Tigallant

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TIGALANT (TIGALANT®)

Composición:

Principio activo: ticagrelor;

1 tableta recubierta con película contiene 90 mg de ticagrelor;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, fosfato dihidrógeno de calcio dihidrato, hipromelosa, tipo 2910, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: mezcla de recubrimiento: hipromelosa, tipo 2910, dióxido de titanio (E 171), talco, propilenglicol, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas redondas, ligeramente biconvexas, de color amarillo pardo, recubiertas con película, con la inscripción 90 en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agente antitrombótico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina. Código ATC B01A C24.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Tigalant contiene ticagrelor, que pertenece a la clase química de las triazolopirimidinas ciclopropiladas (TPCP) y es un antagonista directo, oral, selectivo y de unión reversible de los receptores P2Y12 que previene la activación y agregación plaquetaria mediada por el adenosín difosfato (ADP) dependiente del P2Y12. Ticagrelor no impide la unión del ADP, pero al unirse al receptor P2Y12, interfiere con la transmisión de señales inducida por el ADP. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o progresión de las complicaciones trombóticas de la ateroesclerosis, la inhibición de la función plaquetaria, como se ha demostrado, reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (CV), tales como muerte CV, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV).

Ticagrelor también aumenta los niveles locales de adenosina endógena al inhibir el transportador equilibrador de nucleósidos subtipo 1 (ENT-1).

Ticagrelor potencia los efectos inducidos por la adenosina en personas sanas y en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA): vasodilatación (determinada por el aumento del flujo sanguíneo coronario en voluntarios sanos y pacientes con SCA; cefalea), inhibición de la función plaquetaria (en sangre total humana in vitro) y disnea. Sin embargo, la relación entre el aumento observado en los niveles de adenosina y los resultados clínicos (por ejemplo, morbilidad-mortalidad) no está claramente establecida.

Efectos farmacodinámicos

Inicio de acción

En pacientes con enfermedad coronaria isquémica estable que recibían ácido acetilsalicílico (AAS), el efecto farmacológico de ticagrelor se manifestó rápidamente, con un índice medio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) de aproximadamente el 41 % a las 0,5 horas tras la dosis de carga de 180 mg, alcanzando un efecto máximo de IAP del 89 % entre las 2 y 4 horas tras la dosis, que se mantuvo entre las 2 y 8 horas. En el 90 % de los pacientes, el índice final de IAP a las 2 horas tras la dosis fue > 70 %.

Fin de la acción

Si se planea una cirugía de derivación aortocoronaria (CABG), el riesgo de sangrado en pacientes que toman ticagrelor es mayor en comparación con aquellos que reciben clopidogrel si la terapia se interrumpe menos de 96 horas antes del procedimiento.

Datos sobre el cambio de un fármaco a otro

El cambio de clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg dos veces al día provoca un aumento absoluto del IAP del 26,4 %, mientras que el cambio de ticagrelor a clopidogrel provoca una disminución absoluta del IAP del 24,5 %. Los pacientes pueden cambiarse de clopidogrel a ticagrelor sin interrupción del efecto antiplaquetario (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Eficacia y seguridad clínicas

Las evidencias clínicas de eficacia y seguridad de ticagrelor se obtuvieron en dos estudios de Fase III:

Estudio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Inhibición plaquetaria y resultados en pacientes], en el que se comparó ticagrelor con clopidogrel cuando se usaron en combinación con AAS y otra terapia estándar.

Estudio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevención con ticagrelor de eventos trombóticos secundarios en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo], en el que se comparó ticagrelor en combinación con AAS frente al tratamiento solo con AAS.

Estudio PLATO (síndrome coronario agudo)

El estudio PLATO incluyó a 18 624 pacientes con síntomas de angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IM sin ST) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IM con ST), que inicialmente fueron tratados con terapia médica o mediante intervención coronaria percutánea (ICP) o CABG.

Eficacia clínica

Con el fondo de tratamiento diario con AAS, el uso de ticagrelor 90 mg dos veces al día fue más eficaz que clopidogrel 75 mg al día en la prevención del punto final combinado primario (PECP), que incluía muerte CV, IM o ACV, debido principalmente a diferencias en las tasas de muerte CV e IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (en caso de ICP, posiblemente 600 mg) o 180 mg de ticagrelor.

