Tigalant

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO TIGALANT (TIGALANT®)

Composizione:

Principio attivo: ticagrelor;

1 compressa rivestita con film contiene 90 mg di ticagrelor;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, fosfato bibasico di calcio diidrato, ipromellosa, tipo 2910, croscarmellosa sodica, magnesio stearato;

Rivestimento film: miscela di rivestimento: ipromellosa, tipo 2910, biossido di titanio (E 171), talco, propilenglicole, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse leggermente giallo-brune, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione "90" su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agente antitrombotico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina. Codice ATC B01A C24.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Tigalant contiene ticagrelor, appartenente alla classe chimica dei ciclopirimidinotriazolopentani (CPTP) ed è un antagonista diretto, orale, selettivo e reversibile dei recettori P2Y12 che previene l'attivazione e l'aggregazione piastrinica mediata dall'adenosindifosfato (ADP) dipendente dal recettore P2Y12. Ticagrelor non impedisce il legame dell'ADP, ma legandosi al recettore P2Y12, ostacola la trasmissione del segnale indotto dall'ADP. Poiché le piastrine partecipano all'insorgenza e/o allo sviluppo di complicanze trombotiche nell'aterosclerosi, l'inibizione della funzione piastrinica, come dimostrato, riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV) come morte, infarto miocardico (IM) o ictus.

Ticagrelor aumenta anche i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo di sottotipo 1 (ENT-1).

Ticagrelor potenzia gli effetti indotti dall'adenosina in soggetti sani e in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA): vasodilatazione (misurata come aumento del flusso ematico coronarico in volontari sani e pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (in sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, la relazione tra l'aumento osservato dei livelli di adenosina e gli esiti clinici (ad es. morbilità-mortalità) non è chiaramente stabilita.

Effetti farmacodinamici

Inizio d'azione

In pazienti con cardiopatia ischemica stabile (CAD) in trattamento con acido acetilsalicilico (AAS), l'effetto farmacologico di ticagrelor si manifesta rapidamente, come dimostrato da un'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IAP) di circa il 41% a 0,5 ore dall'assunzione della dose di carico di 180 mg, con un effetto massimo di IAP del 89% raggiunto tra 2 e 4 ore dopo la dose, mantenuto per 2-8 ore. Nel 90% dei pazienti, il valore finale di IAP a 2 ore dalla dose era > 70%.

Fine d'azione

Se prevista una procedura di bypass aortocoronarico (BAC), il rischio di emorragia nei pazienti in trattamento con ticagrelor è aumentato rispetto a quelli in terapia con clopidogrel se la terapia viene interrotta meno di 96 ore prima della procedura.

Dati sul passaggio da un farmaco all'altro

Il passaggio dal clopidogrel 75 mg al ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell'IAP del 26,4%, mentre il passaggio dal ticagrelor al clopidogrel determina una riduzione assoluta dell'IAP del 24,5%. I pazienti possono essere passati dal clopidogrel al ticagrelor senza interruzione dell'effetto antiaggregante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Efficacia e sicurezza clinica

Le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza di ticagrelor derivano da due studi di Fase III:

Lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Inibizione piastrinica e esiti nei pazienti], in cui è stato confrontato ticagrelor con clopidogrel in associazione ad AAS e terapia standard.

Lo studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevenzione degli eventi trombotici secondari nei pazienti con SCA ad alto rischio mediante ticagrelor], in cui è stato confrontato ticagrelor in associazione ad AAS con il solo AAS.

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)

Nello studio PLATO sono stati arruolati 18.624 pazienti con sintomi di angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IM senST) o infarto miocardico con elevazione del tratto ST (IM conST), inizialmente trattati con terapia medica o con intervento coronarico percutaneo (ICP) o BAC.

Efficacia clinica

Concomitante all'assunzione giornaliera di AAS, l'uso di ticagrelor 90 mg due volte al giorno si è dimostrato più efficace rispetto al clopidogrel 75 mg al giorno nel prevenire l'endpoint primario combinato (EPC), comprendente morte CV, infarto miocardico (IM) o ictus, grazie a una differenza nei tassi di morte CV e IM. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (in caso di ICP, 600 mg) o 180 mg di ticagrelor.

L'effetto si è manifestato rapidamente e si è mantenuto per tutto il periodo di trattamento di 12 mesi, con una riduzione del rischio assoluto (RA) dell'1,9% all'anno e del rischio relativo (RR) del 16%. Il trattamento di 54 pazienti con SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel ha permesso di prevenire un evento aterotrombotico; il trattamento di 91 pazienti con ticagrelor ha permesso di prevenire una morte CV.

La maggiore efficacia di ticagrelor rispetto al clopidogrel non dipendeva dal peso corporeo, sesso, presenza di diabete mellito, attacco ischemico transitorio (AIT), ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapia concomitante con farmaci, inclusi eparine, inibitori GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'efficacia non dipendeva dal tipo di trattamento scelto al momento della randomizzazione (invasivo o medico), sia nei pazienti con AI e IM senST che in quelli con IM conST.

Il rapporto di rischio (RR) per l'EPC era a favore di ticagrelor in tutti i paesi del mondo, eccetto il Nord America, che rappresentava circa il 10% dell'intera popolazione dello studio (p per interazione = 0,045). Un'analisi esplorativa suggerisce una possibile interazione con la dose di AAS, poiché un aumento della dose di AAS era associato a una riduzione dell'efficacia di ticagrelor. Le dosi di AAS per uso quotidiano continuativo in associazione con Tigalant devono essere comprese tra 75 e 150 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari»).

Il trattamento con Tigalant riduceva la frequenza dell'EPC rispetto al clopidogrel in tutti i pazienti con SCA (AI, IM senST, IM conST). Pertanto, Tigalant 90 mg due volte al giorno in associazione con basse dosi di AAS può essere prescritto ai pazienti con SCA (AI, IM senST, IM conST), compresi quelli sottoposti a terapia medica, ICP o BAC.

Studio genetico PLATO

Il genotipaggio di 10.285 pazienti per CYP2C19 e ABCB1 nello studio PLATO ha evidenziato una relazione tra gruppi genotipici ed esiti dello studio. I vantaggi di ticagrelor rispetto al clopidogrel nella riduzione della frequenza di eventi CV gravi non dipendevano in modo significativo dal genotipo CYP2C19 o ABCB1 dei pazienti. La frequenza complessiva di emorragie maggiori nello studio PLATO non differiva tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel, indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frequenza di emorragie maggiori non legate al BAC secondo la definizione dello studio PLATO era aumentata con ticagrelor rispetto al clopidogrel nei pazienti privi di uno o più alleli funzionali CYP2C19, ma simile a quella osservata con clopidogrel nei pazienti con alleli funzionali.

