Thymoglobuline®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Thymoglobuline®

Composizione:

Principio attivo: immunoglobulina antitimocitaria umana di origine conigliera;

1 flaconcino contiene 25 mg di immunoglobulina antitimocitaria umana di origine conigliera. Dopo ricostituzione con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili, 1 ml di concentrato contiene 5 mg/ml di immunoglobulina antitimocitaria umana di origine conigliera, pari a 25 mg/5 ml per flaconcino;

Eccipienti: glicina, cloruro di sodio, mannitolo (E 421).

Forma farmaceutica. Polvere liofilizzata per concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata bianco-crema per preparazione di un concentrato per soluzione per infusione.

Gruppo farmacoterapeutico. L - Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Immunosoppressori selettivi. Immunoglobulina antitimocitaria (conigliera). Codice ATC L04A A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'immunoglobulina antitimociti umana da coniglio è un agente immunosoppressivo selettivo (agisce sui linfociti T).

Meccanismo d'azione dell'immunoglobulina antitimociti umana da coniglio

I linfociti T vengono rimossi dalla circolazione attraverso un lisi dipendente dal complemento e successivamente attraverso un meccanismo di opsonizzazione dipendente dalla Fc, mediato dal sistema dei monociti e dei fagociti. Thymoglobuline® riconosce la maggior parte delle molecole coinvolte nella cascata di attivazione dei linfociti T durante il rigetto del trapianto, come CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR e HLA di classe I.

L'esaurimento dei linfociti rappresenta probabilmente il meccanismo primario di immunosoppressione indotto dall'immunoglobulina antitimociti umana da coniglio.

Oltre all'effetto di esaurimento dei linfociti T, l'immunoglobulina antitimociti umana da coniglio attiva altre funzioni dei linfociti associate alla sua attività immunosoppressiva.

In vitro, a una concentrazione di circa 0,1 mg/ml, Thymoglobuline® attiva i linfociti T e stimola la loro proliferazione (in modo simile per le sottopopolazioni CD4+ e CD8+) insieme alla sintesi di interleuchina IL-2 e interferone IFN-γ e all'espressione di CD25. Questa attività mitogenica coinvolge inizialmente CD2. A concentrazioni più elevate, l'immunoglobulina antitimociti umana da coniglio inibisce le risposte proliferative dei linfociti ad altri mitogeni, con un blocco post-trascrizionale della sintesi di IFN-γ e CD25, senza tuttavia ridurre la secrezione di IL-2.

In vitro, Thymoglobuline® non attiva i linfociti B.

Nei pazienti trattati con Thymoglobuline®, è stato osservato un lieve aumento del rischio di sviluppare linfoma a cellule B, che potrebbe essere spiegato dai seguenti meccanismi:

• assenza di attivazione dei linfociti B e, di conseguenza, mancata differenziazione in plasmacellule;
• attività antiproliferativa nei confronti dei linfociti B e di alcune linee cellulari linfoblastoidi.

Nell'immunosoppressione legata al trapianto d'organo, nei pazienti in trattamento con immunoglobulina antitimociti umana da coniglio, si osserva già dal primo giorno di terapia una marcata linfopenia (espressa da un esaurimento superiore al 50% rispetto al valore iniziale). La linfopenia persiste durante il trattamento e dopo la sua interruzione. Mediamente, circa il 40% dei pazienti recupera oltre il 50% del numero iniziale di linfociti entro 3 mesi.

Il monitoraggio delle sottopopolazioni linfocitarie (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 e CD25) ha confermato l'ampio spettro di specificità del farmaco Thymoglobuline® nei confronti dei linfociti T. Dopo le prime 2 settimane di trattamento, si osserva un marcato esaurimento (oltre l'85% per CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 e CD57) di tutte le sottopopolazioni, ad eccezione dei linfociti B e dei monociti.

All'inizio del trattamento, i monociti mostrano un esaurimento meno pronunciato. L'effetto sui linfociti B è quasi nullo. Nella maggior parte delle sottopopolazioni, oltre il 50% del livello iniziale viene recuperato entro la fine del secondo mese. L'esaurimento dei linfociti CD4 è particolarmente prolungato e persiste oltre i 6 mesi, con conseguente modifica del rapporto CD4/CD8.

Popolazione pediatrica.

Sono stati pubblicati diversi rapporti sull'uso del farmaco Thymoglobuline® nei bambini. Questi rapporti riflettono una vasta esperienza clinica nell'uso di questo farmaco in pazienti pediatrici e indicano che la sua sicurezza ed efficacia nei bambini non differiscono sostanzialmente da quelle negli adulti.