El efecto se alcanzó rápidamente y se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 12 meses, con una reducción del riesgo absoluto (RA) del 1,9 % anual y del riesgo relativo (RR) del 16 %. El tratamiento de 54 pacientes con SCA con ticagrelor en lugar de clopidogrel permitió prevenir un evento aterotrombótico; el tratamiento con ticagrelor de 91 pacientes permitió prevenir una muerte CV.

La mayor eficacia de ticagrelor frente a clopidogrel no dependió del peso corporal, sexo, presencia de diabetes mellitus, accidente isquémico transitorio (AIT), ACV no hemorrágico, revascularización, terapia concomitante con medicamentos, incluyendo heparinas, inhibidores de GpIIb/IIIa e inhibidores de la bomba de protones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). La eficacia no dependió del tipo de tratamiento elegido en el momento de la aleatorización (invasivo o médico), tanto en pacientes con AI, IM sin ST como en pacientes con IM con ST.

La razón de riesgos (RR) para el PECP favoreció a ticagrelor en otros países del mundo, excepto en Norteamérica, que representó aproximadamente el 10 % de la población total del estudio (p para interacción = 0,045). Un análisis exploratorio sugiere una posible interacción con la dosis de AAS, ya que un aumento en la dosis de AAS se asoció con una reducción en la eficacia de ticagrelor. Las dosis de AAS para uso diario continuo junto con Tigalant deben estar entre 75 y 150 mg (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Características de uso»).

El tratamiento con Tigalant redujo la frecuencia del PECP en comparación con clopidogrel en todos los pacientes con SCA (AI, IM sin ST, IM con ST). Por lo tanto, Tigalant 90 mg dos veces al día en combinación con dosis bajas de AAS puede administrarse a pacientes con SCA (AI, IM sin ST, IM con ST), incluyendo aquellos que reciben tratamiento médico, ICP o CABG.

Estudio genético PLATO

El genotipado de 10 285 pacientes para CYP2C19 y ABCB1 en el estudio PLATO estableció una relación entre los grupos genotípicos y los resultados del estudio. Las ventajas de ticagrelor frente a clopidogrel en la reducción de eventos CV graves no dependieron significativamente del genotipo CYP2C19 o ABCB1 de los pacientes. La frecuencia total de sangrados mayores en el estudio PLATO no difirió entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel, independientemente del genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frecuencia de sangrados mayores no relacionados con CABG según la definición del estudio PLATO fue mayor con ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes sin un alelo funcional CYP2C19, pero similar a la observada con clopidogrel en pacientes con alelos funcionales.

Componente combinado de eficacia y seguridad

El componente combinado de eficacia y seguridad (muerte CV, IM, ACV o número total de sangrados mayores según la definición del estudio PLATO) indica que las ventajas de eficacia de ticagrelor frente a clopidogrel no se ven anuladas por los casos de sangrados mayores (RA –1,4 %, RR –8 %, RR 0,92; p = 0,0257) durante los 12 meses posteriores al SCA.

Seguridad clínica

Estudio complementario Holter del estudio PLATO

Según el monitoreo Holter en el estudio PLATO, hubo más episodios de asistolía ventricular ≥ 3 segundos en la fase aguda del SCA en el grupo de ticagrelor que en el grupo de clopidogrel; estos episodios fueron más frecuentes en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) en comparación con la población general; sin embargo, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel a los 1 mes. No se observaron consecuencias clínicas adversas (incluyendo síncope o necesidad de marcapasos) relacionadas con esta diferencia en esta población de pacientes.

Estudio PEGASUS (infarto de miocardio previo)

El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, tipo caso-control, con 21 162 pacientes, diseñado para evaluar la prevención de eventos aterotrombóticos mediante el uso de ticagrelor en dos dosis (90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día) en combinación con dosis bajas de AAS (75–150 mg), en comparación con el tratamiento solo con AAS, en pacientes con antecedente de IM y presencia de factores de riesgo adicionales de aterotrombosis.

