Тигалант

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТИГАЛАНТ (TIGALANT®)

Состав:

действующее вещество: тикагрелор;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг тикагрелора;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат дигидрат, гипромеллоза, тип 2910, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

пленочная оболочка: покрытие: гипромеллоза, тип 2910, диоксид титана (Е 171), тальк, пропиленгликоль, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: слегка коричневато-желтые круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой 90 на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01AC24.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тигалант содержит тикагрелор, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимо связывающимся антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия, предотвращающим аденозиндифосфат (АДФ)-опосредованную P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не препятствует связыванию АДФ, однако, связываясь с рецептором P2Y12, мешает АДФ-индуцированной передаче сигнала. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, подавление функции тромбоцитов, как было показано, снижает риск сердечно-сосудистых (СС) событий, таких как летальный исход, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, ингибируя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Тикагрелор усиливает такие опосредованные аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (определяемую по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими исходами (например, заболеваемость-летальность) четко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявлялся быстро, о чём свидетельствовал средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелором через 0,5 часа после приёма нагрузочной дозы 180 мг на уровне около 41 %, с максимальным эффектом ПАТ на уровне 89 % через 2–4 часа после приёма дозы, который сохранялся в течение 2–8 часов. У 90 % пациентов конечный показатель ПАТ через 2 часа после приёма дозы составлял > 70 %.

Окончание действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, принимающих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрель, при прекращении терапии менее чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой

Переход с приёма клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг дважды в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без перерыва антиагрегантного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях III фазы:

Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – подавление активности тромбоцитов и исходы у пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при их применении в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO приняли участие 18 624 пациента с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST), которых изначально лечили медикаментозно или с помощью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или АКШ.

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приёма АСК применение тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки было более эффективным, чем клопидогреля 75 мг в сутки, в предотвращении первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включавшей СС летальный исход, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счёт различий в показателях СС летального исхода и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (при ЧКВ — возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелора.

Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, со снижением абсолютного риска (АР) на 1,9 % в год и относительного риска (ОР) на 16 %. Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогреля позволяло предотвратить 1 атеротромботическое событие; лечение тикагрелором 91 пациента позволяло предотвратить 1 СС летальный исход.

Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела, пола, наличия сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного на момент рандомизации (инвазивный или медикаментозный), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST.

Отношение рисков (ОР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелора в других странах мира, кроме Северной Америки, которая составляла около 10 % от всей популяции исследования (р для взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ указывает на возможное взаимодействие с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось со снижением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с препаратом Тигалант должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лечение препаратом Тигалант снижало частоту ПККТ по сравнению с клопидогрелем у всех пациентов с ОКС (НС, ИМбпST, ИМпST). Следовательно, препарат Тигалант 90 мг дважды в сутки в комбинации с низкими дозами АСК может быть назначен пациентам с ОКС (НС, ИМбпST, ИМпST), включая пациентов, которым проводится медикаментозное лечение, ЧКВ или АКШ.

Генетическое исследование PLATO

Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты серьёзных СС событий не зависели в значительной степени от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений в исследовании PLATO не отличалась между группами тикагрелора и клопидогреля независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелем у пациентов без одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но сопоставимой с таковой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности

Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС летальный исход, ИМ, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями больших кровотечений (АР – 1,4 %, ОР – 8 %, ОР 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское дополнительное исследование PLATO.

По данным холтеровского мониторирования в рамках исследования PLATO у пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥ 3 с в острой фазе ОКС было больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогреля; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелора и клопидогреля через 1 месяц не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (включая синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением, в данной популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое, параллельных групп, международное многоцентровое исследование типа «случай-контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся для оценки профилактики атеротромботических событий с помощью применения тикагрелора в 2 дозах (90 мг дважды в сутки или 60 мг дважды в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

Критерии включения в исследование были следующие: возраст ≥ 50 лет, ИМ в анамнезе (за 1–3 года до рандомизации), и хотя бы один из следующих факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ПН) не в терминальной стадии.

Критериями исключения были запланированное применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушения свёртывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность

Применение тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки и 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС летальный исход, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, ОР на 16 % и АР на 1,27 % для тикагрелора 60 мг и на 15 % и 1,19 % соответственно для тикагрелора 90 мг.

