Tigalant

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU TIGALANT (TIGALANT®)

Skład:

substancja czynna: tikagrelor;

1 tabletka powlekana zawiera 90 mg tikagreloru;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, wodorofosforan wapnia dwuwodny, hipromeloza typ 2910, sodowa sól kroskarboksylovcelulozy, stearyna magnezu;

otoczka filmowa: mieszanina powłokowa: hipromeloza typ 2910, dwutlenek tytanu (E 171), talk, glikol propylenowy, żelazokwas żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: lekko brązowato-żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, z oznaczeniem 90 po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środek przeciwzakrzepowy. Inhibitory agregacji płytek krwi, inne niż heparyna. Kod ATX B01A C24.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Tigalant zawiera tykagrelor, który należy do klasy chemicznej cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP) i jest doustnym, selektywnym, odwracalnie wiążącym antagonistą receptora P2Y12 działającym bezpośrednio, zapobiegającym ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez pośrednictwo adenozynodwufosforanu (ADP). Tykagrelor nie zapobiega wiązaniu się ADP, ale wiążąc się z receptorem P2Y12, przeszkadza w przekazywaniu sygnału indukowanego przez ADP. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub rozwoju powikłań tromboembolicznych miażdżycy, hamowanie funkcji płytek krwi, jak wykazano, zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (SN), takich jak zgon, zawał mięśnia serca (ZMS) lub udar mózgu.

Tykagrelor zwiększa również lokalne stężenia endogennego adenozyny poprzez hamowanie równoważnego transporteru nukleozydowego podtypu 1 (ENT-1).

Tykagrelor wzmacnia efekty indukowane adenozyną u zdrowych osób oraz u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW): wazodylatację (ocenianą na podstawie zwiększenia przepływu krwi przez tętnice wieńcowe u zdrowych ochotników i pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie funkcji płytek krwi (w całkowitej krwi ludzkiej in vitro) oraz duszność. Jednakże związek pomiędzy obserwowanym wzrostem stężenia adenozyny a wynikami klinicznymi (np. zachorowalność-zgonność) nie został jednoznacznie ustalony.

Efekty farmakodynamiczne

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca (ChNS), którzy otrzymywali kwas acetylosalicylowy (kwas ASA), efekt farmakologiczny tykagreloru występował szybko, co potwierdzał średni wskaźnik hamowania agregacji płytek krwi (HAP) tykagreloru 0,5 godziny po podaniu dawki ładującej 180 mg na poziomie około 41%, z maksymalnym efektem HAP na poziomie 89% po 2–4 godzinach od podania dawki, który utrzymywał się przez 2–8 godzin. U 90% pacjentów końcowy wskaźnik HAP po 2 godzinach od podania dawki wynosił >70%.

Końce działania

Jeśli planowana jest procedura aortokoronarna (AKK), ryzyko krwawienia u pacjentów stosujących tykagrelor jest zwiększone w porównaniu z pacjentami przyjmującymi klopidogrel, jeśli leczenie zostało przerwane krócej niż 96 godzin przed zabiegiem.

Dane dotyczące przejścia z jednego leku na drugi

Przejście z klopidogrelu w dawce 75 mg na tykagrelor w dawce 90 mg dwa razy dziennie prowadzi do bezwzględnego wzrostu HAP o 26,4%, a przejście z tykagreloru na klopidogrel prowadzi do bezwzględnego spadku HAP o 24,5%. Pacjenci mogą być przekształcani z klopidogrelu na tykagrelor bez przerwy w działaniu antytrombocytarnym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tykagreloru uzyskano w dwóch badaniach fazy III:

Badanie PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – hamowanie płytek krwi i wyniki dla pacjentów], w którym porównywano tykagrelor i klopidogrel stosowane w połączeniu z kwasem ASA i inną terapią standardową.

Badanie PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Profilaktyka wtórnych zdarzeń trombotycznych u pacjentów z OZW z grupy wysokiego ryzyka za pomocą tykagreloru], w którym porównywano tykagrelor w połączeniu z kwasem ASA z leczeniem tylko kwasem ASA.

Badanie PLATO (ostry zespół wieńcowy)

W badaniu PLATO wzięło udział 18 624 pacjentów z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (NDP), zawału mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST (ZMS bez uniesienia ST) lub zawału mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST (ZMS z uniesieniem ST), którzy pierwotnie byli leczeni lekami lub za pomocą percutannej interwencji wieńcowej (PIW) lub AKK.

Skuteczność kliniczna

Na tle codziennego przyjmowania kwasu ASA stosowanie tykagreloru 90 mg dwa razy dziennie było bardziej skuteczne niż klopidogrelu 75 mg raz dziennie w zapobieganiu pierwotnej złożonej punktowej końcowej (PZPK), obejmującej zgon SN, zawał mięśnia serca (ZMS) lub udar mózgu, głównie dzięki różnicom w częstości zgonów SN i ZMS. Pacjenci otrzymywali dawkę ładującą 300 mg klopidogrelu (w przypadku PIW – możliwe 600 mg) lub 180 mg tykagreloru.

Efekt był osiągany szybko i utrzymywał się przez cały 12-miesięczny okres leczenia, z redukcją absolutnego ryzyka (ARR) o 1,9% rocznie i ryzyka względnego (RRR) o 16%. Leczenie 54 pacjentów z OZW tykagrelorem zamiast klopidogrelu pozwalało zapobiec jednemu zdarzeniu związanemu z miażdżycą; leczenie tykagrelorem 91 pacjentów pozwalało zapobiec jednemu zgonowi SN.

Większa skuteczność tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie zależała od masy ciała, płci, obecności cukrzycy, przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA), niekrwotocznego udaru mózgu, rewaskularyzacji ani współistniejącej terapii lekami, w tym heparynami, inhibitorami GpIIb/IIIa i inhibitorami pompy protonowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Skuteczność nie zależała od sposobu leczenia wybranego w momencie randomizacji (inwazyjny czy farmakologiczny), zarówno u pacjentów z NDP, ZMS bez uniesienia ST, jak i u pacjentów z ZMS z uniesieniem ST.

Stosunek ryzyka (SR) dla PZPK był korzystny dla tykagreloru w innych krajach świata poza Ameryką Północną, która stanowiła około 10% całej populacji badawczej (p dla interakcji = 0,045). Analiza poszukująca sugeruje możliwą interakcję z dawką kwasu ASA, ponieważ zwiększenie dawki kwasu ASA wiązało się ze zmniejszeniem skuteczności tykagreloru. Dawki kwasu ASA do stałego codziennego stosowania w połączeniu z lekiem Tigalant powinny wynosić 75–150 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leczenie lekiem Tigalant zmniejszało częstość PZPK w porównaniu z klopidogrelem u wszystkich pacjentów z OZW (NDP, ZMS bez uniesienia ST, ZMS z uniesieniem ST). Zatem lek Tigalant 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z niskimi dawkami kwasu ASA może być przepisywany pacjentom z OZW (NDP, ZMS bez uniesienia ST, ZMS z uniesieniem ST), w tym pacjentom leczonym farmakologicznie, PIW lub AKK.