Composito di efficacia e sicurezza

Il composito di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus o emorragie maggiori totali secondo la definizione dello studio PLATO) indica che i vantaggi di efficacia di ticagrelor rispetto al clopidogrel non sono annullati dagli eventi emorragici maggiori (RA –1,4%, RR –8%, RR 0,92; p = 0,0257) entro 12 mesi dalla SCA.

Sicurezza clinica

Studio aggiuntivo Holter nello studio PLATO.

Secondo il monitoraggio Holter nello studio PLATO, gli episodi di asistolia ventricolare ≥ 3 secondi nella fase acuta di SCA erano più frequenti nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel; tali episodi erano più comuni nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione generale; tuttavia, non vi era differenza statisticamente significativa tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel dopo 1 mese. Non sono stati osservati eventi clinici avversi (inclusa sincope o necessità di impianto di pacemaker) attribuibili a questa differenza in questa popolazione di pazienti.

Studio PEGASUS (infarto miocardico anamnestico)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli, di tipo caso-controllo, condotto su 21.162 pazienti, finalizzato a valutare la prevenzione degli eventi aterotrombotici con ticagrelor in due dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) in associazione con basse dosi di AAS (75-150 mg) rispetto al solo AAS in pazienti con IM anamnestico e fattori di rischio aggiuntivi per aterotrombosi.

I criteri di inclusione nello studio erano: età ≥ 50 anni, IM anamnestico (1-3 anni prima della randomizzazione), e almeno uno dei seguenti fattori di rischio per aterotrombosi: età ≥ 65 anni, diabete mellito con necessità di terapia farmacologica, secondo IM anamnestico, segni di CAD con coinvolgimento multi-vessello o insufficienza renale cronica (IRC) non in stadio terminale.

I criteri di esclusione comprendevano l'uso programmato di antagonisti del recettore P2Y12, dipiridamolo, cilostazolo o terapia anticoagulante durante lo studio; alterazioni della coagulazione, ictus ischemico o emorragia intracerebrale (EIC) anamnestica, tumore del sistema nervoso centrale o anomalie dei vasi intracerebrali; emorragia gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o intervento chirurgico maggiore negli ultimi 30 giorni.

Efficacia clinica

L'uso di ticagrelor 60 mg due volte al giorno e 90 mg due volte al giorno in associazione con AAS si è dimostrato più efficace rispetto al solo AAS nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (endpoint composito: morte CV, IM e ictus), con un effetto terapeutico stabile per tutta la durata dello studio, RR ridotto del 16% e RA ridotto di 1,27% per ticagrelor 60 mg e del 15% e 1,19% rispettivamente per ticagrelor 90 mg.

Data la simile efficacia delle dosi 90 mg e 60 mg, la dose più bassa ha mostrato un profilo di sicurezza migliore riguardo al rischio di emorragia e dispnea. Pertanto, solo il medicinale ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno in associazione con AAS è raccomandato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) in pazienti con IM anamnestico e alto rischio di eventi aterotrombotici.

Rispetto al solo AAS, ticagrelor 60 mg due volte al giorno riduceva significativamente la frequenza dell'EPC (morte CV, IM e ictus). La riduzione della frequenza dell'EPC era dovuta alla riduzione di ciascun componente (RR morte CV del 17%, RR IM del 16% e RR ictus del 25%).

Il RR per l'endpoint composito dal giorno 1 al giorno 360 (RR 17%) e dal giorno 361 in poi (RR 16%) era praticamente identico. I dati sull'efficacia e sicurezza di ticagrelor in caso di trattamento prolungato oltre i 3 anni sono limitati.

Non sono state ottenute evidenze di vantaggio (assenza di riduzione della frequenza dell'EPC (morte CV, IM e ictus) e aumento della frequenza di emorragie maggiori) con l'uso di ticagrelor 60 mg due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili oltre 2 anni dopo IM o oltre 1 anno dopo l'interruzione del precedente trattamento con inibitore dei recettori ADP (vedi anche sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sicurezza clinica

La frequenza di interruzione prematura di ticagrelor 60 mg per emorragia e dispnea era più alta nei pazienti di età > 75 anni (42%) rispetto ai pazienti più giovani (intervallo: 23-31%), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10% (42% vs 29%) nei pazienti > 75 anni.

Bambini

In uno studio randomizzato in doppio cieco di Fase III con gruppi paralleli (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (da 2 a 18 anni) con anemia falciforme sono stati randomizzati al gruppo placebo o ticagrelor in dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno in base al peso corporeo. Nel gruppo ticagrelor, la mediana di inibizione piastrinica era del 35% prima della somministrazione e del 56% due ore dopo la somministrazione a regime stazionario.

Rispetto al placebo, non è stato osservato vantaggio di ticagrelor sull'incidenza di crisi vaso-occlusive.

L'Agenzia europea per i medicinali ha esentato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con ticagrelor in tutte le sottopopolazioni pediatriche con sindrome coronarica acuta (SCA) e infarto miocardico (IM) anamnestico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso in bambini).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di ticagrelor è lineare e l'esposizione a ticagrelor e al suo metabolita attivo (AR-C124910XX) è approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1260 mg.

Assorbimento

Ticagrelor viene rapidamente assorbito con una mediana del tmax di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante di ticagrelor, AR-C124910XX (anch'esso attivo), avviene rapidamente con una mediana del tmax di circa 2,5 ore. Dopo somministrazione orale singola di 90 mg di ticagrelor a digiuno in volontari sani, la Cmax era di 529 ng/ml e l'AUC di 3451 ng*h/ml. Il rapporto tra metabolita e composto originale è 0,28 per la Cmax e 0,42 per l'AUC. La farmacocinetica di ticagrelor e AR-C124910XX in pazienti con IM anamnestico era in generale simile a quella osservata nella popolazione con SCA. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione dello studio PEGASUS, la mediana della Cmax di ticagrelor era di 391 ng/ml e l'AUC di 3801 ng*h/ml a regime stazionario con la dose di 60 mg. Per ticagrelor 90 mg, la Cmax era di 627 ng/ml e l'AUC di 6255 ng*h/ml a regime stazionario.