На фоне сходства профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности в отношении риска кровотечения и одышки. Поэтому только лекарственное средство тикагрелора в соответствующей дозировке 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС летального исхода, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

По сравнению с только АСК, тикагрелор 60 мг дважды в сутки значительно снижал частоту ПККТ (СС летальный исход, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (ОР СС летального исхода на 17 %, ОР ИМ на 16 % и ОР инсульта на 25 %).

ОР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (ОР на 17 %) и с 361-го дня и далее (ОР на 16 %) был практически одинаковым. Данные об эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты ПКТ (СС летальный исход, ИМ и инсульт) и рост частоты больших кровотечений) применения тикагрелора 60 мг дважды в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после перенесённого ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте > 75 лет (42 %) по сравнению с пациентами моложе возраста (диапазон: 23–31 %) с разницей по сравнению с плацебо более чем на 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет.

Дети

В рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациента детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг дважды в сутки в зависимости от массы тела. В группе тикагрелора медиана подавления агрегации тромбоцитов составляла 35 % до приёма препарата и 56 % через 2 часа после приёма препарата в равновесном состоянии.

По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора в отношении влияния на частоту развития вазоокклюзионных кризов.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований лекарственного средства тикагрелора во всех подгруппах педиатрической популяции с острым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (см. раздел «Способ применения и дозы», чтобы получить информацию о применении детям).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика тикагрелора носит линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро всасывается с медианой tmax приблизительно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро с медианой tmax приблизительно 2,5 часа. После перорального приёма однократной дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами Cmax составляла 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобна той, что наблюдалась в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS медиана Cmax тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC – 3801 нг*ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг Cmax составляла 627 нг/мл, а AUC – 6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Приём пищи, богатой жирами, приводил к увеличению AUC тикагрелора на 21 % и снижению Cmax активного метаболита на 22 %, но не влиял на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приёма пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельчённых таблеток, смешанных с водой, при его пероральном приёме или введении через назогастральный зонд в желудок имеет сопоставимую с целыми таблетками биодоступность по AUC и Cmax тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 час после приёма дозы) измельчённых и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций далее (через 2–48 часов).

Распределение

Равновесный объём распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A варьируется от активации до ингибирования.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чём свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основным путём выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет приблизительно 84 % (57,8 % в кале и 26,5 % в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составило менее 1 % от дозы. Основным путём выведения активного метаболита, вероятно, является секреция с желчью. Средний t1/2 тикагрелора составлял приблизительно 7 часов, активного метаболита – 8,5 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста (возрастом ≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора (приблизительно на 25 % как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов моложе возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

В исследовании HESTIA 3 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг дважды в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, а среднее значение Cmax – от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии.

Пол

У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелора была приблизительно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита – приблизительно на 17 % выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией ПН, проходящих гемодиализ, значения AUC и Cmax тикагрелора 90 мг при применении препарата в день, когда гемодиализ не проводили, были на 38 % и 51 % выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC 13–14 % и Cmax 17–36 %). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАТ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было сопоставимо у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Cmax и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАТ тикагрелора был схожим для обеих групп. Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучалось; отсутствует информация о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени. У пациентов со средним или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелора в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была приблизительно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция препарата у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была сопоставима с таковой у пациентов европеоидной расы.

Клинические характеристики.

Показания.

Применение препарата Тигалант в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с

• острым коронарным синдромом (ОКС) или
• инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов (см. раздел «Побочные реакции»).

Активное патологическое кровотечение.

Анамнез внутричерепного кровоизлияния (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их совместное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp. Тикагрелор является ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Влияние лекарственных средств и других веществ на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

• Мощные ингибиторы CYP3A4 — одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать аналогичное влияние, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
• Умеренные ингибиторы CYP3A4 — одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелора на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболита на 38 %, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампрениавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать аналогичное влияние, поэтому их можно применять одновременно с тикагрелором.
• При ежедневном употреблении большого количества грейпфрутового сока (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. Cmax активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может привести к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их совместное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита увеличивалась на 32 %, а Cmax снижалась на 15 %.

Данные о совместном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамилом, хинидином) и могут вызывать увеличение экспозиции тикагрелора, отсутствуют. Если комбинацию невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует проводить с осторожностью.

Другие

Исследования клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита, а также на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует применять в комбинации с тикагрелором с осторожностью.