Badanie genetyczne PLATO

Genotypowanie 10285 pacjentów pod kątem CYP2C19 i ABCB1 w badaniu PLATO wykazało związek między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Korzyści tykagreloru nad klopidogrelem w redukcji częstości poważnych zdarzeń SN nie zależały w znaczący sposób od genotypu CYP2C19 lub ABCB1 pacjentów. Ogólna częstość dużych krwawień w badaniu PLATO nie różniła się między grupami tykagreloru i klopidogrelu niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Częstość dużych krwawień niezwiązanych z AKK według definicji badania PLATO była zwiększona przy stosowaniu tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów bez jednego lub kilku funkcjonalnych alleli CYP2C19, ale podobna do takiej przy stosowaniu klopidogrelu u pacjentów bez utraty funkcjonalnych alleli.

Złożona składowa skuteczności i bezpieczeństwa

Złożona składowa skuteczności i bezpieczeństwa (zgon SN, ZMS, udar mózgu lub ogólna liczba dużych krwawień według definicji badania PLATO) wskazuje, że korzyści skuteczności tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie są niwelowane przypadkami dużych krwawień (ARR – 1,4%, RRR – 8%, SR 0,92; p = 0,0257) w ciągu 12 miesięcy po OZW.

Kliniczne bezpieczeństwo

Badanie dodatkowe z monitorowaniem Holtera PLATO.

Z danych monitorowania Holtera w ramach badania PLATO wynika, że u pacjentów z epizodami asystolii komorowej ≥ 3 s w ostrym okresie OZW było więcej w grupie tykagreloru niż w grupie klopidogrelu; takie epizody częściej obserwowano u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) w porównaniu z populacją ogólną; jednakże statystycznie istotnej różnicy między grupami tykagreloru i klopidogrelu po 1 miesiącu nie zaobserwowano. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych (w tym omdleń lub konieczności wszczepienia stymulatora serca) spowodowanych taką rozbieżnością w tej populacji pacjentów.

Badanie PEGASUS (zawał mięśnia serca w wywiadzie)

Badanie PEGASUS TIMI-54 – randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, badanie typu „przypadek-kontrola” z równoległymi grupami, międzynarodowe, wieloośrodkowe, obejmujące 21162 pacjentów, przeprowadzone w celu oceny profilaktyki zdarzeń miażdżycowych za pomocą stosowania tykagreloru w dwóch dawkach (90 mg dwa razy dziennie lub 60 mg dwa razy dziennie) w połączeniu z niskimi dawkami kwasu ASA (75–150 mg) w porównaniu z terapią tylko kwasem ASA u pacjentów z ZMS w wywiadzie i obecności dodatkowych czynników ryzyka miażdżycy.

Kryteria włączenia do badania były następujące: wiek ≥ 50 lat, ZMS w wywiadzie (1–3 lata przed randomizacją), oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka miażdżycy: wiek ≥ 65 lat, cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, drugi ZMS w wywiadzie, objawy ChNS z wielonaczyniowym zaangażowaniem lub przewlekła niewydolność nerek (NN) nie w stadium terminalnym.

Kryteriami wyłączenia były planowane stosowanie antagonisty receptora P2Y12, dipyrydamolu, cylostazolu lub terapii przeciwkrzepliwej w okresie badania; zaburzenia krzepnięcia krwi, udar niedokrwienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy (KWC) w wywiadzie, nowotwór układu nerwowego środkowego lub wewnątrzczaszkowe anomalie naczyń; krwawienie przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub duża interwencja chirurgiczna w ciągu ostatnich 30 dni.

Skuteczność kliniczna

Stosowanie tykagreloru 60 mg dwa razy dziennie i 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z kwasem ASA było bardziej skuteczne w profilaktyce zdarzeń miażdżycowych w porównaniu z leczeniem tylko kwasem ASA (złożony punkt końcowy: zgon SN, ZMS i udar mózgu) ze stabilnym efektem leczenia przez cały okres badania, RRR 16% i ARR 1,27% dla tykagreloru 60 mg oraz 15% i 1,19% odpowiednio dla tykagreloru 90 mg.

Przy podobnych profilach skuteczności dawek 90 mg i 60 mg niższa dawka wykazała lepszy profil bezpieczeństwa pod względem ryzyka krwawienia i duszności. Dlatego tylko lek tykagreloru w odpowiedniej dawce 60 mg dwa razy dziennie w połączeniu z kwasem ASA zaleca się w profilaktyce zdarzeń miażdżycowych (zgon SN, ZMS i udar mózgu) u pacjentów z ZMS w wywiadzie i wysokim ryzykiem rozwoju zdarzeń miażdżycowych.

W porównaniu z samym kwasem ASA tykagrelor 60 mg dwa razy dziennie istotnie zmniejszał częstość PZPK (zgon SN, ZMS i udar mózgu). Zmniejszenie częstości PZPK było spowodowane zmniejszeniem częstości każdego z komponentów (RRR zgonu SN o 17%, RRR ZMS o 16% i RRR udaru mózgu o 25%).

RRR złożonego punktu końcowego od dnia 1 do dnia 360 (RRR 17%) i od dnia 361 dalej (RRR 16%) był praktycznie taki sam. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tykagreloru w przypadku kontynuacji leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

Nie uzyskano dowodów na korzyści (brak zmniejszenia częstości PZK (zgon SN, ZMS i udar mózgu) i wzrost częstości dużych krwawień) stosowania tykagreloru 60 mg dwa razy dziennie u klinicznie stabilnych pacjentów ponad 2 lata po przebytym ZMS lub ponad 1 rok po przerwaniu poprzedniego leczenia inhibitorem receptora ADP (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kliniczne bezpieczeństwo

Częstość przedwczesnego przerwania stosowania tykagreloru 60 mg z powodu krwawienia i duszności była wyższa u pacjentów w wieku >75 lat (42%) w porównaniu z młodszej grupą wiekową (zakres: 23–31%) z różnicą w porównaniu z placebo ponad 10% (42% vs 29%) u pacjentów w wieku >75 lat.

Dzieci

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu fazy III z równoległymi grupami (HESTIA 3) 193 dzieci (od 2 do 18 lat) z anemią sierpowatą zostało przypisanych do grupy placebo lub tykagreloru w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy dziennie w zależności od masy ciała. W grupie tykagreloru mediana hamowania płytek krwi wynosiła 35% przed podaniem leku i 56% dwie godziny po podaniu leku w stanie równowagi.

W porównaniu z placebo nie wykazano korzyści tykagreloru w zakresie wpływu na częstość występowania kryzów wazookluzyjnych.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań leku tykagreloru we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i zawałem mięśnia serca (ZMS) w wywiadzie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, aby uzyskać informacje dotyczące stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka tykagreloru ma charakter liniowy, a ekspozycja na tykagrelor i jego aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki do 1260 mg.

