diluirse en un líquido para infusión (solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) o glucosa al 5 %) de modo que el volumen total de la infusión sea entre 50 y 500 ml (habitualmente 50 ml/frasco). El medicamento debe administrarse el mismo día. Cualquier medicamento no utilizado o desechos deben eliminarse adecuadamente.
Niños. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas», sin embargo, no puede darse ninguna recomendación sobre la dosificación del medicamento para esta categoría de pacientes. Los datos disponibles indican que no existe necesidad de modificar la dosificación en pacientes pediátricos en comparación con la dosificación en adultos.
Sobredosificación.
Una sobredosificación accidental puede provocar leucopenia (incluyendo linfopenia y neutropenia) y trombocitopenia. Estos efectos adversos son reversibles tras el ajuste de la dosis o la interrupción del tratamiento (véase la sección «Vía de administración y dosis»). No existe antídoto específico.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y el uso poscomercialización se indican a continuación.
La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
Las reacciones adversas obtenidas a partir de los resultados del estudio poscomercialización multicéntrico francés también se indican a continuación.
Desde junio de 1997 hasta marzo de 1998, 18 centros franceses de trasplante participaron en el estudio poscomercialización multicéntrico francés French Multicenter Post-marketing Surveillance Study-00РТF0.
Un total de 240 pacientes participaron en este estudio prospectivo, observacional, de cohorte y de grupo único. Todos los pacientes recibieron Timoglobulina**®** como profilaxis del rechazo agudo del trasplante renal.
Los datos de seguridad que se indican a continuación reflejan todos los efectos adversos notificados en el estudio, independientemente de cualquier relación causal establecida con la administración de Timoglobulina**®**.
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.
Muy frecuentes: linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia.
Frecuentes: neutropenia febril.
Trastornos del sistema respiratorio.
Frecuentes: disnea (dificultad para respirar).
Trastornos gastrointestinales.
Frecuentes: diarrea, disfagia, náuseas, vómitos.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.
Frecuentes: prurito, erupción cutánea.
Trastornos del sistema osteomuscular y de los tejidos conectivos.
Frecuentes: mialgia.
Infecciones e infestaciones.
Muy frecuentes: infecciones (incluyendo reactivación de infecciones).
Frecuentes: sepsis.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos).
Frecuentes: malignización, linfoma (posiblemente de origen vírico), neoplasias malignas (tumores sólidos).
Poco frecuentes: enfermedades linfoproliferativas.
Trastornos vasculares.
Frecuentes: hipotensión arterial.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.
Muy frecuentes: fiebre.
Frecuentes: escalofríos.
Poco frecuentes: reacciones relacionadas con la infusión.
Trastornos hepatobiliares.
Frecuentes: aumento de los niveles de transaminasas.
Poco frecuentes: lesión hepatocelular, efectos hepatotóxicos, insuficiencia hepática.
Frecuencia desconocida: hiperbilirrubinemia.
Trastornos del sistema inmunitario.
Frecuentes: enfermedad del suero, síndrome de liberación de citocinas (SLC), reacción anafiláctica.
Descripción de reacciones adversas específicas
Las reacciones relacionadas con la infusión pueden ocurrir tras la administración de Timoglobulina**®** y se desarrollan inmediatamente después de la primera o segunda infusión durante un ciclo de tratamiento con Timoglobulina**®. Las manifestaciones clínicas de las reacciones relacionadas con la infusión incluyen algunos de los siguientes signos y síntomas: rubor, escalofríos/tiritones, disnea, náuseas/vómitos, diarrea, hipotensión o hipertensión, malestar general, erupción cutánea, urticaria y/o cefalea. Las reacciones relacionadas con la infusión de Timoglobulina®** suelen ser leves y transitorias, y se resuelven mediante la reducción de la velocidad de infusión y/o tratamiento farmacológico (véase la sección «Instrucciones de uso»). Se han notificado reacciones anafilácticas graves e incluso fatales (véase la sección «Instrucciones de uso»). Los casos fatales ocurrieron en pacientes que no recibieron adrenalina durante el desarrollo de la reacción.
Se han notificado reacciones relacionadas con la infusión similares al síndrome de liberación de citocinas (SLC) (véase la sección «Instrucciones de uso»). Rara vez se ha observado un SLC grave y potencialmente mortal. Los informes poscomercialización sobre SLC grave se han asociado con disfunción cardiorespiratoria (incluyendo hipotensión, síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar, infarto de miocardio, taquicardia y/o resultado fatal). Durante el estudio poscomercialización, se han notificado reacciones como rubor, erupción cutánea, urticaria, artralgia y/o mialgia, lo que sugiere una posible enfermedad del suero. La enfermedad del suero tiende a desarrollarse entre 5 y 15 días después del inicio del tratamiento con Timoglobulina**®**. Los síntomas suelen ser transitorios o desaparecen rápidamente con tratamiento con corticosteroides.
También se han observado reacciones adversas locales, tales como dolor en el sitio de infusión y tromboflebitis periférica.
Trastornos hepatobiliares
Durante el uso de Timoglobulina® también se han notificado aumentos transitorios y reversibles de los niveles de transaminasas, sin síntomas clínicos asociados.
Se han notificado casos de insuficiencia hepática tras la aparición de hepatitis alérgica y reactivación de hepatitis en pacientes con factores de riesgo hematológicos concomitantes y/o trasplante de células madre.
Efectos adversos debidos a la inmunosupresión
Tras la administración de Timoglobulina**®** en combinación con diversos agentes inmunosupresores, se han notificado infecciones, reactivación de infecciones, neutropenia febril y sepsis (véase la sección «Instrucciones de uso»). En casos raros, estas infecciones han tenido un desenlace fatal. Rara vez se han observado neoplasias malignas, incluyendo, entre otras, enfermedades linfoproliferativas postrasplante (ELPT), otros linfomas (que pueden tener origen vírico) y tumores sólidos (véase la sección «Instrucciones de uso»). Estos efectos adversos siempre se han observado en pacientes que recibieron combinaciones de varios inmunosupresores, y en ocasiones han tenido un desenlace fatal.
Para información sobre los riesgos de transmisión de agentes infecciosos, véase la sección «Instrucciones de uso».
Población pediátrica
Los datos disponibles actualmente son limitados. No muestran diferencias significativas en los perfiles de seguridad entre el uso de Timoglobulina® en niños y adultos.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.
Período de validez. 3 años.
Se recomienda utilizar la solución preparada inmediatamente después de su reconstitución y dilución para prevenir la contaminación microbiana. La estabilidad química y física durante el uso se ha demostrado durante 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C. El período de almacenamiento de la solución lista para usar no debe exceder las 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C.
Condiciones de conservación.
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Conservar entre 2 y 8 °C (en nevera) en un lugar protegido de la luz. No congelar.
Incompatibilidades.
Basado en un único estudio de compatibilidad, se ha observado precipitación cuando Timoglobulina**®** se combina con heparina e hidrocortisona en solución glucosada para infusión, por lo que no se recomienda su uso. En ausencia de otros estudios de compatibilidad, Timoglobulina**®** no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
Envase.
Nº 1: 1 vial por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
Sanofi Winthrop Industrie, Francia / Sanofi Winthrop Industrie, France.
Genzyme Ireland Limited, Irlanda / Genzyme Ireland Limited, Ireland.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
23, boulevard Chambaud de la Bruyere, 69007 Lyon, Francia / 23 boulevard Chambaud de la Bruyere, 69007 Lyon, France.
IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda / IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.
Titular del registro.
Sanofi B.V., Países Bajos / Sanofi B.V., The Netherlands.