Tuttavia, non esiste una chiara definizione della posologia per i pazienti pediatrici. Come negli adulti, anche nei bambini la dose dipende dall'indicazione, dalla modalità di somministrazione e dal fatto che il farmaco venga utilizzato in combinazione con altri agenti immunosoppressivi. Il medico deve considerare questi fattori nella scelta della dose appropriata per i pazienti pediatrici.

Dati preclinici.

I dati preclinici, basati su studi standard di tossicità con somministrazione singola o ripetuta di Thymoglobuline® non indicano un rischio specifico per l'uomo. Non sono stati condotti studi sulla mutagenicità, tossicità riproduttiva o genotossicità del farmaco Thymoglobuline®.

Farmacocinetica.

Dopo la prima infusione di Thymoglobuline® alla dose di 1,25 mg/kg nei riceventi di trapianto renale, sono stati osservati livelli sierici di immunoglobulina da coniglio IgG compresi tra 10 e 40 µg/ml. I livelli sierici diminuiscono progressivamente fino alla successiva infusione, con un'emivita di eliminazione di 2-3 giorni.

I livelli sierici più bassi aumentano gradualmente e raggiungono valori compresi tra 20 e 170 µg/ml alla fine del ciclo di trattamento di 11 giorni. Successivamente si osserva una progressiva riduzione dopo l'interruzione del trattamento con immunoglobulina antitimociti umana da coniglio. Tuttavia, l'immunoglobulina da coniglio è ancora rilevabile nell'80% dei pazienti due mesi dopo la fine della terapia.

Circa il 40% dei pazienti ha mostrato una significativa immunizzazione contro l'immunoglobulina da coniglio. Nella maggior parte dei casi, l'immunizzazione si sviluppa entro i primi 15 giorni dal trattamento. Nei pazienti immunizzati si osserva una più rapida riduzione dei livelli di immunoglobulina IgG da coniglio.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Immunosoppressione nel trapianto: prevenzione e trattamento del rigetto del trapianto. Prevenzione delle reazioni acute e croniche di "trapianto contro ospite" dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Trattamento della reazione di "trapianto contro ospite" acuta resistente ai corticosteroidi.

Trattamento dell'anemia aplastica (ematologia).

Controindicazioni.

• Infezioni acute o croniche, che rappresentano una controindicazione ad ulteriore immunosoppressione.
• Ipersensibilità alle proteine del coniglio o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni da prendere in considerazione:

• Ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile: rischio di sviluppare un'eccessiva immunosoppressione con conseguente rischio di linfoproliferazione.
• Vaccini vivi attenuati: rischio di sviluppare un'infezione sistemica a seguito della somministrazione del vaccino, che potenzialmente può portare a esito letale. Questo rischio è maggiore nei pazienti con immunodeficienza dovuta alla patologia di base (anemia aplastica).

L'immunoglobulina anti-linfociti T umani da coniglio può indurre la formazione di anticorpi che reagiscono con altre immunoglobuline da coniglio.

Thymoglobuline® non ha dimostrato di influenzare alcun esame clinico di laboratorio standard basato sull'uso di immunoglobuline. Tuttavia, Thymoglobuline® può influenzare i risultati dei test immunologici basati su anticorpi da coniglio, nonché il test di compatibilità incrociata o le prove di citotossicità che utilizzano anticorpi test-antigeno.

Caratteristiche di impiego.

Thymoglobuline® deve essere sempre somministrato sotto stretto controllo medico in regime di ricovero. Thymoglobuline® deve essere somministrato solo secondo le indicazioni del medico esperto in terapia immunosoppressiva in ambito di trapianto. Durante l'infusione, il paziente deve essere attentamente monitorato. Particolare attenzione deve essere prestata al paziente per rilevare qualsiasi sintomo di shock anafilattico.

Il monitoraggio attento del paziente deve proseguire durante e dopo l'infusione, fino a quando il paziente non risulti stabilizzato.

Prima della somministrazione di Thymoglobuline®, è opportuno verificare la presenza di allergia alle proteine del coniglio. Il personale medico e l'attrezzatura necessaria per il trattamento di emergenza devono essere immediatamente disponibili nei primi giorni di terapia.