Absorpcja

Tykagrelor jest szybko wchłaniany z medianą tmax około 1,5 godziny. Powstawanie głównego krążącego metabolitu tykagreloru AR-C124910XX (również aktywnego) następuje szybko z medianą tmax około 2,5 godziny. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 90 mg tykagreloru na czczo u zdrowych ochotników Cmax wynosiła 529 ng/ml, a AUC – 3451 ng*h/ml. Stosunek metabolitu do związku pierwotnego wynosi 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC. Farmakokinetyka tykagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z ZMS w wywiadzie była ogólnie podobna do tej obserwowanej w populacji pacjentów z OZW. Według wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki badania PEGASUS mediana Cmax tykagreloru wynosiła 391 ng/ml, a AUC – 3801 ng*h/ml w stanie równowagi przy dawce 60 mg. Dla tykagreloru w dawce 90 mg Cmax wynosiła 627 ng/ml, a AUC – 6255 ng*h/ml w stanie równowagi.

Obliczono, że średnia absolutna biodostępność tykagreloru wynosi 36%. Spożycie pokarmu bogatego w tłuszcze prowadziło do wzrostu AUC tykagreloru o 21% i spadku Cmax aktywnego metabolitu o 22%, ale nie wpływało na Cmax tykagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne; dlatego tykagrelor można stosować niezależnie od posiłku. Tykagrelor i jego aktywny metabolit są substratami P-gp.

Tykagrelor w postaci rozdrobnionych tabletek zmieszanych z wodą, przy doustnym podaniu lub podaniu przez zgłębnik nosowo-żołądkowy do żołądka, ma porównywalną biodostępność w odniesieniu do AUC i Cmax tykagreloru i jego aktywnego metabolitu w porównaniu z całościowymi tabletkami. Wczesna ekspozycja (0,5 i 1 godzina po podaniu dawki) rozdrobnionych i zmieszanych z wodą tabletek tykagreloru była wyższa niż wczesna ekspozycja całościowych tabletek, z zazwyczaj podobnym profilem stężeń w dalszym ciągu (2–48 godzin).

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie równowagi tykagreloru wynosi 87,5 l. Tykagrelor i jego aktywny metabolit w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza krwi ludzkiej (>99,0%).

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tykagreloru i powstawanie aktywnego metabolitu, a ich interakcje z innymi substratami CYP3A wahają się od aktywacji do hamowania.

Głównym metabolitem tykagreloru jest AR-C124910XX, również aktywny, co potwierdza wiązanie in vitro z płytkowymi receptorami ADP P2Y12. Ekspozycja systemowa na aktywny metabolit wynosi około 30–40% ekspozycji systemowej na tykagrelor.

Eliminacja

Główną drogą eliminacji tykagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu tykagreloru znakowanego radioaktywnym izotopem średni poziom wydalonej radioaktywnej znaczki wynosi około 84% (57,8% w kale i 26,5% w moczu). Zawartość tykagreloru i aktywnego metabolitu w moczu wynosiła mniej niż 1% dawki. Główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej sekrecja z żółcią. Średni t1/2 tykagreloru wynosił około 7 godzin, aktywnego metabolitu – 8,5 godziny.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci starsi

Z danych analizy populacyjnej farmakokinetyki wynika, że u pacjentów starszych (≥75 lat) z OZW obserwowano wyższe wartości ekspozycji na tykagrelor (około 25% zarówno dla Cmax, jak i AUC) i aktywny metabolit niż u młodszych pacjentów. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Dane dotyczące stosowania tykagreloru u dzieci z anemią sierpowatą są ograniczone (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”).

W badaniu HESTIA 3 pacjenci w wieku od 2 do 18 lat o masie ciała ≥12 do ≤24 kg, >24 do ≤48 kg oraz >48 kg otrzymywali tykagrelor w postaci tabletek do rozsycia dla dzieci 15 mg w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy dziennie. Według wyników analizy farmakokinetycznej w tej populacji średnia wartość AUC tykagreloru wahała się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnia wartość Cmax – od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie równowagi.

Płeć

U kobiet stwierdzono wyższą ekspozycję na tykagrelor i aktywny metabolit niż u mężczyzn. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Zaburzenia funkcji nerek

Ekspozycja na tykagrelor była około 20% niższa, a ekspozycja na aktywny metabolit – około 17% wyższa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) niż u pacjentów z normalną funkcją nerek.

U pacjentów ze stadium terminalnym NN poddawanych hemodializie wartości AUC i Cmax tykagreloru 90 mg po podaniu leku w dniu, w którym nie przeprowadzano hemodializy, były o 38% i 51% wyższe niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano po podaniu tykagreloru bezpośrednio przed dializą (49% i 61% odpowiednio), co wskazuje, że tykagrelor nie jest usuwany z organizmu podczas dializy. Ekspozycja na aktywny metabolit zwiększała się w mniejszym stopniu (AUC 13–14% i Cmax 17–36%). Hamowanie agregacji płytek krwi (HAP) przez tykagrelor nie zależało od dializy u pacjentów ze stadium terminalnym choroby nerek i było podobne u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Cmax i AUC tykagreloru były odpowiednio o 12% i 23% wyższe u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego stopnia w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników, jednak efekt HAP tykagreloru był podobny w obu grupach. Korekta dawkowania u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego stopnia nie jest wymagana. Stosowanie tykagreloru u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby ciężkiego stopnia nie zostało zbadane; brak informacji dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby średniego stopnia. U pacjentów z umiarkowanym lub wyraźnym podwyższeniem jednego lub kilku laboratoryjnych wskaźników funkcji wątroby na poziomie wyjściowym stężenia plazmowe tykagreloru były średnio takie same lub nieco wyższe niż u pacjentów bez odchyleń na poziomie wyjściowym. Korekta dawkowania u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby średniego stopnia nie jest wymagana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pochodzenie etniczne

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność była o 39% wyższa niż u pacjentów rasy europejskiej. U pacjentów rasy czarnej biodostępność tykagreloru była o 18% niższa niż u pacjentów rasy europejskiej; w badaniu klinicznym farmakologii ekspozycja (Cmax i AUC) tykagreloru u Japończyków była o około 40% (o 20% po skorygowaniu masy ciała) wyższa niż u przedstawicieli rasy europejskiej. Ekspozycja na lek u pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego była podobna do tej u pacjentów rasy europejskiej.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Zastosowanie leku Tigalant w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) wskazane jest w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z

• ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub
• zawałem mięśnia sercowego (ZMS) w wywiadzie i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Aktywna patologiczna krwawica.

Wewnątrzczaszkowe krwawienie w wywiadzie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, klaritromycyną, nefazodonem, rytonawirem i atazanawirem) jest przeciwwskazane, ponieważ ich jednoczesne stosowanie może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Tikagrelor jest głównie substytutem CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor jest również substytutem glikoproteiny P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp oraz może zwiększać ekspozycję na substuty P-gp. Tikagrelor jest inhibitorem białka oporności na nowotwory piersi (BCRP).