У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдалась задержка и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активные метаболиты (снижение эффекта тикагрелора на 35 %). Эта взаимодействие может быть связана со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и может распространяться на другие опиоидные средства. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, однако данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. У пациентов с ОКС, при которых применение морфина нельзя отложить, а быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, может быть рассмотрена возможность применения ингибитора P2Y12 с парентеральным введением.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4

• Симвастатин — одновременное применение тикагрелора со симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора со симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует учитывать с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать аналогичное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора со симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется.
• Аторвастатин — одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и Cmax наблюдалось у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считается клинически значимым.
• Нельзя исключить аналогичное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов не возникало проблем с безопасностью статинов.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора увеличивало Cmax дигоксина на 75 %, а AUC — на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, зависимых от P-gp, с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелора, рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9

Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменные уровни обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, и поэтому маловероятно, что препарат будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид.

Розувастатин (субстрат BCRP)

Показано, что тикагрелор повышает концентрацию розувастатина, что может привести к увеличению риска миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо рассмотреть преимущества профилактики серьезных сердечно-сосудистых событий путем применения розувастатина по сравнению с рисками повышения концентрации розувастатина в плазме крови.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % — дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ИПП, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенным введением ингибиторов GpIIb/IIIa в течение короткого периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Особенности применения.

Риск кровотечения

Применение тикагрелола пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует оценивать с учетом пользы препарата в профилактике атеротромботических событий (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелол следует с осторожностью применять следующим группам пациентов:

• пациентам со склонностью к кровотечению (например, вследствие недавних травм или хирургических вмешательств, нарушений свертывания крови, активного или недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения). Применение тикагрелола противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с анамнезом желудочно-кишечного кровотечения и пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»);
• пациентам, которые одновременно (в течение 24 часов после применения тикагрелола) используют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства).

В двух рандомизированных контролируемых исследованиях (TICO и TWILIGHT) у пациентов с ОКС, перенесших процедуру чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) со стентом с лекарственным покрытием, было показано, что прекращение приема АСК через 3 месяца после начала двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) тикагрелолом и АСК и продолжение применения тикагрелола в качестве монотерапии в течение 9 и 12 месяцев соответственно снижает риск кровотечения без наблюдаемого повышения риска возникновения основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с продолжением ДАТ. Решение о прекращении приема АСК через 3 месяца после начала ДАТ и продолжении применения тикагрелола в качестве монотерапии в течение 9 месяцев у пациентов с повышенным риском кровотечения должно основываться на клинической оценке с учетом риска развития кровотечения по сравнению с риском возникновения тромботических событий (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Трансфузия тромбоцитарной массы не нивелировала антиагрегантный эффект тикагрелола у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективной для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелола с десмопрессином не приводило к сокращению времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIа может усилить гемостаз. Применение тикагрелола можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируется.

Хирургическое вмешательство

Пациентам необходимо порекомендовать сообщать врачам и стоматологам, что они принимают тикагрелол, до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства.

В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелола случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогрела, при прекращении терапии за 1 сутки до операции, но тяжелые кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогрела, при прекращении терапии за 2 или более суток до оперативного вмешательства (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство, и антиагрегантный эффект является нежелательным, применение тикагрелола следует прекратить за 5 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациентов с ОКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелолом до 12 месяцев (исследование PLATO).

В исследование PEGASUS не включали пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому из-за отсутствия данных лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелола противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелола пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничен, поэтому рекомендуется с осторожностью применять препарат таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с риском брадикардии

По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ выявлена повышенная частота эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков при лечении тикагрелолом по сравнению с клопидогрелом. Пациентов с повышенным риском брадикардии (например, пациентов без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой II или III степени или синкопе, обусловленным брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелола. Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом тикагрелол следует с осторожностью применять таким пациентам (см. раздел «Фармакодинамика»).

Одновременное применение тикагрелола с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, и 4 % — дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время холтеровского подисследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥ 3 секунд в острой фазе ОКС чаще наблюдались при применении тикагрелола, чем клопидогрела. Увеличение частоты выявленных с помощью холтеровского мониторирования эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелола было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования в острой фазе ОКС, но этой разницы уже не наблюдалось через один месяц лечения тикагрелолом или по сравнению с клопидогрелом. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким расхождением (включая синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»).