È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è del 36%. L'assunzione di cibo ricco di grassi determina un aumento dell'AUC di ticagrelor del 21% e una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 22%, ma non influenza la Cmax di ticagrelor o l'AUC del metabolita attivo. Queste variazioni hanno minima rilevanza clinica; pertanto, ticagrelor può essere assunto indipendentemente dai pasti. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.

Ticagrelor sotto forma di compresse frantumate mescolate con acqua, quando somministrato per via orale o tramite sonda nasogastrica nello stomaco, ha una biodisponibilità comparabile a quella delle compresse intere riguardo all'AUC e alla Cmax di ticagrelor e del suo metabolita attivo. L'esposizione iniziale (a 0,5 e 1 ora dopo la dose) delle compresse frantumate e mescolate con acqua era più alta rispetto all'esposizione iniziale delle compresse intere, con un profilo di concentrazione generalmente simile successivamente (da 2 a 48 ore).

Distribuzione

Il volume di distribuzione a regime stazionario di ticagrelor è di 87,5 l. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono ampiamente legati alle proteine plasmatiche umane (> 99,0%).

Biococina

CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo, e le sue interazioni con altri substrati di CYP3A vanno dall'attivazione all'inibizione.

Il principale metabolita di ticagrelor è AR-C124910XX, anch'esso attivo, come dimostrato dal legame in vitro ai recettori piastrinici P2Y12 dell'ADP. L'esposizione sistemica al metabolita attivo è circa il 30-40% dell'esposizione sistemica a ticagrelor.

Eliminazione

La via principale di eliminazione di ticagrelor è il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagrelor marcato con isotopo radioattivo, la percentuale media di radioattività eliminata è di circa l'84% (57,8% nelle feci e 26,5% nelle urine). Il contenuto di ticagrelor e del metabolita attivo nelle urine è inferiore all'1% della dose. La via principale di eliminazione del metabolita attivo è probabilmente la secrezione biliare. Il t1/2 medio di ticagrelor è di circa 7 ore, quello del metabolita attivo di 8,5 ore.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti anziani (età ≥ 75 anni) con SCA si osservavano valori di esposizione a ticagrelor (circa il 25% più alti sia per Cmax che per AUC) e al metabolita attivo superiori rispetto ai pazienti più giovani. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini

I dati sull'uso di ticagrelor in bambini con anemia falciforme sono limitati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Nello studio HESTIA 3, pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con peso corporeo ≥ 12 a ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg e > 48 kg hanno ricevuto ticagrelor sotto forma di compresse masticabili pediatriche da 15 mg alle dosi di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno rispettivamente. Secondo l'analisi farmacocinetica in questa popolazione, il valore medio dell'AUC di ticagrelor variava da 1095 a 1458 ng*h/ml e il valore medio della Cmax da 143 a 206 ng/ml a regime stazionario.

Sesso

Nelle donne si osservavano esposizioni a ticagrelor e al metabolita attivo superiori rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Insufficienza renale

L'esposizione a ticagrelor era circa il 20% più bassa, e l'esposizione al metabolita attivo circa il 17% più alta nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

In pazienti con IRC in stadio terminale in emodialisi, i valori di AUC e Cmax di ticagrelor 90 mg dopo somministrazione nel giorno senza emodialisi erano rispettivamente del 38% e 51% superiori rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile dell'esposizione è stato osservato dopo somministrazione di ticagrelor immediatamente prima della dialisi (49% e 61% rispettivamente), indicando che ticagrelor non viene eliminato con la dialisi. L'esposizione al metabolita attivo aumentava in misura minore (AUC 13-14% e Cmax 17-36%). L'inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP) da parte di ticagrelor non dipendeva dalla dialisi nei pazienti con IRC in stadio terminale ed era simile a quella nei pazienti con funzione renale normale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica

La Cmax e l'AUC di ticagrelor erano rispettivamente del 12% e 23% più alte nei pazienti con insufficienza epatica lieve rispetto ai volontari sani, ma l'effetto di IAP di ticagrelor era simile nei due gruppi. Non è necessaria alcuna correzione posologica per pazienti con insufficienza epatica lieve. L'uso di ticagrelor in pazienti con insufficienza epatica grave non è stato studiato; non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti con insufficienza epatica moderata. In pazienti con aumento moderato o marcato di uno o più parametri di funzionalità epatica basali, le concentrazioni plasmatiche di ticagrelor erano in media simili o leggermente superiori rispetto a quelle nei pazienti senza alterazioni basali. Non è necessaria alcuna correzione posologica per pazienti con insufficienza epatica moderata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari»).

Appartenenza etnica

Nei pazienti di origine asiatica, la biodisponibilità media è del 39% superiore rispetto ai pazienti di razza caucasica. Nei pazienti di razza nera, la biodisponibilità di ticagrelor è del 18% inferiore rispetto ai pazienti caucasici; in uno studio di farmacologia clinica, l'esposizione (Cmax e AUC) a ticagrelor nei giapponesi era di circa il 40% superiore (20% dopo correzione per peso corporeo) rispetto ai caucasici. L'esposizione al farmaco in pazienti di origine ispanica o latinoamericana era simile a quella nei pazienti caucasici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'uso del medicinale Tigalant in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) è indicato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti con

• sindrome coronarica acuta (SCA) oppure
• infarto miocardico (IM) in anamnesi e alto rischio di eventi aterotrombotici (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Emorragia patologica attiva.

Emorragia intracerebrale in anamnesi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Compromissione epatica grave (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

L'associazione di ticagrelor con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) è controindicata poiché tale associazione può portare ad un aumento significativo dell'esposizione al ticagrelor (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un inibitore moderato del CYP3A4. Il ticagrelor è inoltre un substrato della glicoproteina P (P-gp) e un inibitore debole della P-gp e può aumentare l'esposizione ai substrati della P-gp. Il ticagrelor è un inibitore della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

Effetto di altri medicinali e sostanze sul ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

• Inibitori potenti del CYP3A4 – la somministrazione concomitante di ketoconazolo e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. La Cmax e l'AUC del metabolita attivo sono diminuite rispettivamente dell'89% e del 56%. Si prevede che altri inibitori potenti del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) abbiano un effetto simile; pertanto l'associazione di inibitori potenti del CYP3A4 con ticagrelor è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).
• Inibitori moderati del CYP3A4 – la somministrazione concomitante di diltiazem e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax del ticagrelor del 69% e dell'AUC di 2,7 volte, nonché una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 38%, mentre l'AUC è rimasta invariata. Non è stato osservato alcun effetto del ticagrelor sui livelli plasmatici di diltiazem. Si prevede che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) abbiano un effetto simile; pertanto possono essere utilizzati in associazione con ticagrelor.
• Dopo un consumo giornaliero elevato di succo di pompelmo (3 × 200 ml) è stata osservata una raddoppiata esposizione al ticagrelor. Non si prevede che tale aumento dell'esposizione abbia rilevanza clinica per la maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rifampicina e ticagrelor ha determinato una riduzione della Cmax e dell'AUC del ticagrelor rispettivamente del 73% e dell'86%. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata, mentre l'AUC è diminuita del 46%. Si prevede che altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) determinino anch'essi una riduzione dell'esposizione al ticagrelor. L'associazione di ticagrelor con induttori potenti del CYP3A può portare a una riduzione dell'esposizione e dell'efficacia del ticagrelor; pertanto tale associazione non è raccomandata.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

La somministrazione concomitante di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. In presenza di ciclosporina, l'AUC del metabolita attivo è aumentata del 32%, mentre la Cmax è diminuita del 15%.