Wpływ leków i innych środków na tikagrelor

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie ketokonazolu i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,4 i 7,3-krotnie. Cmax i AUC aktywnego metabolitu zmniejszyły się odpowiednio o 89 % i 56 %. Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir) będą wywierać podobny wpływ, a zatem jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie dyltiazemu z tikagrelorem prowadziło do wzrostu Cmax tikagreloru o 69 % i AUC 2,7-krotnie, oraz do zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 38 %, przy niezmienionej AUC. Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenia dyltiazemu we krwi. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenewir, aprepitant, erytromycyna i fluconazol) będą wywierać podobny wpływ, a zatem mogą być stosowane jednoczesnie z tikagrelorem.
• Po codziennym spożyciu dużych ilości soku grejpfrutowego (3 × 200 ml) zaobserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor. Nie oczekuje się, że taki wzrost ekspozycji będzie miał znaczenie kliniczne u większości pacjentów.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem prowadziło do zmniejszenia Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73 % i 86 %. Cmax aktywnego metabolitu pozostawało niezmienione, natomiast AUC zmniejszyło się o 46 %. Oczekuje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również będą prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji i skuteczności tikagreloru, a zatem ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem nie jest zalecane.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,3 i 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC aktywnego metabolitu wzrosła o 32 %, natomiast Cmax zmniejszyła się o 15 %.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami czynnymi, które są również silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamidem, chinidyną), które mogą powodować wzrost ekspozycji na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, jednoczesne stosowanie tych leków należy prowadzić z ostrożnością.

Inne

Badania kliniczne dotyczące interakcji farmakologicznej wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego aktywnego metabolitu, ani na agregację płytek indukowaną ADP w porównaniu z samym tikagrelorem. Leki wpływające na hemostazę, w przypadku wskazań klinicznych, należy stosować z ostrożnością w połączeniu z tikagrelorem.

U pacjentów z OZW, którzy otrzymywali morfinę, zaobserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji doustnych inhibitorów P2Y12, w tym tikagreloru i jego aktywnych metabolitów (zmniejszenie wpływu tikagreloru o 35 %). Ta interakcja może być związana z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego (GI) i może dotyczyć innych środków opioidowych. Znaczenie kliniczne tej interakcji jest nieznane, ale dane wskazują na możliwą redukcję skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można odroczyć stosowania morfiny, a szybkie hamowanie P2Y12 jest kluczowe, należy rozważyć możliwość zastosowania inhibitora P2Y12 podawanego dożylnie.

Wpływ tikagreloru na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP3A4

• Symwatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwatyną zwiększało Cmax symwatyny o 81 % i AUC o 56 %, a także zwiększało Cmax kwasu symwatynowego o 64 % i AUC o 52 % (w pojedynczych przypadkach zaobserwowano wzrost 2–3-krotny). Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwatyną w dawkach przekraczających 40 mg dziennie może powodować działania niepożądane symwatyny, co należy uwzględnić w stosunku do możliwej korzyści. Nie zaobserwowano wpływu symwatyny na stężenia tikagreloru we krwi. Tikagrelor może wywierać podobny wpływ na lowatynę. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwatyną lub lowatyną w dawkach przekraczających 40 mg nie jest zalecane.
• Atorwatyna – jednoczesne stosowanie atorwatyny i tikagreloru zwiększało Cmax kwasu atorwatynowego o 23 % i AUC o 36 %. Podobny wzrost AUC i Cmax zaobserwowano we wszystkich metabolitach kwasu atorwatynowego. Takiego wzrostu nie uważa się za klinicznie istotnego.
• Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Uczestnicy badania PLATO, którzy otrzymywali tikagrelor, przyjmowali różne statyny, a u 93 % takich pacjentów nie zaobserwowano żadnych problemów z bezpieczeństwem statyn.

Tikagrelor jest słabym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cizaprydem lub alkaloidami szczonu) ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na te leki.

Substraty P-gp (w tym digoksyna i cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększało Cmax digoksyny o 75 %, a AUC – o 28 %. Średnie stężenia minimalne digoksyny zwiększały się o około 30 % przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru, a w niektórych przypadkach zaobserwowano maksymalny wzrost dwukrotny. W obecności digoksyny Cmax i AUC tikagreloru i jego aktywnego metabolitu pozostawały niezmienione. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania leków zależnych od P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak digoksyna, z tikagrelorem zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny i/lub laboratoryjny.

Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie był badany.

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z tolbutamidem nie zmieniało stężeń w osoczu obu leków, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9, a zatem mało prawdopodobne jest, że wpływa na metabolizm CYP2C9-oznaczonych leków, takich jak warfaryna i tolbutamid.

Rosuwastatyna (substrat BCRP)

Wykazano, że tikagrelor zwiększa stężenie rosuwastatyny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy. Należy rozważyć korzyści wynikające ze stosowania rosuwastatyny w zapobieganiu poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym w porównaniu z ryzykiem związanym ze wzrostem stężenia rosuwastatyny w osoczu.

Antykoncepcja doustna

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelą i etynylestradiolem zwiększało ekspozycję na etynylestradiol o około 20 %, ale nie zmieniało farmakokinetyki lewonorgestrelu. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnej antykoncepcji przy jednoczesnym stosowaniu lewonorgestrelu i etynylestradiolu z tikagrelorem.

Leki mogące powodować bradykardię

Ponieważ obserwowano przypadki przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej i bradykardii, należy stosować tikagrelor z ostrożnością w połączeniu z lekami mogących powodować bradykardię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych (DN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub więcej leków mogących powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów jednocześnie otrzymywało beta-blokery, 33 % – blokery kanałów wapniowych dyltiazem i werapamid oraz 4 % – digoksynę).

Inna terapia współistniejąca

W trakcie badań klinicznych tikagrelor często stosowano razem z ASA, IPP, statynami, beta-blokerami, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i blokerami receptora angiotensyny (BRA) przez dłuższy czas, zgodnie z potrzebami współistniejących stanów pacjentów; a także z heparyną, heparyną o niskiej masie cząsteczkowej i dożylnym podawaniem inhibitorów GpIIb/IIIa przez krótki okres (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych niepożądanych interakcji z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na czas częściowego tromboplastynowego (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani wyniki oznaczenia ilościowego czynnika Xa. Jednak z uwagi na możliwe interakcje farmakodynamiczne należy stosować tikagrelor z ostrożnością jednoczesnie z lekami wpływającymi na hemostazę.

Z powodu doniesień o patologicznych krwawieniach skórnych podczas stosowania selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) (np. paroksetyny, serytraliny i cytalopramu) zaleca się ostrożne stosowanie SSRI z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawień.

Szczególne środki ostrożności.

Zagrożenie krwawieniem

Stosowanie tikagreloru u pacjentów z znanym zwiększonego ryzyka krwawienia należy rozważyć pod kątem korzyści płynących z leku w zapobieganiu zdarzeniom zatrzombotycznym (patrz punkty „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). W przypadku wskazań klinicznych tikagrelor należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

• pacjentów z tendencją do krwawienia (np. z powodu niedawnych urazów lub zabiegów chirurgicznych, zaburzeń krzepnięcia krwi, aktywnego lub niedawno przebitego krwawienia żołądkowo-jelitowego). Tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnym patologicznym krwawieniem, z wywiadem krwawienia w przeszłości oraz u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz punkt „Przeciwskazania”);
• pacjentów, którzy jednocześnie (w ciągu 24 godzin po podaniu tikagreloru) stosują leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), doustne leki przeciwkrzepne i/lub leki fibrynolityczne).

W dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych (TICO i TWILIGHT) u pacjentów z ACS, którzy przeszli zabieg przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z użyciem stentu pokrytego lekiem, wykazano, że przerwanie przyjmowania ASA po 3 miesiącach od rozpoczęcia podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT) tikagrelorem i ASA oraz kontynuowanie stosowania tikagreloru jako monoterapii przez 9 i 12 miesięcy odpowiednio zmniejsza ryzyko krwawienia bez obserwowanego zwiększenia ryzyka wystąpienia głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z kontynuacją DAPT. Decyzja o przerwaniu przyjmowania ASA po 3 miesiącach od rozpoczęcia DAPT i kontynuowaniu stosowania tikagreloru jako monoterapii przez 9 miesięcy u pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia powinna opierać się na ocenie klinicznej z uwzględnieniem ryzyka krwawienia w porównaniu z ryzykiem wystąpienia zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt „Sposób podania i dawki”).

Przetaczanie masy płytek nie wyeliminowało działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i prawdopodobnie nie będzie skuteczne w leczeniu pacjentów z krwawieniem. Ponieważ jednoczesne stosowanie tikagreloru z desmopresyną nie prowadziło do skrócenia czasu krwawienia metodą szablonu, mało prawdopodobne, że desmopresyna będzie skuteczna w leczeniu klinicznego krwawienia (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie leków antyfibrynolitycznych (kwasu aminokapronowego lub kwasu traneksamowego) i/lub rekombinowanego czynnika VIIa może poprawić hemostazę. Stosowanie tikagreloru można wznowić po ustaleniu i skontrolowaniu przyczyny krwawienia.

Zabieg chirurgiczny

Pacjentom należy zalecić, aby informowali lekarzy i dentystów, że przyjmują tikagrelor, przed planowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego oraz przed podaniem jakiegokolwiek nowego leku.

W badaniu PLATO u pacjentów, u których przeprowadzono CABG, w grupie tikagreloru zaobserwowano więcej przypadków krwawienia niż w grupie klopidogrelu, gdy terapię przerwano 1 dobę przed operacją, natomiast duże krwawienia występowały z taką samą częstością jak w grupie klopidogrelu, gdy terapię przerwano 2 lub więcej dni przed zabiegiem (patrz punkt „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent wymaga planowanego zabiegu chirurgicznego, a działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane, stosowanie tikagreloru należy przerwać 5 dni przed operacją (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Pacjenci po przebytym udarze niedokrwiennym

Pacjentów z ACS, którzy przebyli udar niedokrwienny, można leczyć tikagrelorem do 12 miesięcy (badanie PLATO).

W badaniu PEGASUS nie włączano pacjentów z wywiadem zawału serca, którzy przebyli udar niedokrwienny. Z tego powodu, ze względu na brak danych, leczenie dłuższe niż rok nie jest zalecane tym pacjentom.

Zaburzenia funkcji wątroby

Tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz punkty „Sposób podania i dawki” i „Przeciwskazania”). Doświadczenie stosowania tikagreloru u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz punkty „Sposób podania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z ryzykiem bradykardii

W wyniku monitorowania EKG metodą Holtera stwierdzono zwiększoną częstość epizodów przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjentów z zwiększonym ryzykiem bradykardii (np. bez stymulatora serca z zespołem słabości węzła zatokowego, blokada przedsionkowo-komorową II lub III stopnia lub synkopą spowodowaną bradykardią) nie włączano do głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność tikagreloru. Z tego powodu, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tikagrelor należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lekami mogącymi powodować bradykardię wymaga ostrożności. Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych działań niepożądanych po jednoczesnym stosowaniu jednego lub więcej leków mogących powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów przyjmowało leki beta-adrenolityczne, 33 % – blokery kanałów wapniowych dyltiazem i werapamil oraz 4 % – doustny digoksynę) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W badaniu podgrupowym metodą Holtera w ramach badania PLATO częściej obserwowano epizody asystolii komorowej trwające ≥ 3 sekundy w fazie ostrej ACS podczas stosowania tikagreloru niż klopidogrelu. Zwiększenie częstości epizodów asystolii komorowej wykrywanych metodą Holtera podczas stosowania tikagreloru było bardziej wyrażone u pacjentów z niewydolnością serca niż w ogólnej populacji badania w fazie ostrej ACS, ale różnica ta nie występowała już po jednym miesiącu leczenia tikagrelorem ani w porównaniu z klopidogrelem. Nie zaobserwowano niepożądanych klinicznych skutków związanych z tą różnicą (w tym synkop, konieczności wszczepienia stymulatora serca) u tej grupy pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

W okresie po rejestracji u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i blokady przedsionkowo-komorowej (patrz punkt „Działania niepożądane”), głównie u pacjentów z ACS, u których niedokrwienie serca i przyjmowanie towarzyszących leków obniżających częstość skurczów serca lub wpływających na przewodnictwo sercowe są potencjalnymi czynnikami komplikującymi przebieg choroby. Przed korektą leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta i towarzyszące leki jako potencjalne przyczyny.

Świszczący oddech

U pacjentów przyjmujących tikagrelor obserwowano duszność. Duszność była zazwyczaj łagodna lub umiarkowana i często ustępowała bez konieczności przerwania leczenia. U pacjentów z astmą oskrzelową (AO)/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) bezwzględne ryzyko rozwoju duszności przy stosowaniu tikagreloru może być zwiększone. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem AO i/lub POChP. Mechanizm rozwoju tego zjawiska nie jest znany. Jeśli pacjent zgłasza pojawienie się, przedłużenie się lub nasilenie duszności, należy przeprowadzić kompletny przegląd i, w przypadku nietolerancji leku, należy przerwać leczenie tikagrelorem. Szczegółowe informacje zawiera punkt „Działania niepożądane”.

Centralne bezdechowe drzemki

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki centralnego bezdechu podczas snu, w tym oddechu Cheyne’a-Stokesa, u pacjentów przyjmujących tikagrelor. Jeśli podejrzewa się centralny bezdech podczas snu, należy rozważyć możliwość dalszego badania klinicznego.

Zwiększenie poziomu kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem może dochodzić do wzrostu poziomu kreatyniny. Mechanizm rozwoju tego zjawiska nie jest znany. Należy sprawdzać funkcję nerek zgodnie z zasadami praktyki medycznej. U pacjentów z ACS zaleca się również sprawdzenie funkcji nerek miesiąc po rozpoczęciu leczenia tikagrelorem, zwracając szczególną uwagę na pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z umiarkowanym/ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz tych, którzy jednocześnie przyjmują ARB.