Los criterios de inclusión fueron: edad ≥ 50 años, antecedente de IM (1–3 años antes de la aleatorización) y al menos uno de los siguientes factores de riesgo de aterotrombosis: edad ≥ 65 años, diabetes mellitus que requiera tratamiento medicamentoso, segundo IM previo, signos de enfermedad coronaria con enfermedad multivaso o insuficiencia renal crónica (IRC) no en fase terminal.

Los criterios de exclusión incluyeron el uso planeado de antagonistas de receptores P2Y12, dipiridamol, cilostazol o terapia anticoagulante durante el período del estudio; trastornos de la coagulación, ACV isquémico o hemorragia intracraneal (HIC) previos, tumores del sistema nervioso central o anomalías de los vasos intracraneales; sangrado gastrointestinal en los últimos 6 meses o cirugía mayor en los últimos 30 días.

Eficacia clínica

El uso de ticagrelor 60 mg dos veces al día y 90 mg dos veces al día en combinación con AAS fue más eficaz para prevenir eventos aterotrombóticos en comparación con el uso solo de AAS (punto final combinado: muerte CV, IM y ACV), con un efecto de tratamiento estable durante todo el período del estudio, RR del 16 % y RA del 1,27 % para ticagrelor 60 mg y del 15 % y 1,19 % respectivamente para ticagrelor 90 mg.

Dada la similitud en los perfiles de eficacia entre las dosis de 90 mg y 60 mg, la dosis más baja mostró un mejor perfil de seguridad en cuanto al riesgo de sangrado y disnea. Por lo tanto, solo el medicamento ticagrelor en la dosis adecuada de 60 mg dos veces al día en combinación con AAS se recomienda para la prevención de eventos aterotrombóticos (muerte CV, IM y ACV) en pacientes con antecedente de IM y alto riesgo de eventos aterotrombóticos.

En comparación con solo AAS, ticagrelor 60 mg dos veces al día redujo significativamente la frecuencia del PECP (muerte CV, IM y ACV). La reducción en la frecuencia del PECP se debió a la disminución en la frecuencia de cada uno de sus componentes (RR de muerte CV del 17 %, RR de IM del 16 % y RR de ACV del 25 %).

El RR del punto final combinado desde el día 1 hasta el día 360 (RR del 17 %) y desde el día 361 en adelante (RR del 16 %) fue prácticamente idéntico. Los datos sobre la eficacia y seguridad de ticagrelor con tratamiento prolongado más allá de 3 años son limitados.

No se obtuvieron evidencias de beneficio (ausencia de reducción en la frecuencia del PECP (muerte CV, IM y ACV) y aumento en la frecuencia de sangrados mayores) con el uso de ticagrelor 60 mg dos veces al día en pacientes clínicamente estables más de 2 años después de un IM previo o más de 1 año después de la interrupción del tratamiento previo con un inhibidor de receptores de ADP (véase también la sección «Posología y forma de administración»).

Seguridad clínica

La frecuencia de interrupción prematura del tratamiento con ticagrelor 60 mg debido a sangrado y disnea fue mayor en pacientes mayores de 75 años (42 %) en comparación con pacientes más jóvenes (rango: 23–31 %), con una diferencia frente al placebo superior al 10 % (42 % frente a 29 %) en pacientes mayores de 75 años.

Pacientes pediátricos

En un estudio aleatorizado, doble ciego, de Fase III con grupos paralelos (HESTIA 3), 193 pacientes pediátricos (de 2 a 18 años) con anemia falciforme fueron aleatorizados al grupo placebo o ticagrelor en dosis de 15 mg a 45 mg dos veces al día según el peso corporal. En el grupo de ticagrelor, la mediana de inhibición plaquetaria fue del 35 % antes de la dosis y del 56 % a las dos horas después de la dosis en estado de equilibrio.

En comparación con placebo, no se observó beneficio con ticagrelor en cuanto al impacto sobre la frecuencia de crisis vasooclusivas.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios con ticagrelor en todos los subgrupos de la población pediátrica con síndrome coronario agudo (SCA) e infarto de miocardio (IM) previo (véase la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética.

La farmacocinética de ticagrelor es lineal y la exposición a ticagrelor y a su metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1260 mg.