Avvertenze

Reazioni immunomediate

Raramente sono state osservate gravi reazioni immunomediate con Thymoglobuline®, quali anafilassi o grave sindrome da rilascio di citochine (SRC). Sono stati riportati molto raramente casi di reazioni anafilattiche con esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazione anafilattica, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un appropriato trattamento di emergenza. Eventuali ulteriori somministrazioni di Thymoglobuline® a un paziente con anamnesi di anafilassi durante un precedente trattamento con Thymoglobuline® sono possibili solo dopo accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Gravi reazioni acute correlate all'infusione corrispondono alla sindrome da rilascio di citochine, causata dal rilascio di citochine da parte di monociti e linfociti attivati. Raramente, tali reazioni sono state associate a gravi complicanze cardiorespiratorie e/o esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati» e sottosezione «Precauzioni per l’uso» di seguito).

Infezioni

Thymoglobuline® è generalmente utilizzato in combinazione con altri agenti immunosoppressori. Sono state riportate infezioni (batteriche, fungine, virali e protozoarie), riattivazione di infezioni (in particolare citomegalovirus [CMV]) e sepsi dopo somministrazione di Thymoglobuline® in combinazione con diversi agenti immunosoppressori. Tali infezioni raramente possono essere letali.

Malattie epatiche

Particolare cautela deve essere esercitata nella somministrazione di Thymoglobuline® a pazienti con malattie epatiche, poiché possono aggravarsi i disturbi emorragici preesistenti. È necessario monitorare attentamente il conteggio delle piastrine e i fattori della coagulazione.

Precauzioni per l’uso

Generali

Il dosaggio di Thymoglobuline® differisce da quello di altri preparati di globulina antitimocitaria (ATG), poiché la composizione e la concentrazione proteica variano a seconda della fonte di ATG utilizzata. Per questo motivo, il medico deve prescrivere la dose con cautela in base al preparato ATG somministrato.

Il rigoroso rispetto della dose raccomandata e della durata dell'infusione può ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni correlate all'infusione. Inoltre, ridurre la velocità di infusione può minimizzare molte di queste reazioni. Una premédicazione con antipiretici, corticosteroidi e/o antistaminici può ridurre la frequenza e la gravità di tali effetti indesiderati.

Velocità di infusione elevate sono state associate a segnalazioni di casi di SRC. Raramente, una grave SRC può portare a esito fatale.

Effetto sugli emogrammi

Sono state osservate trombocitopenia e/o leucopenia (inclusa linfocitopenia e neutropenia), reversibili con l'adeguamento della dose. Se trombocitopenia e/o leucopenia non sono parte della malattia di base o non sono correlate alla condizione per la quale Thymoglobuline® viene somministrato, si raccomanda una riduzione della dose (vedere sezione «Modalità e posologia»).

Durante e dopo la terapia con Thymoglobuline®, devono essere monitorati i livelli di leucociti e piastrine.

Infezioni

Dopo somministrazione di Thymoglobuline® in combinazione con diversi agenti immunosoppressori, sono stati riportati sviluppo di infezioni, riattivazione di infezioni e sepsi. Si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e la profilassi anti-infettiva.

Neoplasie maligne

L'uso di agenti immunosoppressori, incluso Thymoglobuline®, può aumentare l'incidenza di neoplasie maligne, inclusa linfoma o malattia linfoproliferativa post-trapianto (MLPT), che possono avere origine virale. Tali eventi sono talvolta associati a esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Rischio di trasmissione di agenti infettivi

Nella produzione di immunoglobulina di coniglio vengono utilizzate materie prime di origine umana. Le misure standard per la prevenzione delle infezioni derivanti da prodotti ottenuti da sangue umano includono una rigorosa selezione delle materie prime e l'introduzione di fasi efficaci di produzione per l'inattivazione/eliminazione dei virus. Nonostante queste misure, non è possibile escludere completamente il rischio di trasmissione di agenti infettivi. Tale rischio include anche virus sconosciuti o nuovi e altri patogeni.

Le misure adottate sono considerate efficaci contro i virus a membrana, come HIV, virus dell'epatite B e dell'epatite C, e contro il virus dell'epatite A non a membrana.

Le misure adottate potrebbero avere efficacia limitata contro i virus non a membrana, come il parvovirus B19.

L'infezione da parvovirus B19 può essere pericolosa per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per soggetti con sistema immunitario compromesso o con determinati tipi di anemia.

Si raccomanda vivamente di documentare nome del paziente e numero di lotto del prodotto ad ogni somministrazione di Thymoglobuline®, al fine di garantire il tracciamento del prodotto.