Non sono disponibili dati riguardo alla somministrazione concomitante di ticagrelor con altre sostanze attive che sono anch'esse inibitori potenti della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio verapamil, chinidina) e che potrebbero determinare un aumento dell'esposizione al ticagrelor. Se non è possibile evitare tale combinazione, la somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere effettuata con cautela.

Altri

Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina e AAS o desmopressina non influenza la farmacocinetica del ticagrelor o del suo metabolita attivo, né l'aggregazione piastrinica indotta da ADP, rispetto alla somministrazione di ticagrelor da solo. In presenza di indicazioni cliniche, i medicinali che influenzano l'omeostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagrelor.

Nei pazienti con SCA che ricevevano morfina è stata osservata una riduzione e un ritardo nell'esposizione degli inibitori orali del P2Y12, inclusi ticagrelor e i suoi metaboliti attivi (riduzione dell'effetto del ticagrelor del 35%). Questa interazione potrebbe essere correlata a una ridotta motilità gastrointestinale (GI) e potrebbe estendersi ad altri oppioidi. La rilevanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati suggeriscono una possibile riduzione dell'efficacia del ticagrelor nei pazienti che ricevono contemporaneamente ticagrelor e morfina. Nei pazienti con SCA in cui l'uso della morfina non può essere evitato e un rapido inibizione del P2Y12 è considerata vitale, si potrebbe prendere in considerazione l'uso di un inibitore del P2Y12 con somministrazione parenterale.

Effetto del ticagrelor su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina – la somministrazione concomitante di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell'81% e l'AUC del 56%, nonché aumentato la Cmax dell'acido simvastatinico del 64% e l'AUC del 52% (in singoli casi è stato osservato un aumento di 2–3 volte). La somministrazione concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno può causare effetti indesiderati della simvastatina, da valutare rispetto al possibile beneficio. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. Il ticagrelor potrebbe avere un effetto simile sulla lovastatina. La somministrazione concomitante di ticagrelor con simvastatina o lovastatina a dosi superiori a 40 mg non è raccomandata.
• Atorvastatina – la somministrazione concomitante di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax dell'acido atorvastatinico del 23% e l'AUC del 36%. Un aumento simile di AUC e Cmax è stato osservato per tutti i metaboliti dell'acido atorvastatinico. Tale aumento non è considerato clinicamente significativo.
• Non può essere escluso un effetto simile su altri statini metabolizzati dal CYP3A4. I partecipanti allo studio PLATO che assumevano ticagrelor assumevano diversi statini e nel 93% di questi pazienti non si sono verificati problemi di sicurezza legati agli statini.

Il ticagrelor è un inibitore debole del CYP3A4. La somministrazione concomitante di ticagrelor e substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico stretto (ad esempio cisapride o alcaloidi del ergot) non è raccomandata poiché il ticagrelor può aumentare l'esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (inclusi digossina e ciclosporina)

La somministrazione concomitante di ticagrelor ha aumentato la Cmax della digossina del 75% e l'AUC del 28%. I livelli minimi medi di digossina sono aumentati di circa il 30% con la somministrazione concomitante di ticagrelor, e in alcuni casi è stato osservato un aumento massimo di 2 volte. In presenza di digossina, la Cmax e l'AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo sono rimaste invariate. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di medicinali dipendenti dalla P-gp con indice terapeutico stretto, come la digossina, e ticagrelor, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico e/o di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto del ticagrelor sulla concentrazione ematica di ciclosporina. L'effetto del ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

La somministrazione concomitante di ticagrelor e tolbutamide non ha modificato i livelli plasmatici di entrambi i medicinali, indicando che il ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 e quindi è improbabile che influenzi il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide.

Rosuvastatina (substrato BCRP)

È stato dimostrato che il ticagrelor aumenta la concentrazione di rosuvastatina, il che può portare ad un aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È necessario valutare i vantaggi della prevenzione di eventi cardiovascolari gravi con rosuvastatina rispetto ai rischi di aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina.

Contraccettivi orali

La somministrazione concomitante di ticagrelor con levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l'esposizione all'etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha modificato la farmacocinetica del levonorgestrel. Non si prevede un effetto clinicamente significativo sull'efficacia del contraccettivo orale con la somministrazione concomitante di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagrelor.

Medicinali in grado di causare bradicardia

Poiché sono stati osservati casi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica e bradicardia, il ticagrelor deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali in grado di causare bradicardia (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative (RA) dopo la somministrazione concomitante di uno o più medicinali in grado di causare bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva contemporaneamente beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio diltiazem e verapamil e il 4% digossina).

Altra terapia concomitante

Negli studi clinici, il ticagrelor è stato spesso somministrato in associazione con AAS, IPP, statine, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina (ARA) per periodi prolungati, come richiesto dalle condizioni concomitanti dei pazienti; nonché con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori intravenosi della GpIIb/IIIa per periodi brevi (vedi sezione «Farmacodinamica»). Non sono state osservate evidenze di interazioni indesiderate clinicamente significative con questi medicinali.

La somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha influenzato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) o i risultati della determinazione quantitativa del fattore Xa. Tuttavia, a causa di possibili interazioni farmacodinamiche, il ticagrelor deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali in grado di influenzare l'omeostasi.

A causa di segnalazioni di emorragie cutanee patologiche in seguito all'uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (ad esempio paroxetina, sertralina e citalopram), si raccomanda di utilizzare con cautela gli SSRI con ticagrelor, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia.

Caratteristiche di impiego.