Absorción

Ticagrelor se absorbe rápidamente con una tmax mediana de aproximadamente 1,5 horas. La formación del principal metabolito circulante de ticagrelor, AR-C124910XX (también activo), ocurre rápidamente con una tmax mediana de aproximadamente 2,5 horas. Tras la administración oral única de 90 mg de ticagrelor en ayunas en voluntarios sanos, la Cmax fue de 529 ng/ml y el AUC fue de 3451 ng*h/ml. La relación metabolito-compuesto original es 0,28 para Cmax y 0,42 para AUC. La farmacocinética de ticagrelor y AR-C124910XX en pacientes con antecedente de IM fue generalmente similar a la observada en la población de pacientes con SCA. Según el análisis farmacocinético poblacional del estudio PEGASUS, la mediana de Cmax de ticagrelor fue de 391 ng/ml y el AUC fue de 3801 ng*h/ml en estado de equilibrio con la dosis de 60 mg. Para ticagrelor 90 mg, la Cmax fue de 627 ng/ml y el AUC fue de 6255 ng*h/ml en estado de equilibrio.

Se calculó que la biodisponibilidad absoluta media de ticagrelor es del 36 %. La ingesta de alimentos ricos en grasas provocó un aumento del AUC de ticagrelor del 21 % y una disminución de la Cmax del metabolito activo del 22 %, pero no afectó la Cmax de ticagrelor ni el AUC del metabolito activo. Estos cambios tienen un significado clínico mínimo; por lo tanto, ticagrelor puede administrarse independientemente de las comidas. Ticagrelor y su metabolito activo son sustratos de P-gp.

Ticagrelor en forma de comprimidos triturados mezclados con agua, cuando se administra por vía oral o mediante sonda nasogástrica al estómago, tiene una biodisponibilidad comparable a la de los comprimidos enteros respecto al AUC y Cmax de ticagrelor y su metabolito activo. La exposición inicial (a las 0,5 y 1 hora tras la dosis) de los comprimidos triturados y mezclados con agua fue mayor que la exposición inicial de los comprimidos enteros, con un perfil de concentraciones generalmente similar posteriormente (a las 2–48 horas).

Distribución

El volumen de distribución en equilibrio de ticagrelor es de 87,5 l. Ticagrelor y su metabolito activo se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,0 %).

Biotransformación

CYP3A4 es la enzima principal responsable del metabolismo de ticagrelor y de la formación del metabolito activo, y su interacción con otros sustratos de CYP3A varía desde activación hasta inhibición.

El principal metabolito de ticagrelor es AR-C124910XX, también activo, como lo demuestra su unión in vitro a los receptores plaquetarios P2Y12 de ADP. La exposición sistémica al metabolito activo es aproximadamente del 30–40 % de la exposición sistémica a ticagrelor.

Eliminación

La vía principal de eliminación de ticagrelor es el metabolismo hepático. Tras la administración de ticagrelor marcado con isótopo radiactivo, la excreción media de la marca radiactiva fue aproximadamente del 84 % (57,8 % en heces y 26,5 % en orina). El contenido de ticagrelor y del metabolito activo en la orina fue inferior al 1 % de la dosis. La vía principal de eliminación del metabolito activo es probablemente la secreción biliar. La t1/2 media de ticagrelor es de aproximadamente 7 horas y la del metabolito activo de 8,5 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Según el análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) con SCA se observaron exposiciones más altas de ticagrelor (aproximadamente un 25 % más para Cmax y AUC) y del metabolito activo en comparación con pacientes más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos

Los datos sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme son limitados (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).

En el estudio HESTIA 3, pacientes de 2 a 18 años con peso corporal de ≥ 12 a ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg y > 48 kg recibieron ticagrelor en forma de comprimidos masticables pediátricos de 15 mg en dosis de 15, 30 y 45 mg dos veces al día, respectivamente. Según el análisis farmacocinético en esta población, el valor medio del AUC de ticagrelor varió entre 1095 y 1458 ng*h/ml, y el valor medio de Cmax entre 143 y 206 ng/ml en estado de equilibrio.

Sexo

Las mujeres presentaron exposiciones más altas de ticagrelor y del metabolito activo que los hombres. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas.

Alteraciones de la función renal

La exposición a ticagrelor fue aproximadamente un 20 % más baja, y la exposición al metabolito activo aproximadamente un 17 % más alta en pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal.