В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелол, сообщали о случаях брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. разделы «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и прием сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на проводимость сердца, являются потенциальными факторами, осложняющими течение заболевания. Перед коррекцией лечения необходимо оценить клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины.

Одышка

У пациентов, получавших тикагрелол, наблюдалась одышка. Одышка обычно была легкой или умеренной степени и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА)/хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелола может быть повышен. Следует с осторожностью применять тикагрелол пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не выяснен. Если пациент сообщает о появлении, увеличении продолжительности или усилении одышки, следует провести полное обследование и, при наличии непереносимости препарата, прекратить лечение тикагрелолом. Подробную информацию см. в разделе «Побочные реакции».

Центральное апноэ во сне

В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелол, сообщалось о центральном апноэ во сне, включая дыхание Чейна–Стокса. При подозрении на центральное апноэ во сне следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования.

Повышение уровня креатинина

Во время лечения тикагрелолом может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не выяснен. Следует проверять функцию почек в соответствии со стандартами медицинской практики. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелолом, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжелой степени, а также тем, кто одновременно принимает БРА.

Повышение уровня мочевой кислоты

Во время лечения тикагрелолом может возникать гиперурикемия (см. раздел «Побочные реакции»). При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. Применение тикагрелола пациентам с уратной нефропатией не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Во время применения тикагрелола очень редко сообщалось о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с данными неврологического обследования, нарушением функции почек или с лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим неотложного лечения с использованием плазмафереза.

Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов для диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

В тесте гепарин-индуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики ГИТ, антитела к комплексу антитромбоцитарный фактор 4/гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина.

У пациентов, получавших тикагрелол, сообщалось о ложноположительных результатах анализов функции тромбоцитов (в частности, тест ГИАТ, но не ограничиваясь им) для диагностики ГИТ. Это обусловлено подавлением тикагрелолом P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы крови пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов при диагностике ГИТ необходима информация о совместном лечении тикагрелолом.

У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо провести оценку соотношения польза/риск продолжения лечения тикагрелолом, учитывая как претромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск возникновения кровотечения при совместном лечении антикоагулянтами и тикагрелолом.

Другое

С учетом зависимости между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелола по сравнению с клопидогрелом, наблюдавшейся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелола и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лекарственное средство Тигалант содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение применения любого антиагрегантного средства, включая препарат Тигалант, может привести к повышению риска СС летального исхода, инфаркта миокарда или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременного прекращения лечения следует избегать.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности в период лечения тикагрелолом.

Беременность

Данные о применении тикагрелола у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных отмечалась репродуктивная токсичность. Тикагрелол не рекомендуется для применения в период беременности.

Кормление грудью

Данные исследований фармакодинамики/токсикологии у животных свидетельствуют, что тикагрелол и его активный метаболит проникают в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения тикагрелолом необходимо принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелол не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тикагрелол не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелолом. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Пациентам, принимающим препарат Тигалант, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Лечение препаратом Тигалант необходимо начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг), а затем принимать по 90 мг дважды в сутки. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Тигалант в дозе 90 мг у пациентов с ОКС составляет 12 месяцев при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

У пациентов с ОКС, перенесших процедуру ЧКВ и имеющих повышенный риск возникновения кровотечения, возможность прекращения приема АСК можно рассматривать через 3 месяца после начала двойной антиагрегантной терапии тикагрелором и АСК. В таком случае применение тикагрелора в качестве монотерапии следует продолжать в течение 9 месяцев (см. раздел «Особенности применения»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза препарата Тигалант для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее чем год назад, и с высоким риском развития атеротромботических событий при необходимости длительного лечения составляет 60 мг* дважды в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Для пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических событий лечение можно начинать без перерыва — как продолжение терапии после первоначального лечения препаратом Тигалант 90 мг или другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), продолжавшегося один год. Лечение также можно начинать в период до 2 лет после перенесенного ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные по эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении терапии более 3 лет ограничены.

При необходимости перехода с другого лекарственного средства на препарат Тигалант первую дозу препарата Тигалант следует принимать через 24 часа после применения последней дозы другого антиагрегантного препарата.

*Применять лекарственное средство тикагрелор в соответствующей дозировке.

Пропуск дозы

Следует избегать пропусков приема препарата. Если пациент пропустил дозу препарата Тигалант, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось, поэтому применение препарата этим пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация по применению препарата у пациентов со среднетяжелыми нарушениями функции печени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, однако применять тикагрелор следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с легкими нарушениями функции печени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Препарат Тигалант можно применять независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо ополоснуть, используя еще полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Дети.