Zwiększenie poziomu kwasu moczowego

Podczas leczenia tikagrelorem może występować hiperurykemia (patrz punkt „Działania niepożądane”). Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z hiperurykemią lub z wywiadem artretyzmu dny. Stosowanie tikagreloru u pacjentów z kwasomoczowym nefropatią nie jest zalecane.

Zapalne małopłytkowe purpura (TTP)

Podczas stosowania tikagreloru bardzo rzadko zgłaszano przypadki zapalnej małopłytkowej purpury (TTP). Charakteryzuje się ona małopłytkowością i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną, związaną z objawami neurologicznymi, zaburzeniem funkcji nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie śmiertelnym, który wymaga natychmiastowego leczenia z użyciem plazmaferezy.

Wpływ na wyniki analizy funkcji płytek krwi w diagnostyce trombocytopenii wywołanej heparyną (HIT)

W teście aktywacji płytek krwi wywołanej heparyną (HIA), stosowanym do diagnostyki HIT, przeciwciała przeciw kompleksowi czynnik płytkowy 4/heparyna w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny.

U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki analizy funkcji płytek krwi (w tym test HIA, ale nie tylko) w diagnostyce HIT. Jest to spowodowane hamowaniem przez tikagrelor receptorów P2Y12 płytek krwi zdrowych dawców w teście surowicy/plazmy pacjenta. Do interpretacji wyników analizy funkcji płytek krwi w diagnostyce HIT konieczna jest informacja o jednoczesnym leczeniu tikagrelorem.

U pacjentów, u których rozwinęła się HIT, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno stan prozakrzepowy HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwkrzepnymi i tikagrelorem.

Inne

Ze względu na zależność między dawką utrzymującą ASA a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem, zaobserwowaną w badaniu PLATO, jednoczesne stosowanie tikagreloru i wysokich dawek utrzymujących ASA (> 300 mg) nie jest zalecane (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Lek Tigalant zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Przedwczesne przerwanie leczenia

Przedwczesne przerwanie stosowania jakiegokolwiek leku przeciwpłytkowego, w tym leku Tigalant, może prowadzić do zwiększonego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych śmiertelnych, zawału serca lub udaru mózgu spowodowanych podstawową chorobą pacjenta. Dlatego należy unikać przedwczesnego odstawienia leczenia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych, aby uniknąć ciąży w okresie leczenia tikagrelorem.

Ciąża

Brak lub ograniczone dane dotyczące stosowania tikagreloru u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną. Tikagrelor nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Dane badań farmakodynamiki/toxycologii na zwierzętach wskazują, że tikagrelor i jego aktywny metabolit przenikają do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/odmowie leczenia tikagrelorem należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Funkcja rozrodcza

Tikagrelor nie wpływał na płodność samców i samic zwierząt.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Tikagrelor nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji podczas leczenia tikagrelorem. Pacjentom, u których pojawiają się te objawy, należy zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Pacjentom przyjmującym lek Tigalant należy również stosować kwas acetylosalicylowy (ASA) w dawce utrzymującej 75–150 mg dziennie, chyba że istnieją specjalne przeciwwskazania.

Ostre zespoły wieńcowe

Leczenie lekiem Tigalant należy rozpocząć od dawki załadunkowej 180 mg (dwie tabletki po 90 mg), a następnie stosować dawkę 90 mg dwa razy dziennie. Zalecana długość leczenia lekiem Tigalant w dawce 90 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym wynosi 12 miesięcy, o ile nie ma klinicznych wskazań do wcześniejszego zakończenia terapii (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy przeszli zabieg PTCA i mają zwiększony ryzyko krwawienia, możliwość przerwania stosowania ASA można rozważyć po 3 miesiącach od rozpoczęcia podwójnej terapii przeciwpłytkowej tykagrelolarem i ASA. W takim przypadku stosowanie tykagrelolaru jako monoterapii należy kontynuować przez 9 miesięcy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Przebyty zawał mięśnia sercowego

Zalecaną dawką leku Tigalant dla pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego (nie mniej niż rok wcześniej) i wysokim ryzykiem zdarzeń aterotrombotycznych, wymagających długotrwałej terapii, jest 60 mg* dwa razy dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika”). U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym i wysokim ryzykiem zdarzeń aterotrombotycznych leczenie można rozpocząć bez przerwy – jako kontynuację terapii po pierwotnym leczeniu lekiem Tigalant 90 mg lub innym inhibitorem receptorów ADP (adenozynodifosforanu), trwającym rok. Leczenie można również rozpocząć w ciągu okresu do 2 lat po przebytym zawał mięśnia sercowego lub w ciągu roku po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia inhibitorem receptorów ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tykagrelolaru w leczeniu dłuższym niż 3 lata są ograniczone.

W razie potrzeby zmiany innego leku na lek Tigalant, pierwszą dawkę leku Tigalant należy przyjąć 24 godziny po ostatniej dawce innego leku przeciwpłytkowego.

*Stosować lek tykagrelolar w odpowiedniej dawce.

Pominięcie dawki

Należy unikać pomijania dawek leku. Jeśli pacjent pominie dawkę leku Tigalant, powinien przyjąć tylko jedną tabletkę (następną dawkę) w zaplanowanym czasie.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Korekty dawki u pacjentów w wieku podeszłym nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zaburzenia funkcji nerek

Korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie tykagrelolaru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie było badane, dlatego stosowanie leku u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Informacje dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Korekty dawki nie zaleca się, jednak tykagrelolar należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”). Korekty dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

Lek Tigalant można stosować niezależnie od posiłku.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletki całościowo, tabletkę można rozdrobnić na proszek, zmieszać z połową szklanki wody i natychmiast wypić. Należy przepłukać szklankę, używając kolejnej połowy szklanki wody, i wypić zawartość szklanki. Mieszaninę można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową (SN8 lub większą). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przepłukać sondę nosowo-żołądkową wodą.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tykagrelolaru u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Nie ma istotnych danych dotyczących stosowania tykagrelolaru u dzieci z anemią sierpowatą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Tikagrelolar jest dobrze tolerowany w dawkach pojedynczych do 900 mg. Toksyczność przewodu pokarmowego była dawką ograniczającą w badaniu z rosnącymi dawkami pojedynczymi. Innymi klinicznie istotnymi działania niepożądane, które mogą wystąpić w przypadku przedawkowania, są duszność oraz epizody asystolii komorowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne działania niepożądane, dlatego należy rozważyć możliwość monitorowania EKG.

Obecnie nie znano antidotum na tykagrelolar; tykagrelolar nie jest usuwany za pomocą dializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodnie z lokalnymi standardami praktyki medycznej. Oczekiwanym skutkiem nadmiernego dawkowania tykagrelolaru jest przedłużenie okresu ryzyka krwawienia związanego z hamowaniem płytek. Przetaszowanie masy płytkowej mało prawdopodobne, że będzie skuteczną metodą leczenia pacjentów z krwawieniem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W przypadku wystąpienia krwawienia należy podjąć inne odpowiednie środki wspomagające.

Niepożądane reakcje.