En pacientes con enfermedad renal en fase terminal sometidos a hemodiálisis, los valores de AUC y Cmax de ticagrelor 90 mg tras la administración del medicamento en el día sin hemodiálisis fueron un 38 % y 51 % más altos, respectivamente, que en pacientes con función renal normal. Un aumento similar en la exposición se observó tras la administración de ticagrelor justo antes de la diálisis (49 % y 61 %, respectivamente), lo que indica que ticagrelor no se elimina mediante diálisis. La exposición al metabolito activo aumentó en menor medida (AUC 13-14 % y Cmax 17-36 %). La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) por ticagrelor no dependió de la diálisis en pacientes con enfermedad renal en fase terminal y fue similar a la de pacientes con función renal normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática

La Cmax y el AUC de ticagrelor fueron un 12 % y 23 % más altos, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve en comparación con voluntarios sanos, aunque el efecto de IAP de ticagrelor fue similar en ambos grupos. No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración hepática leve. No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con alteración hepática grave; no hay datos sobre farmacocinética en pacientes con alteración hepática moderada. En pacientes con elevación moderada o marcada de uno o más parámetros de función hepática al inicio, las concentraciones plasmáticas de ticagrelor fueron en promedio similares o ligeramente más altas que en pacientes sin alteraciones iniciales. No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración hepática moderada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Características de uso»).

Pertenencia étnica

En pacientes de origen asiático, la biodisponibilidad media fue un 39 % más alta que en pacientes de raza caucásica. En pacientes de raza negra, la biodisponibilidad de ticagrelor fue un 18 % más baja que en pacientes de raza caucásica; en un estudio de farmacología clínica, la exposición (Cmax y AUC) a ticagrelor en japoneses fue aproximadamente un 40 % más alta (un 20 % tras corrección por peso corporal) que en caucásicos. La exposición al fármaco en pacientes de origen hispano o latinoamericano fue similar a la de pacientes de raza caucásica.

Características clínicas.

Indicaciones.

El uso del medicamento Tigalant junto con ácido acetilsalicílico (AAS) está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con

• síndrome coronario agudo (SCA) o
• infarto de miocardio (IM) previo y alto riesgo de eventos aterotrombóticos (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Reacciones adversas»).

Hemorragia patológica activa.

Hemorragia intracraneal previa (véase la sección «Reacciones adversas»).

Insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada, ya que su uso simultáneo puede provocar un aumento significativo de la exposición al ticagrelor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El ticagrelor es principalmente un sustrato del CYP3A4 y un inhibidor moderado del CYP3A4. El ticagrelor también es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y un inhibidor débil de la P-gp, y puede aumentar la exposición a los sustratos de la P-gp. El ticagrelor es un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Efecto de otros medicamentos y sustancias sobre el ticagrelor

Inhibidores del CYP3A4

• Inhibidores potentes del CYP3A4: la administración concomitante de ketoconazol y ticagrelor provocó un aumento de la Cmax y del AUC del ticagrelor en 2,4 y 7,3 veces, respectivamente. La Cmax y el AUC del metabolito activo disminuyeron en un 89 % y un 56 %, respectivamente. Se espera que otros inhibidores potentes del CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) tengan un efecto similar, por lo que la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 con ticagrelor está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Inhibidores moderados del CYP3A4: la administración concomitante de diltiazem con ticagrelor provocó un aumento de la Cmax del ticagrelor en un 69 % y del AUC en 2,7 veces, así como una disminución de la Cmax del metabolito activo en un 38 %, mientras que su AUC permaneció sin cambios. No se observó efecto del ticagrelor sobre los niveles plasmáticos de diltiazem. Se espera que otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina y fluconazol) tengan un efecto similar, por lo que pueden administrarse concomitantemente con ticagrelor.
• Tras el consumo diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (3 × 200 ml), se observó un aumento de la exposición al ticagrelor en un 2 veces. No se espera que este aumento de la exposición tenga relevancia clínica en la mayoría de los pacientes.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rifampicina con ticagrelor provocó una disminución de la Cmax y del AUC del ticagrelor en un 73 % y un 86 %, respectivamente. La Cmax del metabolito activo permaneció sin cambios, mientras que el AUC disminuyó en un 46 %. Se espera que otros inductores del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) también provoquen una disminución de la exposición al ticagrelor. La administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes del CYP3A puede provocar una disminución de la exposición y eficacia del ticagrelor, por lo que no se recomienda su uso simultáneo con ticagrelor.