Безопасность и эффективность применения тикагрелора у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Нет релевантных данных по применению тикагрелора у детей с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

Тикагрелор хорошо переносится при однократных дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании с увеличивающимися однократными дозами. Другими клинически значимыми побочными реакциями, которые могут возникать при передозировке, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае передозировки могут возникать вышеуказанные потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-мониторинга.

На данный момент антидот для тикагрелора неизвестен; тикагрелор не выводится при помощи диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым последствием избыточной дозы тикагрелора является увеличение продолжительности риска кровотечения вследствие угнетения тромбоцитов. Маловероятно, что трансфузия тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении кровотечения следует применять другие соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции.

Профиль безопасности тикагрелора оценивали в ходе двух масштабных клинических исследований III фазы, направленных на изучение исходов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), в которых приняли участие более 39 000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

В исследовании PLATO частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных реакций (ПР) у пациентов, получавших тикагрелор, была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрель (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за ПР была выше среди пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми ПР у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже перечисленные побочные реакции были выявлены в ходе клинических исследований или о них сообщали во время постмаркетингового применения тикагрелора (таблица 1).

Побочные реакции приведены по классам систем органов Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса систем органов побочные реакции классифицированы по частоте. Группы по частоте определяются по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Побочные реакции по частоте и классам систем органов

Таблица 1

а Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки.

б Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанные гематомы, геморрагический диатез.

в Выявлено в пострегистрационный период.

г Частота установлена на основе лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты > верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже нормы или соответствовал ей; повышение уровня креатинина > 50 % от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о побочном явлении.

д Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние.

е Например, носовое кровотечение, кровохарканье.

є Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

ж Например, экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии.

з Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

и Например, гематурия, геморрагический цистит.

і Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

ї Например, ушибы, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Случаи кровотечений в исследовании PLATO

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в Таблице 2.

Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана-Мейера за 12 месяцев (PLATO)

Таблица 2

Определение типа кровотечений:

Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения: клинически значимые с уменьшением уровня гемоглобина >50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы; или летальные; или внутричерепные; или внутрисердечные с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных препаратов или хирургического вмешательства.

Другие большие кровотечения: клинически значимые с уменьшением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы; или приводящие к стойкой потере трудоспособности.

Малые кровотечения: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

Большие кровотечения по критериям TIMI: клинически значимые с уменьшением уровня гемоглобина >50 г/л или ВЧК.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически значимые с уменьшением уровня гемоглобина на 30–50 г/л.

*p-значение, рассчитанное с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательского показателя.

Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общей частоте больших кровотечений, частоте больших или малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. В исследовании PLATO у небольшого числа пациентов наблюдались летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогрела (см. раздел «Особенности применения»).

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, одновременная терапия и медицинский анамнез, включая перенесённые инсульт или ТИА, не были прогностическими факторами общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Таким образом, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечений какого-либо типа.

Кровотечения, связанные с АКШ: частота больших летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, была схожей в группах лечения тикагрелором и клопидогрелем.

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами: тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте не связанных с АКШ летальных/угрожающих жизни больших кровотечений по критериям PLATO, однако общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям TIMI и общая частота больших и малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, при исключении всех связанных с процедурами кровотечений частота кровотечений была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела.

Внутримозговое кровоизлияние: при применении тикагрелора наблюдалось больше ВЧК, не связанных с процедурами (0,3 %), чем при применении клопидогрела (0,2 %). Различий в общей частоте летальных кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в Таблице 3.

Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана-Мейера за 36 месяцев (PEGASUS)

Таблица 3

Определение типа кровотечения:

Большие кровотечения по критериям TIMI: летальное кровотечение ИЛИ любой вид ВЧК, ИЛИ кровоизлияние, сопровождающееся клиническими проявлениями, связанное со снижением уровня гемоглобина (Гб) ≥50 г/л, или, если показатели уровня Гб недоступны, со снижением гематокрита (Гк) на 15 %.

Летальные кровотечения: случай кровотечения, которое непосредственно привело к летальному исходу в течение 7 дней.

ВЧК: внутричерепное кровоизлияние.