Profil bezpieczeństwa tikagreloru oceniano w trakcie dwóch dużych badań klinicznych fazy III, oceniających skutki terapii (badanie PLATO i PEGASUS), w których wzięło udział ponad 39 000 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu PLATO częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu niepożądanych reakcji u pacjentów otrzymujących tikagrelor była wyższa niż u pacjentów otrzymujących klopidogrel (7,4% vs 5,4%). W badaniu PEGASUS częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu niepożądanych reakcji była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko ASA (16,1% przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg z ASA vs 8,5% przy stosowaniu samej tylko ASA). Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienia i duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Poniżej wymienione niepożądane reakcje wykryto podczas badań klinicznych lub zostały zgłoszone w okresie postmarketingowym stosowania tikagreloru (tabela 1).

Niepożądane reakcje są wymienione według klasyfikacji układów narządów Medycznego Słownika Regulacyjnej Działalności (MedDRA). W ramach każdej klasy układów narządów niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości występowania. Grupy częstości określono według następujących kryteriów: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane reakcje według częstości występowania i klas układów narządów

Tabela 1

a Na przykład krwawienie z nowotworu pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy.

b Na przykład zwiększona skłonność do powstawania siniaków, samoistne krwawienie do tkanek, cechowanie krwotoczne.

c Obserwacje zgłoszone w okresie postmarketingowym.

d Częstość ustalono na podstawie danych laboratoryjnych (wzrost stężenia kwasu moczowego > górnej granicy normy w porównaniu z wartością wyjściową, która była niższa lub równa normie; wzrost stężenia kreatyniny > 50% w porównaniu z wartością wyjściową). Nie odzwierciedla to częstości zgłaszania działań niepożądanych.

e Na przykład krwawienie do spojówek, siatkówki, krwawienie wewnątrzgałkowe.

f Na przykład krwawienie z nosa, krwawe odkrypywanie.

g Na przykład krwawienie z dziąseł, krwawienie z odbytu, krwawienie z owrzodzenia żołądka.

h Na przykład siniaki, krwawienie do skóry, plamica.

i Na przykład krwawienie do stawu, krwawienie do mięśnia.

j Na przykład krwiomocz, zapalenie pęcherza krwotoczne.

k Na przykład krwawienie pochwy, krwawienie w nasienie, krwawienie pourazowe.

l Na przykład siniaki, krwawienie pourazowe, krwawienie pourazowe.

Opis wybranych działań niepożądanych

Krwawienia

Przypadki krwawień w badaniu PLATO

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w Tabeli 2.

Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, oszacowanie metodą Kaplana-Meiera po 12 miesiącach (PLATO)

Tabela 2

Określenie typu krwawień:

Duże krwawienia zagrażające życiu/latalne: klinicznie wyraźne z obniżeniem stężenia hemoglobiny >50 g/l lub przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej; lub śmiertelne; lub wewnątrzczaszkowe; lub wewnątrzsercowe z tamponadą serca; lub z wstrząsem hipowolemicznym lub ciężką hipotensją tętniczą wymagającą zastosowania leków wazopresyjnych lub interwencji chirurgicznej.

Inne duże krwawienia: klinicznie wyraźne z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do trwałej utraty sprawności.

Małe krwawienia: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

Duże krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie wyraźne z obniżeniem stężenia hemoglobiny >50 g/l lub krwawienie wewnątrzczaszkowe (WCC).

Małe krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie wyraźne z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.

*p – wartość obliczona za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa dla grupy leczenia jako jedynego badawczego wskaźnika.

Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych krwawień zagrażających życiu/latalnych według kryteriów PLATO, ogólną liczbą dużych krwawień ani częstością dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI. Częstość połączonych krwawień dużych i małych według kryteriów PLATO była jednak wyższa w grupie tikagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu. W badaniu PLATO wystąpiła niewielka liczba śmiertelnych krwawień: 20 (0,2%) w grupie tikagreloru i 23 (0,3%) w grupie klopidogrelu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wiek, płeć, masa ciała, rasa, region geograficzny, choroby współistniejące, leczenie współbieżne oraz wywiad medyczny, w tym przebyte udar mózgu lub TIA, nie były czynnikami prognostycznymi dla ogólnej częstości krwawień ani częstości dużych krwawień niepowikłanych procedurami w badaniu PLATO. Żadna grupa pacjentów nie została zatem zidentyfikowana jako grupa z wysokim ryzykiem krwawień określonego typu.

Krwawienia związane z CABG: częstość dużych krwawień zagrażających życiu/latalnych według kryteriów PLATO u pacjentów poddanych CABG była podobna w grupach leczonych tikagrelorem i klopidogrelem.

Krwawienia niezwiązane z CABG oraz krwawienia niezwiązane z procedurami: tikagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych krwawień zagrażających życiu/latalnych według kryteriów PLATO niezwiązanych z CABG, jednak ogólna częstość dużych krwawień według kryteriów PLATO, częstość dużych krwawień według kryteriów TIMI oraz ogólna częstość dużych i małych krwawień według kryteriów TIMI były wyższe w grupie leczonej tikagrelorem. Analogicznie, po wykluczeniu wszystkich krwawień związanych z procedurami, częstość krwawień była wyższa w grupie tikagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu.

Krwawienie wewnątrzczaszkowe: przy stosowaniu tikagreloru wystąpiło więcej krwawień wewnątrzczaszkowych (WCC) niezwiązanych z procedurami (0,3%) niż przy stosowaniu klopidogrelu (0,2%). Różnica w ogólnej częstości śmiertelnych krwawień nie była istotna.

Przypadki krwawień w badaniu PEGASUS

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PEGASUS przedstawiono w Tabeli 3.

Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera po 36 miesiącach (PEGASUS)

Tabela 3

Określenie typu krwawienia:

Krwawienia duże według kryteriów TIMI: krwawienie śmiertelne LUB dowolny rodzaj krwawienia wewnątrzczaszkowego (ICH), LUB krwotok towarzyszący objawom klinicznym, związany ze spadkiem stężenia hemoglobiny (Hb) ≥50 g/l, lub, jeśli wartości Hb są niedostępne, ze spadkiem hematokrytu (Ht) o 15%.

Krwawienia śmiertelne: przypadek krwawienia bezpośrednio prowadzący do skutku śmiertelnego w ciągu 7 dni.

ICH: krwawienie wewnątrzczaszkowe.

Inne krwawienia duże według kryteriów TIMI: niezwiązane z ICH, nieśmiertelne krwawienia duże według kryteriów TIMI.

Krwawienia małe według kryteriów TIMI: klinicznie wyraźne ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l.

Wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI: wymagające interwencji LUB prowadzące do hospitalizacji, LUB wymagające badań diagnostycznych.

Krwawienia duże śmiertelne/life-threatening według kryteriów PLATO: krwawienia śmiertelne LUB dowolny rodzaj ICH, LUB krwawienia wewnątrzsercowe z tamponadą serca; LUB z wstrząsem hipowolemicznym lub ostrą hipotensją tętniczą wymagającą zastosowania leków wazopresyjnych/inotropowych lub interwencji chirurgicznej, LUB klinicznie wyraźne ze spadkiem stężenia Hb o 50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy erytrocytarnej.