Caratteristiche dell'infusione di Thymoglobuline®

Come per qualsiasi infusione, possono verificarsi reazioni nel sito di infusione, tra cui dolore, gonfiore e arrossamento.

Vaccinazione

La sicurezza della vaccinazione con vaccini vivi attenuati dopo il trattamento con Thymoglobuline® non è stata studiata; pertanto, nei pazienti che hanno recentemente ricevuto Thymoglobuline®, non si raccomandano vaccinazioni profilattiche con vaccini vivi attenuati (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Informazioni sugli eccipienti

Ogni flaconcino da 10 ml di questo medicinale contiene 0,171 mmol di sodio, corrispondente a 4 mg di sodio, ovvero lo 0,2% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Tracciabilità

Al fine di migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome e il numero del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Fertilità

Studi sull'effetto di Thymoglobuline® sulla funzione riproduttiva negli animali non sono stati condotti. Non è noto se Thymoglobuline® possa causare danni al feto o influire sulla funzione riproduttiva.

Gravidanza

Studi sull'effetto di Thymoglobuline® sulla funzione riproduttiva negli animali non sono stati condotti. Non è noto se Thymoglobuline® possa causare danni al feto. Thymoglobuline® non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Studi con Thymoglobuline® durante il parto non sono stati condotti.

Allattamento

Non è noto se l'immunoglobulina antitimocitaria da coniglio penetri nel latte materno. Poiché altre immunoglobuline passano nel latte materno, durante la terapia con Thymoglobuline® l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Considerando gli effetti indesiderati potenzialmente associati all'infusione di Thymoglobuline®, in particolare la sindrome da rilascio di citochine (SRC), non è raccomandato guidare veicoli o utilizzare macchinari complessi durante il trattamento con Thymoglobuline®.

Modalità e dosaggio.

Dosaggio

Il dosaggio dipende dall'indicazione, dal regime di somministrazione e dalla possibile combinazione con altri agenti immunosoppressori. Come standard, possono essere seguite le raccomandazioni di seguito riportate riguardo al dosaggio. Il trattamento può essere interrotto senza riduzione graduale della dose.

Immunosoppressione nel trapianto

Prevenzione del rigetto acuto del trapianto

1–1,5 mg/kg di peso corporeo al giorno per 2–9 giorni dopo il trapianto renale, pancreas o epatico e per 2–5 giorni dopo il trapianto cardiaco, corrispondente a una dose totale di 2–7,5 mg/kg nel trapianto cardiaco e di 2–13,5 mg/kg nel trapianto di altri organi.

Trattamento del rigetto acuto del trapianto

1,5 mg/kg/giorno per 3–14 giorni, corrispondente a una dose totale di 4,5–21 mg/kg.

Prevenzione della reazione acuta e cronica "trapianto contro ospite"

Nel trapianto (di midollo osseo o di cellule staminali ematopoietiche del sangue periferico) da donatori familiari non-HLA-identici o da donatori non familiari HLA-identici, si raccomanda di somministrare Thymoglobuline® come terapia precoce ai pazienti adulti alla dose di 2,5 mg/kg/giorno, a partire dal giorno -4 fino al giorno -2 o -1, corrispondente a una dose totale di 7,5–10 mg/kg.

Trattamento della reazione "trapianto contro ospite" acuta resistente ai corticosteroidi

Il dosaggio è stabilito individualmente. Generalmente la dose è di 2–5 mg/kg/giorno per 5 giorni.

Trattamento dell'anemia aplastica

2,5–3,5 mg/kg/giorno per 5 giorni consecutivi, corrispondente a una dose totale di 12,5–17,5 mg/kg. L'uso di questo medicinale nel trattamento dell'anemia aplastica non è stato studiato in studi clinici controllati.

Adattamento del dosaggio

Sono state osservate trombocitopenia e/o leucopenia (inclusa linfocitopenia e neutropenia), reversibili dopo l'adattamento del dosaggio. Se la trombocitopenia e/o la leucopenia non fanno parte della malattia di base o non sono correlate allo stato per il quale si somministra Thymoglobuline®, sono disponibili le seguenti opzioni di riduzione del dosaggio:

• si deve considerare la riduzione del dosaggio se il conteggio delle piastrine è compreso tra 50.000 e 75.000 cellule/mm³ o se il conteggio dei leucociti è compreso tra 2.000 e 3.000 cellule/mm³;
• si deve considerare l'interruzione del trattamento con Thymoglobuline®, se si sviluppa una trombocitopenia persistente e grave (<50.000 cellule/mm³) o una leucopenia (<2.000 cellule/mm³).