Ciclosporina (inhibidor de la P-gp y del CYP3A)

La administración concomitante de ciclosporina (600 mg) y ticagrelor provocó un aumento de la Cmax y del AUC del ticagrelor en 2,3 y 2,8 veces, respectivamente. En presencia de ciclosporina, el AUC del metabolito activo aumentó en un 32 %, mientras que la Cmax disminuyó en un 15 %.

No existen datos sobre la administración concomitante de ticagrelor con otras sustancias activas que también sean inhibidores potentes de la P-gp y moderados del CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, quinidina), que podrían provocar un aumento de la exposición al ticagrelor. Si no es posible evitar la combinación, la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse con precaución.

Otros

Los estudios de interacción farmacológica clínica mostraron que la administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina y AAS o desmopresina no afecta a la farmacocinética del ticagrelor ni de su metabolito activo, ni a la agregación plaquetaria inducida por ADP, en comparación con la administración de ticagrelor solo. Cuando existan indicaciones clínicas, los medicamentos que afectan a la hemostasia deben administrarse con precaución en combinación con ticagrelor.

En pacientes con SCA que recibieron morfina, se observó un retraso y una disminución de la exposición a los inhibidores orales P2Y12, incluyendo el ticagrelor y sus metabolitos activos (reducción del efecto del ticagrelor en un 35 %). Esta interacción puede estar relacionada con una motilidad gastrointestinal reducida y podría aplicarse a otros opioides. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida, pero los datos indican una posible disminución de la eficacia del ticagrelor en pacientes que reciben ticagrelor y morfina simultáneamente. En pacientes con SCA, cuando el uso de morfina no puede posponerse y la inhibición rápida de P2Y12 se considera vital, podría considerarse la posibilidad de usar un inhibidor P2Y12 con administración parenteral.

Efecto del ticagrelor sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por el CYP3A4

• Simvastatina: la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina aumentó la Cmax de simvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, así como la Cmax del ácido simvastatínico en un 64 % y el AUC en un 52 % (en casos individuales se observó un aumento de 2 a 3 veces). La administración concomitante de ticagrelor con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día podría provocar efectos adversos de la simvastatina, lo que debe sopesarse frente a la posible utilidad. No se observó efecto de la simvastatina sobre los niveles plasmáticos de ticagrelor. El ticagrelor podría tener un efecto similar sobre la lovastatina. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina o lovastatina en dosis superiores a 40 mg.
• Atorvastatina: la administración concomitante de atorvastatina y ticagrelor aumentó la Cmax del ácido atorvastatínico en un 23 % y el AUC en un 36 %. Un aumento similar de la AUC y la Cmax se observó en todos los metabolitos del ácido atorvastatínico. Este aumento no se considera clínicamente relevante.
• No puede descartarse un efecto similar sobre otras estatinas metabolizadas por el CYP3A4. En el estudio PLATO, los participantes que recibieron ticagrelor tomaron diversas estatinas, y en el 93 % de estos pacientes no se presentaron problemas de seguridad relacionados con las estatinas.

El ticagrelor es un inhibidor débil del CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con sustratos del CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida o alcaloides del cornezuelo del centeno), ya que el ticagrelor podría aumentar la exposición a estos medicamentos.

Sustratos de la P-gp (incluyendo digoxina y ciclosporina)

La administración concomitante de ticagrelor aumentó la Cmax de la digoxina en un 75 % y el AUC en un 28 %. Los niveles plasmáticos mínimos medios de digoxina aumentaron aproximadamente en un 30 % con la administración concomitante de ticagrelor, y en algunos casos se observó un aumento máximo de hasta 2 veces. En presencia de digoxina, la Cmax y el AUC del ticagrelor y su metabolito activo permanecieron sin cambios. Por lo tanto, cuando se administren concomitantemente medicamentos dependientes de la P-gp con un índice terapéutico estrecho, como la digoxina, junto con ticagrelor, se recomienda un adecuado monitoreo clínico y/o de laboratorio.