Rischio di emorragia

L’uso di ticagrelor in pazienti con noto aumento del rischio di emorragia deve essere valutato attentamente in base al beneficio del farmaco nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). In presenza di indicazioni cliniche, ticagrelor deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• pazienti con tendenza all’emorragia (ad esempio, a causa di recenti traumi o interventi chirurgici, disturbi della coagulazione, emorragia gastrointestinale attiva o recente). L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con emorragia patologica attiva, con anamnesi di emorragia cerebrale (EC) e nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere la sezione «Controindicazioni»);
• pazienti che assumono contemporaneamente (entro 24 ore dall’assunzione di ticagrelor) farmaci in grado di aumentare il rischio di emorragia (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o agenti fibrinolitici).

In due studi randomizzati controllati (TICO e TWILIGHT) condotti su pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) con impianto di stent farmaco-ricoperto, è stato dimostrato che l’interruzione dell’acido acetilsalicilico (AAS) dopo 3 mesi dall’inizio della terapia antitrombotica doppia (TAD) con ticagrelor e AAS, seguita dal proseguimento di ticagrelor come monoterapia per 9 o 12 mesi rispettivamente, riduce il rischio di emorragia senza aumento osservato del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori rispetto al proseguimento della TAD. La decisione di interrompere l’AAS dopo 3 mesi dall’inizio della TAD e proseguire con ticagrelor come monoterapia per 9 mesi nei pazienti con aumentato rischio di emorragia deve essere basata su una valutazione clinica che tenga conto del rischio di emorragia rispetto al rischio di eventi trombotici (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La trasfusione di concentrato piastrinico non ha annullato l’effetto antiaggregante di ticagrelor in volontari sani e probabilmente non sarà efficace nel trattamento dei pazienti con emorragia. Poiché l’uso concomitante di ticagrelor con desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento nel test del modello, è improbabile che la desmopressina sia efficace nel trattamento dell’emorragia clinica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso di agenti antifibrinolitici (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o fattore VIIa ricombinante può migliorare l’emostasi. L’assunzione di ticagrelor può essere ripresa una volta identificata e controllata la causa dell’emorragia.

Intervento chirurgico

I pazienti devono essere informati di avvertire i medici e gli odontoiatri che stanno assumendo ticagrelor prima di qualsiasi intervento chirurgico programmato e prima di assumere qualsiasi nuovo farmaco.

Nello studio PLATO, nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (BAC), il gruppo ticagrelor ha mostrato un numero maggiore di emorragie rispetto al gruppo clopidogrel se la terapia veniva interrotta 1 giorno prima dell’intervento, ma le emorragie maggiori si sono verificate con la stessa frequenza del gruppo clopidogrel quando la terapia è stata interrotta almeno 2 giorni prima dell’intervento chirurgico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente necessita di un intervento chirurgico programmato e l’effetto antiaggregante non è desiderato, l’assunzione di ticagrelor deve essere interrotta 5 giorni prima dell’intervento (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con ictus ischemico

I pazienti con SCA che hanno avuto un ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor fino a 12 mesi (studio PLATO).

Nello studio PEGASUS non sono stati inclusi pazienti con infarto miocardico (IM) in anamnesi che avevano avuto un ictus ischemico. Pertanto, in assenza di dati, il trattamento oltre l’anno non è raccomandato per questi pazienti.

Compromissione epatica

L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»). L’esperienza con ticagrelor in pazienti con compromissione epatica moderata è limitata; pertanto, si raccomanda cautela nell’uso di questo farmaco in tali pazienti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con rischio di bradicardia

Il monitoraggio Holter dell’ECG ha mostrato un aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatici durante il trattamento con ticagrelor rispetto al clopidogrel. I pazienti con aumentato rischio di bradicardia (ad esempio, pazienti senza pacemaker con sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di II o III grado o síncope dovuta a bradicardia) non sono stati inclusi negli studi principali che hanno valutato la sicurezza ed efficacia di ticagrelor. Pertanto, a causa dell’esperienza clinica limitata, ticagrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

L’uso concomitante di ticagrelor con farmaci in grado di indurre bradicardia richiede cautela. Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate evidenze di reazioni avverse clinicamente significative dopo l’uso concomitante di uno o più farmaci in grado di indurre bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio come diltiazem e verapamil, e il 4% digossina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante uno studio Holter sottostudio incluso nello studio PLATO, episodi di asistolia ventricolare di durata ≥ 3 secondi si sono verificati più frequentemente con ticagrelor rispetto a clopidogrel durante la fase acuta di SCA. L’aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare rilevati con monitoraggio Holter con ticagrelor è stato più pronunciato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione generale nello studio durante la fase acuta di SCA, ma questa differenza non è stata osservata dopo un mese di trattamento con ticagrelor o rispetto a clopidogrel. Non sono stati osservati effetti clinici avversi correlati a questa differenza (inclusi síncope o necessità di impianto di pacemaker) in questa popolazione di pazienti (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Nel periodo post-commercializzazione, sono stati riportati casi di aritmia bradica e blocco atrioventricolare in pazienti che assumevano ticagrelor (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), prevalentemente in pazienti con SCA, in cui l’ischemia cardiaca e l’assunzione di farmaci concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca sono fattori potenzialmente aggravanti. Prima di modificare il trattamento, è necessario valutare lo stato clinico del paziente e i farmaci concomitanti come possibili cause.

Dispnea

Nei pazienti che assumevano ticagrelor è stata osservata dispnea. La dispnea era generalmente lieve o moderata e spesso si risolveva senza necessità di interrompere il trattamento. Nei pazienti con asma bronchiale (AB)/broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), il rischio assoluto di sviluppare dispnea con ticagrelor può essere aumentato. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di AB e/o BPCO. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. Se un paziente riferisce comparsa, maggiore durata o peggioramento della dispnea, deve essere effettuata una valutazione completa e, in caso di intolleranza al farmaco, il trattamento con ticagrelor deve essere interrotto. Per informazioni dettagliate, vedere la sezione «Effetti indesiderati».

Apnea centrale nel sonno

Sono stati riportati casi di apnea centrale nel sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, nel periodo post-commercializzazione in pazienti che assumevano ticagrelor. In caso di sospetto di apnea centrale nel sonno, si deve considerare la possibilità di ulteriori accertamenti clinici.

Aumento dei livelli di creatinina

Durante il trattamento con ticagrelor, i livelli di creatinina possono aumentare. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. La funzionalità renale deve essere controllata secondo le pratiche cliniche standard. Nei pazienti con SCA si raccomanda di controllare la funzionalità renale un mese dopo l’inizio del trattamento con ticagrelor, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥ 75 anni, ai pazienti con compromissione renale moderata/grave e a quelli che assumono contemporaneamente inibitori del recettore dell’angiotensina II (BRA).