Modalità di somministrazione

L'immunoglobulina antitimociti coniglio viene generalmente somministrata secondo uno schema terapeutico che combina diversi agenti immunosoppressori.

Prima dell'infusione di immunoglobulina antitimociti coniglio, deve essere somministrata per via endovenosa una dose di corticosteroidi e di antistaminici.

Effettuare un'infusione endovenosa lenta in una vena di grosso calibro. Regolare la velocità di infusione in modo che la durata totale sia di almeno 4 ore.

Istruzioni per la preparazione della soluzione e lo smaltimento

Sciogliere la polvere in 5 ml di acqua sterile per iniezioni per ottenere una soluzione contenente 5 mg di proteina in 1 ml. Lo scioglimento deve essere effettuato secondo le buone pratiche, in particolare rispettando l'asepsi.

La soluzione pronta all'uso è trasparente e leggermente opalescente. La soluzione deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. In caso di presenza di particelle solide, si deve continuare a capovolgere delicatamente il flacone fino alla completa scomparsa delle stesse. Se le particelle solide persistono, il flacone non deve essere utilizzato.

Si raccomanda di utilizzare immediatamente la soluzione preparata. Ogni flacone è destinato a un singolo uso. A seconda della dose giornaliera, potrebbe essere necessario preparare la soluzione da più flaconi di Thymoglobuline®. In tal caso, si deve determinare il numero di flaconi necessari arrotondando il valore calcolato al numero intero superiore più vicino. Per evitare l'infusione accidentale di particelle solide dalla soluzione preparata, si raccomanda di somministrare Thymoglobuline® attraverso un filtro in linea da 0,2 µm. La dose giornaliera deve essere diluita in una soluzione per infusione (soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezioni o glucosio 5%) in modo da ottenere un volume totale di infusione compreso tra 50 e 500 ml (generalmente 50 ml/flacone). Il medicinale deve essere somministrato lo stesso giorno. Eventuali scarti o residui non utilizzati devono essere smaltiti in modo appropriato.

Popolazione pediatrica. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati», tuttavia non è possibile fornire alcuna raccomandazione sul dosaggio per questa categoria di pazienti. I dati disponibili indicano che non è necessario modificare il dosaggio nei pazienti pediatrici rispetto a quello degli adulti.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio accidentale può causare leucopenia (inclusa linfocitopenia e neutropenia) e trombocitopenia. Questi effetti indesiderati sono reversibili dopo l'adattamento del dosaggio o l'interruzione del trattamento (vedere sezione «Modalità e dosaggio»). Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e l'uso post-marketing.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 − < 1/10); non comune (≥ 1/1000 − < 1/100); raro (≥ 1/10000 − < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati derivanti dai risultati dello studio post-marketing multicentrico francese sono riportati anche di seguito.

Da giugno 1997 a marzo 1998, 18 centri trapiantologici francesi hanno partecipato allo studio post-marketing francese multicentrico French Multicenter Post-marketing Surveillance Study-00РТF0.

Un totale di 240 pazienti ha partecipato a questo studio osservazionale prospettico di coorte a gruppo singolo. Tutti i pazienti hanno ricevuto Thymoglobuline® come profilassi del rigetto acuto del trapianto renale.

I dati sulla sicurezza riportati di seguito riflettono tutti gli effetti indesiderati segnalati nello studio, indipendentemente da un rapporto di causalità con l'uso di Thymoglobuline®.

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Molto comune: linfocitopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia.

Comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema respiratorio.

Comune: dispnea (affanno).

Disturbi gastrointestinali.

Comune: diarrea, disfagia, nausea, vomito.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: prurito, eruzioni cutanee.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e dei tessuti connettivi.

Comune: mialgia.

Infezioni e infestazioni.

Molto comune: infezioni (inclusa la riattivazione di infezioni).

Comune: sepsi.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi).

Comune: malignizzazione, linfoma (possibilmente di origine virale), neoplasie maligne (tumori solidi).

Non comune: malattie linfoproliferative.

Disturbi vascolari.

Comune: ipotensione arteriosa.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Molto comune: febbre.

Comune: brividi.

Non comune: reazioni correlate all'infusione.

Disturbi epatobiliari.

Comune: aumento dei livelli delle transaminasi.