Другие большие кровотечения по критериям TIMI: не связанные с ВЧК нелетальные большие кровотечения по критериям TIMI.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л.

Требующие медицинской помощи, по критериям TIMI: требуют вмешательства ИЛИ приводят к госпитализации, ИЛИ требуют обследования.

Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: летальные кровотечения ИЛИ любой вид ВЧК, ИЛИ внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца; ИЛИ с гиповолемическим шоком или острой артериальной гипотензией, которые требуют применения вазопрессорных/инотропных препаратов или хирургического вмешательства, ИЛИ клинически выраженные со снижением уровня Гб на 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы.

Другие большие кровотечения по критериям PLATO: приводящие к стойкой потере трудоспособности ИЛИ клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л, ИЛИ переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы.

Малые кровотечения по критериям PLATO: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

В исследовании PEGASUS большие кровотечения (TIMI) наблюдались чаще в группе лечения тикагрелором в дозе 60 мг дважды в сутки, чем в группе лечения только АСК. Повышения риска летальных кровотечений не наблюдалось; кроме этого, наблюдалось лишь незначительное повышение частоты ВЧК по сравнению с лечением только АСК. Было отмечено несколько случаев летальных кровотечений в исследовании: 11 (0,3 %) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Наблюдавшееся повышение риска больших кровотечений (TIMI) при применении тикагрелора в дозе 60 мг было обусловлено главным образом более высокой частотой других больших кровотечений (TIMI), среди которых преобладали случаи, отнесённые к нарушениям со стороны ЖКТ.

Тенденция к увеличению частоты кровотечений, аналогичная той, что наблюдалась для больших кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась также для больших или малых кровотечений по критериям TIMI и больших кровотечений по критериям PLATO, а также для больших или малых кровотечений по критериям PLATO. Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечениями наблюдалось чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг, чем при применении только АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьёзными (классифицированными согласно TIMI как требующие медицинской помощи), например: носовое кровотечение, образование синяков и гематом.

Профиль кровотечений при применении тикагрелора в дозе 60 мг был сопоставим во всех заранее определённых подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности, географическому региону, сопутствующим состояниям, одновременному лечению другими препаратами и медицинскому анамнезу) в отношении случаев больших по критериям TIMI, больших или малых по критериям TIMI и больших по критериям PLATO кровотечений.

Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК): спонтанные ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдались с одинаковой частотой (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг (n = 15, 0,2 %), чем при лечении только АСК (n = 10, 0,1 %). Было зарегистрировано 6 летальных ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 5 летальных ВЧК при лечении только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую заболеваемость и факторы риска СС заболеваний в исследуемой популяции.

Одышка

Пациенты, получавшие препарат Тигалант, сообщали о возникновении одышки, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO такое НР, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом наблюдалась у 13,8 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 7,8 % пациентов, получавших клопидогрель. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,6 % пациентов, получавших клопидогрель, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьёзными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогреля) (см. раздел «Особенности применения»). Чаще всего симптомы одышки были лёгкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о единичном приступе, который имел место вскоре после начала лечения.

По сравнению с пациентами, получающими клопидогрель, пациенты с БА/ХОЗЛ, получающие тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьёзных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогреля) и серьёзных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелем). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОЗЛ в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Около 30 % эпизодов одышки проходили в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеваниями на исходном уровне, как застойная сердечная недостаточность, ХОЗЛ или бронхиальная астма; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста, имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, получавших препарат Тигалант, преждевременно прекратили лечение исследуемым препаратом из-за появления одышки по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрель. Более высокая частота одышки при применении препарата Тигалант не связана с развитием новой или ухудшением течения уже существующей болезни сердца или лёгких (см. раздел «Особенности применения»). Тигалант не влияет на результаты исследования лёгочной функции.

В исследовании PEGASUS одышка наблюдалась у 14,2 % пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг дважды в сутки, и у 5,5 % пациентов, получавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была лёгкой или умеренной (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых наблюдалась одышка, как правило, были пожилого возраста и имели одышку, ХОЗЛ или бронхиальную астму на исходном уровне.

Данные лабораторных исследований

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась выше верхнего предела нормы у 22 % пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13 % пациентов, получавших клопидогрель. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке крови повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогреля, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогреля. В исследовании PEGASUS обратное повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке крови на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % при применении тикагрелора и 0,1 % при применении клопидогреля. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуется особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.