No se observó efecto del ticagrelor sobre la concentración sanguínea de ciclosporina. No se ha estudiado el efecto del ticagrelor sobre otros sustratos de la P-gp.

Medicamentos metabolizados por el CYP2C9

La administración concomitante de ticagrelor con tolbutamida no alteró los niveles plasmáticos de ninguno de los dos medicamentos, lo que indica que el ticagrelor no es un inhibidor del CYP2C9, por lo que es poco probable que afecte al metabolismo mediado por CYP2C9 de medicamentos como la warfarina y la tolbutamida.

Rosuvastatina (sustrato de BCRP)

Se ha demostrado que el ticagrelor aumenta la concentración de rosuvastatina, lo que puede provocar un mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Debe considerarse el beneficio de prevenir eventos cardiovasculares graves mediante el uso de rosuvastatina frente al riesgo de aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de ticagrelor con levonorgestrel y etinilestradiol aumentó la exposición al etinilestradiol en aproximadamente un 20 %, pero no alteró la farmacocinética del levonorgestrel. No se espera un efecto clínicamente relevante sobre la eficacia del anticonceptivo oral con la administración concomitante de levonorgestrel y etinilestradiol con ticagrelor.

Medicamentos que pueden provocar bradicardia

Dado que se han observado casos de asistolía ventricular predominantemente asintomática y bradicardia, debe administrarse el ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan provocar bradicardia (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron reacciones adversas (RA) clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que puedan provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueantes, el 33 % bloqueadores de canales de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina).

Otra terapia concomitante

En los estudios clínicos, el ticagrelor se administró frecuentemente junto con AAS, IBP, estatinas, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) durante períodos prolongados, según lo requerido por las condiciones concomitantes de los pacientes; así como con heparina, heparina de bajo peso molecular y administración intravenosa de inhibidores de GpIIb/IIIa durante períodos breves (véase la sección «Farmacodinamia»). No se observaron signos de interacciones adversas clínicamente significativas con estos medicamentos.

La administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina o desmopresina no afectó al tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT), al tiempo de coagulación activado (TCA) ni a los resultados de la determinación cuantitativa del factor Xa. Sin embargo, debido a posibles interacciones farmacodinámicas, debe administrarse el ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan afectar a la hemostasia.

Debido a informes sobre hemorragias cutáneas patológicas asociadas con el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina, sertralina y citalopram), se recomienda administrar los ISRS con precaución junto con ticagrelor, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia.

Características de uso.

Riesgo de hemorragia

La administración de ticagrelor a pacientes con riesgo conocido de hemorragia debe valorarse cuidadosamente, considerando el beneficio del medicamento en la prevención de eventos aterotrombóticos (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). En presencia de indicaciones clínicas, ticagrelor debe administrarse con precaución en los siguientes grupos de pacientes:

• pacientes con tendencia a hemorragias (por ejemplo, debido a traumatismos recientes o intervenciones quirúrgicas, trastornos de la coagulación, hemorragia gastrointestinal activa o reciente). La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con hemorragia patológica activa, antecedentes de hemorragia intracraneal (HIC) y pacientes con disfunción hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»);
• pacientes que simultáneamente (dentro de las 24 horas posteriores a la administración de ticagrelor) utilizan medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), anticoagulantes orales y/o agentes fibrinolíticos).

En dos estudios controlados aleatorizados (TICO y TWILIGHT) en pacientes con SCA que se sometieron a intervención coronaria percutánea (ICP) con stent recubierto de fármaco, se demostró que la interrupción del AAS tras 3 meses del inicio de la terapia antiagregante dual (TAD) con ticagrelor y AAS, y la continuación del tratamiento con ticagrelor como monoterapia durante 9 y 12 meses, respectivamente, reduce el riesgo de hemorragia sin un aumento observado en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos principales en comparación con la continuación de la TAD. La decisión de interrumpir el AAS tras 3 meses del inicio de la TAD y continuar con ticagrelor como monoterapia durante 9 meses en pacientes con riesgo elevado de hemorragia debe basarse en una evaluación clínica que considere el riesgo de hemorragia frente al riesgo de eventos trombóticos (ver sección «Posología y forma de administración»).