Non comune: danno epatocellulare, effetti epatotossici, insufficienza epatica.

Frequenza non nota: iperbilirubinemia.

Disturbi del sistema immunitario.

Comune: malattia da siero, sindrome da rilascio di citochine (SRC), reazione anafilattica.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Reazioni correlate all'infusione possono verificarsi dopo la somministrazione di Thymoglobuline® e si manifestano immediatamente dopo la prima o la seconda infusione durante un ciclo di trattamento con Thymoglobuline®. Le manifestazioni cliniche delle reazioni correlate all'infusione comprendono alcuni dei seguenti segni e sintomi: senso di calore, brividi/tremori, dispnea, nausea/vomito, diarrea, ipotensione o ipertensione, malessere generale, eruzioni cutanee, orticaria e/o cefalea. Le reazioni correlate all'infusione di Thymoglobuline® sono generalmente lievi e transitorie e possono essere gestite riducendo la velocità di infusione e/o con terapia farmacologica (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi e talvolta letali (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Gli esiti letali si sono verificati in pazienti che non hanno ricevuto adrenalina durante lo sviluppo della reazione.

Sono state segnalate reazioni correlate all'infusione simili alla sindrome da rilascio di citochine (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Raramente si è verificata una grave sindrome da rilascio di citochine (SRC) potenzialmente pericolosa per la vita. Le segnalazioni post-marketing di SRC grave sono state associate a disfunzione cardiorespiratoria (inclusa ipotensione, sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare, infarto del miocardio, tachicardia e/o esito letale). Durante lo studio post-marketing sono state segnalate reazioni come senso di calore, eruzioni cutanee, orticaria, artralgia e/o mialgia, suggerendo una possibile malattia da siero. La malattia da siero tende a manifestarsi tra 5 e 15 giorni dall'inizio del trattamento con Thymoglobuline®. I sintomi sono generalmente transitori o si risolvono rapidamente con il trattamento a base di corticosteroidi.

Sono state osservate anche reazioni avverse locali, come dolore in sede di infusione e flebite periferica.

Disturbi epatobiliari

Durante l'uso di Thymoglobuline® sono stati segnalati aumenti transitori e reversibili dei livelli delle transaminasi, senza sintomi clinici associati.

Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica dopo insorgenza di epatite allergica e riattivazione dell'epatite in pazienti con fattori di rischio ematologici concomitanti e/o trapianto di cellule staminali.

Effetti indesiderati dovuti all'immunosoppressione

Dopo la somministrazione di Thymoglobuline® in combinazione con diversi agenti immunosoppressori, sono state segnalate infezioni, riattivazione di infezioni, neutropenia febbrile e sepsi (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In rari casi, queste infezioni hanno avuto esito letale. Raramente sono state osservate neoplasie maligne, inclusi linfomi post-trapianto (PTLD) e altri linfomi (che possono avere origine virale), nonché tumori solidi (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Questi effetti indesiderati si sono sempre verificati in pazienti trattati con una combinazione di più immunosoppressori e talvolta hanno avuto esito letale.

Per i rischi di trasmissione di agenti infettivi, vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

Popolazione pediatrica

I dati attualmente disponibili sono limitati. Tuttavia, non evidenziano differenze sostanziali nei profili di sicurezza tra bambini e adulti trattati con Thymoglobuline®.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Si raccomanda di utilizzare immediatamente la soluzione ricostituita dopo la ricostituzione e la diluizione, al fine di prevenire la contaminazione microbica. La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Il periodo di conservazione della soluzione pronta all'uso non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare a temperatura compresa tra 2 e 8 °C (in frigorifero), al riparo dalla luce. Non congelare.

Incompatibilità.

Sulla base di un singolo studio di compatibilità, è stato osservato che la combinazione di Thymoglobuline® con eparina e idrocortisone in soluzione glucosata per infusione determina la formazione di un precipitato e pertanto non è raccomandata. In assenza di altri studi di compatibilità, Thymoglobuline® non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione.

N. 1: 1 flaconcino in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sanofi Winthrop Industrie, Francia / Sanofi Winthrop Industrie, France.

Genzyme Ireland Limited, Irlanda / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

23, boulevard Chambaud de la Bruyere, 69007 Lyon, Francia / 23 boulevard Chambaud de la Bruyere 69007 Lyon, France.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda / IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Titolo di responsabilità.

Sanofi B.V., Paesi Bassi / Sanofi B.V., The Netherlands.