Aumento dei livelli di acido urico

Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi iperuricemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve usare cautela nel trattare pazienti con iperuricemia o artrite gottaica in anamnesi. L’uso di ticagrelor in pazienti con nefropatia da acido urico non è raccomandato.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Durante l’uso di ticagrelor, sono stati riportati molto raramente casi di purpura trombotica trombocitopenica (PTT). La PTT si caratterizza per trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, associata a sintomi neurologici, compromissione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato con plasmaferesi.

Effetto sui risultati dell’analisi della funzione piastrinica per la diagnosi della trombocitopenia indotta dall’eparina (TIE)

Nel test di attivazione piastrinica indotta dall’eparina (TIE), utilizzato per diagnosticare la TIE, gli anticorpi contro il complesso fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina.

In pazienti che assumevano ticagrelor sono stati riportati risultati falsamente negativi nei test di funzionalità piastrinica (in particolare il test TIE, ma non solo) per la diagnosi della TIE. Ciò è dovuto all’inibizione da parte di ticagrelor dei recettori P2Y12 sulle piastrine del donatore sano nel test con siero/plasma del paziente. Per l’interpretazione dei risultati dei test di funzionalità piastrinica nella diagnosi della TIE è necessaria l’informazione riguardo all’assunzione concomitante di ticagrelor.

Nei pazienti in cui si sviluppa TIE, è necessario valutare il rapporto rischio/beneficio del proseguimento del trattamento con ticagrelor, considerando sia lo stato protrombotico della TIE sia l’aumentato rischio di emorragia con il trattamento concomitante con anticoagulanti e ticagrelor.

Altre considerazioni

Considerando la relazione tra la dose di mantenimento di AAS e l’efficacia relativa di ticagrelor rispetto a clopidogrel osservata nello studio PLATO, l’uso concomitante di ticagrelor e alte dosi di mantenimento di AAS (> 300 mg) non è raccomandato (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Il medicinale Tigalant contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Interruzione prematura del trattamento

L’interruzione prematura di qualsiasi agente antiaggregante, incluso il medicinale Tigalant, può aumentare il rischio di eventi cardiovascolari (CV) fatali, infarto miocardico (IM) o ictus a causa della patologia di base del paziente. Pertanto, si deve evitare l’interruzione prematura del trattamento.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati per evitare la gravidanza durante il trattamento con ticagrelor.

Gravidanza

I dati sull’uso di ticagrelor in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Ticagrelor non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

I dati degli studi farmacodinamici/toxicologici sugli animali indicano che ticagrelor e il suo metabolita attivo passano nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il neonato/lattante. La decisione di interrompere l’allattamento al seno o di interrompere/astenersi dal trattamento con ticagrelor deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Funzione riproduttiva

Ticagrelor non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine negli studi sugli animali.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Ticagrelor non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati casi di capogiri e confusione mentale durante il trattamento con ticagrelor. Pertanto, i pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere cauti nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

Ai pazienti che assumono il medicinale Tigalant, si raccomanda di assumere giornalmente anche ASA in dose di mantenimento da 75 a 150 mg, a meno che non vi siano specifiche controindicazioni.

Sindrome coronarica acuta

Il trattamento con Tigalant deve essere iniziato con una dose di carico singola di 180 mg (due compresse da 90 mg) e successivamente proseguire con 90 mg due volte al giorno. La durata raccomandata del trattamento con Tigalant alla dose di 90 mg nei pazienti con SCA è di 12 mesi, in assenza di indicazioni cliniche per l’interruzione anticipata della terapia (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nei pazienti con SCA sottoposti a PCI e con aumentato rischio di emorragia, si può considerare l’interruzione dell’ASA dopo 3 mesi dall’inizio della doppia terapia antiaggregante con ticagrelor e ASA. In tal caso, il ticagrelor come monoterapia deve essere continuato per ulteriori 9 mesi (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Infarto miocardico pregresso

La dose raccomandata di Tigalant per i pazienti con infarto miocardico pregresso (occorso almeno un anno prima) e con alto rischio di eventi aterotrombotici, quando è indicato un trattamento prolungato, è di 60 mg* due volte al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»). Nei pazienti con SCA ad alto rischio di eventi aterotrombotici, il trattamento può essere iniziato senza interruzione, come prosecuzione della terapia dopo il trattamento iniziale con Tigalant 90 mg o con un altro inibitore dei recettori dell’ADP, protratto per un anno. Il trattamento può essere iniziato anche entro un periodo di 2 anni dall’infarto miocardico pregresso o entro un anno dalla fine del precedente trattamento con un inibitore dei recettori dell’ADP. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza del ticagrelor per un trattamento prolungato oltre i 3 anni sono limitati.

Qualora fosse necessario passare da un altro medicinale a Tigalant, la prima dose di Tigalant deve essere assunta 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose del precedente agente antiaggregante.

*Utilizzare il medicinale ticagrelor nella dose appropriata.

Salto della dose

Si deve evitare di saltare le assunzioni del medicinale. Se un paziente dovesse saltare una dose di Tigalant, deve assumere solo una compressa (la dose successiva) all’orario previsto.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Compromissione renale

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Compromissione epatica

L’uso di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato e pertanto è controindicato in questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»). Le informazioni sull’uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitate. Non è raccomandata alcuna correzione del dosaggio, ma il ticagrelor deve essere usato con cautela (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Tigalant può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Nei pazienti che non possono deglutire intera la compressa, la compressa può essere frantumata in polvere, mescolata con mezza tazza d’acqua e assunta immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con altra mezza tazza d’acqua, che deve essere poi bevuta. La sospensione può anche essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico (di calibro C8 o superiore). È importante risciacquare il sondino nasogastrico con acqua dopo la somministrazione della sospensione.

Pediatria.

La sicurezza e l’efficacia del ticagrelor nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite.

Non vi sono dati rilevanti sull’uso del ticagrelor nei bambini con anemia falciforme (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Il ticagrelor è ben tollerato a dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata il limite dose-dipendente nello studio con dosi singole crescenti. Altri effetti indesiderati clinicamente significativi che possono verificarsi in caso di sovradosaggio sono dispnea ed episodi di asistolia ventricolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi gli effetti indesiderati sopra menzionati; pertanto si deve considerare la possibilità di un monitoraggio ECG.