Inne krwawienia duże według kryteriów PLATO: prowadzące do trwałej utraty sprawności LUB klinicznie wyraźne ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l, LUB przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej.

Krwawienia małe według kryteriów PLATO: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

W badaniu PEGASUS krwawienia duże (TIMI) występowały częściej w grupie leczonej tikagrelorą w dawce 60 mg dwa razy dziennie niż w grupie leczonej tylko ASA. Nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka krwawień śmiertelnych; ponadto zaobserwowano jedynie nieznaczny wzrost częstości ICH w porównaniu z leczeniem tylko ASA. Zanotowano kilka przypadków krwawień śmiertelnych w badaniu: 11 (0,3%) przy stosowaniu tikagrelory w dawce 60 mg oraz 12 (0,3%) przy stosowaniu tylko ASA. Obserwowane zwiększenie ryzyka krwawień dużych (TIMI) przy stosowaniu tikagrelory w dawce 60 mg było głównie spowodowane wyższą częstością innych krwawień dużych (TIMI), wśród których dominowały przypadki z zakresu zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego.

Tendencja do wzrostu częstości krwawień, podobna do tej dla krwawień dużych według kryteriów TIMI, obserwowano również dla krwawień dużych lub małych według kryteriów TIMI oraz krwawień dużych według kryteriów PLATO, a także dla krwawień dużych lub małych według kryteriów PLATO. Przedwczesne zakończenie leczenia z powodu krwawień obserwowano częściej przy stosowaniu tikagrelory w dawce 60 mg niż przy stosowaniu tylko ASA (6,2% i 1,5% odpowiednio). Większość tych krwawień była mniej poważna (zaklasyfikowana według TIMI jako wymagające pomocy medycznej), np. krwawienie z nosa, powstawanie siniaków i guzów krwiotocznych.

Profil krwawień przy stosowaniu tikagrelory w dawce 60 mg był odpowiedni we wszystkich wcześniej określonych podgrupach (np. według wieku, płci, masy ciała, pochodzenia rasowego, regionu geograficznego, stanów współistniejących, jednoczesnego leczenia innymi lekami oraz wywiadu medycznego) w odniesieniu do krwawień dużych według kryteriów TIMI, dużych lub małych według kryteriów TIMI oraz dużych według kryteriów PLATO.

Krwawienie wewnątrzczaszkowe (ICH): spontaniczne ICH przy stosowaniu tikagrelory w dawce 60 mg oraz przy stosowaniu tylko ASA obserwowano z podobną częstością (n = 13, 0,2% w obu grupach leczenia). Traumatyczne i związane z procedurami ICH występowały nieco częściej przy stosowaniu tikagrelory w dawce 60 mg (n = 15, 0,2%), niż przy leczeniu tylko ASA (n = 10, 0,1%). Zaobserwowano 6 śmiertelnych ICH przy stosowaniu tikagrelory w dawce 60 mg oraz 5 śmiertelnych ICH przy leczeniu tylko ASA. Częstość ICH była niska w obu grupach leczenia, biorąc pod uwagę znaczną współistniejącą chorobę oraz czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w badanej populacji.

Utrudnione oddychanie

Pacjenci leczeni lekiem Tigalant zgłaszali duszność, uczucie niedoboru powietrza. W badaniu PLATO reakcja niepożądana taka jak duszność (duszność, duszność w spoczynku, duszność przy wysiłku, duszność nocna paroksystyczna i duszność nocna) występowała ogólnie u 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorą oraz u 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem. W badaniu PLATO u 2,2% pacjentów otrzymujących tikagrelorę oraz u 0,6% pacjentów otrzymujących klopidogrel uznano duszność za związaną z leczeniem, niektóre z tych przypadków były poważne (0,14% w grupie tikagrelora; 0,02% w grupie klopidogrelu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Najczęściej objawy duszności były łagodne lub umiarkowane; w większości przypadków zgłaszano pojedynczy napad, który występował niedługo po rozpoczęciu leczenia.

W porównaniu z pacjentami stosującymi klopidogrel pacjenci z ZZZA/POChP, którzy otrzymują tikagrelorę, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia niepoważnych przypadków duszności (3,29% przy stosowaniu tikagrelory i 0,53% przy stosowaniu klopidogrelu) oraz poważnych przypadków duszności (0,38% przy leczeniu tikagrelorą i 0,00% przy leczeniu klopidogrelem). W ujęciu bezwzględnym ryzyko to było wyższe niż w ogólnej populacji badania PLATO. Tikagrelorę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem astmy oskrzelowej i/lub POChP (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Około 30% epizodów duszności ustąpiło w ciągu 7 dni. Do badania PLATO włączono pacjentów z takimi chorobami wyjściowymi jak niewydolność serca, POChP lub astma oskrzelowa; ci pacjenci, jak również pacjenci starsi, byli bardziej skłonni do rozwoju duszności. 0,9% pacjentów, którzy otrzymywali lek Tigalant, przedwcześnie zakończyło leczenie z powodu wystąpienia duszności w porównaniu z 0,1% pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel. Wyższa częstość duszności przy stosowaniu leku Tigalant nie jest związana z rozwojem nowej lub pogorszeniem istniejącej choroby serca lub płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Tigalant nie wpływa na wyniki badań czynności oddechowej płuc.

W badaniu PEGASUS duszność występowała u 14,2% pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelorę w dawce 60 mg dwa razy dziennie, oraz u 5,5% pacjentów, którzy otrzymywali tylko ASA. Jak i w badaniu PLATO, w większości przypadków duszność była łagodna lub umiarkowana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Pacjenci, u których występowała duszność, byli zazwyczaj starsi i mieli duszność, POChP lub astmę oskrzelową w wywiadzie.

Dane badań laboratoryjnych

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO stężenie kwasu moczowego wzrosło powyżej górnej granicy normy u 22% pacjentów otrzymujących tikagrelorę w porównaniu z 13% pacjentów otrzymujących klopidogrel. Odpowiednie wartości w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1%, 8,8% i 5,5% przy stosowaniu tikagrelory w dawce 90 mg, 60 mg i placebo odpowiednio. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15% przy stosowaniu tikagrelory w porównaniu z około 7,5% przy stosowaniu klopidogrelu, a po zakończeniu leczenia zmniejszyło się o około 7% przy stosowaniu tikagrelory, ale nie zmniejszyło się przy stosowaniu klopidogrelu. W badaniu PEGASUS odwrotne zwiększenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3% i 5,6% obserwowano przy stosowaniu tikagrelory w dawce 90 mg i 60 mg odpowiednio w porównaniu ze zmniejszeniem o 1,5% w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość artretyzmu podagrycznego wynosiła 0,2% przy stosowaniu tikagrelory i 0,1% przy stosowaniu klopidogrelu. Odpowiednie wartości dla podagry/artretyzmu podagrycznego w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6%, 1,5% i 1,1% w grupie tikagrelora w dawce 90 mg, 60 mg i grupie placebo odpowiednio.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Nie są wymagane szczególne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 14 tabletek w blisterze, 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.