Attualmente non è noto alcun antidoto per il ticagrelor; il ticagrelor non viene eliminato mediante emodialisi (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il trattamento del sovradosaggio deve essere effettuato secondo le linee guida locali della pratica medica. L’effetto atteso di un’eccessiva assunzione di ticagrelor è un prolungamento della durata del rischio emorragico a causa dell’inibizione piastrinica. È poco probabile che la trasfusione di concentrato piastrinico sia efficace nel trattamento dei pazienti con emorragia (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). In caso di emorragia, si devono adottare altre misure di supporto appropriate.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza della ticagrelor è stato valutato in due studi clinici di Fase III su larga scala, condotti per esaminare gli esiti del trattamento (studio PLATO e studio PEGASUS), ai quali hanno partecipato oltre 39.000 pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nello studio PLATO, nei pazienti trattati con ticagrelor, la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di effetti indesiderati (EI) è risultata più alta rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7,4% contro 5,4%). Nello studio PEGASUS, la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di EI è risultata più elevata nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto a quelli trattati solo con ASA (16,1% con ticagrelor 60 mg più ASA contro 8,5% con ASA da sola). Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con ticagrelor sono stati emorragia e dispnea (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati durante studi clinici o segnalati durante l’uso post-marketing della ticagrelor (Tabella 1).

Gli effetti indesiderati sono elencati per classi di sistemi e organi del Dizionario Medico per le attività regolatorie (MedDRA). All’interno di ogni classe di sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza sconosciuta (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati per frequenza e classi di sistemi e organi

Tabella 1

a Ad esempio, emorragia da tumore maligno della vescica, dello stomaco, dell'intestino crasso.

b Ad esempio, tendenza aumentata alla formazione di ecchimosi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica.

c Rilevato nel periodo post-marketing.

d Frequenza stabilita in base ai dati di laboratorio (aumento dell'acido urico > del limite superiore della norma rispetto al livello basale, inferiore o pari al normale; aumento della creatinina > del 50% rispetto al livello basale) e non riflette la frequenza delle segnalazioni dell'effetto indesiderato.

e Ad esempio, emorragia congiuntivale, retinica, emorragia intraoculare.

f Ad esempio, epistassi, emottisi.

g Ad esempio, emorragia gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica.

h Ad esempio, ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie.

i Ad esempio, emartro, emorragia muscolare.

l Ad esempio, ematuria, cistite emorragica.

m Ad esempio, emorragia vaginale, ematospermia, emorragia post-menopausale.

n Ad esempio, contusioni, ematoma traumatico, emorragia traumatica.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Emorragie

Casi di emorragia nello studio PLATO

I risultati complessivi sulla frequenza delle emorragie nello studio PLATO sono riportati nella Tabella 2.

Analisi del numero totale di casi di emorragia, valutazione con metodo Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)

Tabella 2

Definizione del tipo di emorragia:

Emorragie maggiori letali/minacciose per la vita: clinicamente evidenti con riduzione dell'emoglobina >50 g/l o trasfusione di ≥4 unità di emazie concentrate; oppure letale; oppure intracerebrale; oppure intracardiaca con tamponamento cardiaco; oppure con shock ipovolemico o grave ipotensione arteriosa che richiede l'uso di farmaci vasopressori o intervento chirurgico.

Altre emorragie maggiori: clinicamente evidenti con riduzione dell'emoglobina di 30-50 g/l o trasfusione di 2-3 unità di emazie concentrate; oppure che determinano una perdita persistente dell'efficienza.

Emorragie minori: richiedono un intervento medico per arrestare o gestire l'emorragia.

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti con riduzione dell'emoglobina >50 g/l oppure emorragia cerebrale.

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti con riduzione dell'emoglobina di 30-50 g/l.

*p-valore calcolato mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, con il gruppo di trattamento come unico fattore analizzato.

Ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori letali/minacciose per la vita secondo i criteri PLATO, nella frequenza totale di emorragie maggiori, né nella frequenza combinata di emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI. Tuttavia, la frequenza di emorragie maggiori e minori secondo i criteri PLATO è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel. Un numero ridotto di pazienti nello studio PLATO ha presentato emorragie letali: 20 (0,2%) nel gruppo ticagrelor e 23 (0,3%) nel gruppo clopidogrel (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali»).

Età, sesso, peso corporeo, razza, area geografica, patologie concomitanti, terapie associate e anamnesi medica, inclusi precedenti ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), non si sono dimostrati fattori prognostici per la frequenza complessiva di emorragie o per la frequenza di emorragie maggiori nello studio PLATO non correlate a procedure. Pertanto, nessun gruppo è stato identificato come gruppo a rischio elevato di emorragia di un determinato tipo.

Emorragie correlate a CABG: la frequenza di emorragie maggiori letali/minacciose per la vita secondo i criteri PLATO nei pazienti sottoposti a CABG è risultata simile nei gruppi trattati con ticagrelor e clopidogrel.

Emorragie non correlate a CABG ed emorragie non correlate a procedure: ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori letali/minacciose per la vita non correlate a CABG secondo i criteri PLATO, ma la frequenza complessiva di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, la frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI e la frequenza complessiva di emorragie maggiori e minori secondo i criteri TIMI sono risultate più elevate nel gruppo trattato con ticagrelor. Analogamente, escludendo tutte le emorragie correlate a procedure, la frequenza di emorragie è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel.

Emorragia cerebrale: con ticagrelor si sono verificate più emorragie cerebrali non correlate a procedure (0,3%) rispetto a clopidogrel (0,2%). Non vi è stata differenza nella frequenza complessiva di emorragie letali.

Casi di emorragia nello studio PEGASUS

I risultati generali sulla frequenza di emorragie nello studio PEGASUS sono riportati nella Tabella 3.

Analisi del numero totale di eventi emorragici, valutazione con metodo Kaplan-Meier a 36 mesi (PEGASUS)

Tabella 3

Definizione del tipo di emorragia:

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragia fatale OPPURE qualsiasi tipo di emorragia intracerebrale (ICH), OPPURE emorragia associata a manifestazioni cliniche, correlata a una riduzione dell'emoglobina (Hb) ≥ 50 g/l, oppure, se i valori di Hb non sono disponibili, a una riduzione dell'ematocrito (Hct) del 15%.

Emorragie fatali: caso di emorragia che ha direttamente portato a esito fatale entro 7 giorni.

ICH: emorragia intracerebrale.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie maggiori non letali non correlate a ICH secondo i criteri TIMI.

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 30-50 g/l.

Emorragie che richiedono assistenza medica secondo i criteri TIMI: richiedono intervento OPPURE portano all'ospedalizzazione OPPURE richiedono esami diagnostici.

Emorragie maggiori fatali o potenzialmente letali secondo i criteri PLATO: emorragie fatali OPPURE qualsiasi tipo di ICH, OPPURE emorragie intracardiache con tamponamento cardiaco; OPPURE associate a shock ipovolemico o ipotensione arteriosa acuta che richiedono l'uso di farmaci vasopressori/inotropi o intervento chirurgico, OPPURE clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie concentrate.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri PLATO: che portano a perdita permanente della capacità lavorativa OPPURE clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 30-50 g/l, OPPURE trasfusione di 2-3 unità di emazie concentrate.

Emorragie minori secondo i criteri PLATO: richiedono intervento medico per arrestare o gestire l'emorragia.

Nello studio PEGASUS, le emorragie maggiori (TIMI) si sono verificate più frequentemente nel gruppo trattato con ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno rispetto al gruppo trattato solo con ASA. Non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie fatali; inoltre, si è verificato solo un lieve aumento della frequenza di ICH rispetto al trattamento con solo ASA. Sono stati registrati alcuni casi di emorragie fatali nello studio: 11 (0,3%) con ticagrelor alla dose di 60 mg e 12 (0,3%) con solo ASA. L'aumento osservato del rischio di emorragie maggiori (TIMI) con ticagrelor alla dose di 60 mg è stato principalmente determinato da una maggiore frequenza di altre emorragie maggiori (TIMI), tra cui predominavano i casi attribuiti a disturbi gastrointestinali.

Una tendenza all'aumento della frequenza di emorragie, simile a quella osservata per le emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, è stata osservata anche per emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI e per emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, nonché per emorragie maggiori o minori secondo i criteri PLATO. L'interruzione prematura del trattamento a causa di emorragie si è verificata più frequentemente con ticagrelor alla dose di 60 mg rispetto al solo ASA (6,2% contro 1,5%). La maggior parte di queste emorragie era meno grave (classificate secondo TIMI come quelle che richiedono assistenza medica), ad esempio: epistassi, ecchimosi ed ematomi.

Il profilo emorragico con ticagrelor alla dose di 60 mg è stato coerente in tutti i sottogruppi precedentemente definiti (ad esempio, per età, sesso, peso corporeo, razza, regione geografica, condizioni concomitanti, trattamento concomitante con altri farmaci e anamnesi medica) per quanto riguarda emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI ed emorragie maggiori secondo i criteri PLATO.

Emorragia intracerebrale (ICH): le ICH spontanee con ticagrelor alla dose di 60 mg e con solo ASA si sono verificate con frequenza simile (n = 13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). Le ICH traumatiche e quelle correlate a procedure si sono verificate leggermente più spesso con ticagrelor alla dose di 60 mg (n = 15, 0,2%) rispetto al trattamento con solo ASA (n = 10, 0,1%). Sono stati osservati 6 ICH fatali con ticagrelor alla dose di 60 mg e 5 ICH fatali con solo ASA. La frequenza di ICH è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, considerando la significativa comorbilità e i fattori di rischio cardiovascolari nella popolazione studiata.

Dispnea

I pazienti trattati con Tigalant hanno riportato dispnea e sensazione di mancanza di respiro. Nello studio PLATO, questa reazione avversa (RA) come dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea sotto sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna) si è verificata complessivamente nel 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e nel 7,8% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nello studio PLATO, nel 2,2% dei pazienti che assumevano ticagrelor e nell'0,6% di quelli che assumevano clopidogrel, gli sperimentatori hanno considerato la dispnea correlata al trattamento; alcuni di questi casi erano gravi (0,14% nel gruppo ticagrelor; 0,02% nel gruppo clopidogrel) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). I sintomi di dispnea erano nella maggior parte dei casi lievi o moderati; nella maggior parte dei casi si trattava di episodi singoli che si verificavano poco dopo l'inizio del trattamento.

Rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel, i pazienti con BPCO/asma che ricevono ticagrelor possono avere un rischio aumentato di episodi non gravi di dispnea (3,29% con ticagrelor e 0,53% con clopidogrel) e di episodi gravi di dispnea (0,38% con ticagrelor e 0,00% con clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio era più elevato rispetto alla popolazione generale dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Circa il 30% degli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO includeva pazienti con condizioni preesistenti come scompenso cardiaco congestizio, BPCO o asma bronchiale; questi pazienti, così come i pazienti anziani, avevano una maggiore predisposizione allo sviluppo di dispnea. Lo 0,9% dei pazienti che assumevano Tigalant ha interrotto prematuramente il trattamento a causa di dispnea, rispetto allo 0,1% dei pazienti che assumevano clopidogrel. L'aumento della frequenza di dispnea con Tigalant non è correlato allo sviluppo di una nuova malattia cardiaca o polmonare o al peggioramento di una preesistente (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Tigalant non influenza i risultati dei test di funzionalità polmonare.

Nello studio PEGASUS, la dispnea si è verificata nel 14,2% dei pazienti trattati con ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti trattati solo con ASA. Come nello studio PLATO, nella maggior parte dei casi la dispnea era lieve o moderata (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). I pazienti che hanno manifestato dispnea erano generalmente anziani e avevano dispnea, BPCO o asma bronchiale all'inizio dello studio.

Dati di laboratorio

Aumento dell'acido urico: nello studio PLATO, la concentrazione di acido urico è aumentata oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor, rispetto al 13% dei pazienti trattati con clopidogrel. I corrispondenti dati nello studio PEGASUS sono stati 9,1%, 8,8% e 5,5% con ticagrelor alla dose di 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente. Il livello medio di acido urico nel siero è aumentato di circa il 15% con ticagrelor rispetto a circa il 7,5% con clopidogrel, e dopo l'interruzione del trattamento è diminuito di circa il 7% con ticagrelor, ma non è diminuito con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, un aumento inverso del livello medio di acido urico nel siero del 6,3% e del 5,6% è stato osservato con ticagrelor alla dose di 90 mg e 60 mg, rispettivamente, rispetto a una riduzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, la frequenza di artrite gottaica è stata dello 0,2% con ticagrelor e dello 0,1% con clopidogrel. I corrispondenti dati per gotta/artrite gottaica nello studio PEGASUS sono stati 1,6%, 1,5% e 1,1% nei gruppi ticagrelor alla dose di 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Per il medicinale non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister, 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto/KRKA, d.d., Novo mesto.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.