La transfusión de concentrado de plaquetas no contrarrestó el efecto antiagregante de ticagrelor en voluntarios sanos y probablemente no será eficaz para tratar a pacientes con hemorragia. Dado que la administración concomitante de ticagrelor con desmopresina no redujo el tiempo de sangrado según el método del patrón, es poco probable que la desmopresina sea eficaz para tratar hemorragias clínicas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración de agentes antifibrinolíticos (ácido aminocapróico o ácido tranexámico) y/o factor VIIa recombinante puede mejorar la hemostasia. La administración de ticagrelor puede reiniciarse una vez que se haya identificado y controlado la causa de la hemorragia.

Intervención quirúrgica

Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos y dentistas que están tomando ticagrelor antes de cualquier procedimiento quirúrgico planificado y antes de la administración de cualquier nuevo medicamento.

En el estudio PLATO, en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CABG), la incidencia de hemorragias fue mayor en el grupo de ticagrelor que en el grupo de clopidogrel cuando la terapia se interrumpió un día antes de la cirugía, pero la frecuencia de hemorragias mayores fue similar a la del grupo de clopidogrel cuando la terapia se interrumpió dos o más días antes de la intervención (ver sección «Reacciones adversas»). Si un paciente requiere cirugía electiva y el efecto antiagregante es indeseable, la administración de ticagrelor debe interrumpirse 5 días antes de la cirugía (ver sección «Farmacodinámica»).

Pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico

Los pacientes con SCA que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico pueden ser tratados con ticagrelor hasta 12 meses (estudio PLATO).

El estudio PEGASUS no incluyó pacientes con infarto de miocardio (IAM) previo que habían sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, debido a la falta de datos, no se recomienda el tratamiento con ticagrelor por más de un año en estos pacientes.

Alteración de la función hepática

La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con disfunción hepática grave (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»). La experiencia con ticagrelor en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada, por lo que se recomienda administrar el medicamento con precaución en estos pacientes (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Pacientes con riesgo de bradicardia

El monitoreo Holter del ECG reveló un aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular predominantemente asintomática durante el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Los pacientes con riesgo elevado de bradicardia (por ejemplo, pacientes sin marcapasos con síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de grado II o III, o síncope inducido por bradicardia) no fueron incluidos en los estudios principales que evaluaron la seguridad y eficacia de ticagrelor. Por lo tanto, debido a la experiencia clínica limitada, ticagrelor debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).

La administración concomitante de ticagrelor con medicamentos que pueden causar bradicardia requiere precaución. Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron signos de interacciones clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que pueden causar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes tomaban betabloqueantes, el 33 % bloqueadores del canal de calcio diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante el subestudio Holter dentro del estudio PLATO, los episodios de asistolía ventricular de ≥ 3 segundos durante la fase aguda del SCA fueron más frecuentes con ticagrelor que con clopidogrel. El aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular detectados mediante monitoreo Holter con ticagrelor fue más pronunciado en pacientes con IC que en la población general del estudio durante la fase aguda del SCA, pero esta diferencia ya no se observó tras un mes de tratamiento con ticagrelor o en comparación con clopidogrel. No se observaron consecuencias clínicas adversas relacionadas con esta diferencia (incluyendo síncope o necesidad de implante de marcapasos) en esta población de pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de bradiarritmias y bloqueo auriculoventricular en pacientes que tomaban ticagrelor (ver sección «Reacciones adversas»), principalmente en pacientes con SCA, en quienes la isquemia miocárdica y el uso concomitante de medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca o afectan la conducción cardíaca son factores potenciales que complican la evolución de la enfermedad. Antes de ajustar el tratamiento, debe evaluarse el estado clínico del paciente y los medicamentos concomitantes como posibles causas.

Disnea

Se ha observado disnea en pacientes que recibieron ticagrelor. La disnea generalmente fue leve o moderada y a menudo desapareció sin necesidad de interrumpir el tratamiento. En pacientes con asma bronquial (AB)/enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el riesgo absoluto de disnea con ticagrelor puede estar aumentado. Se debe administrar ticagrelor con precaución en pacientes con antecedentes de AB y/o EPOC. El mecanismo de este fenómeno no está aclarado. Si un paciente presenta aparición, prolongación o empeoramiento de disnea, se debe realizar una evaluación completa y, si hay intolerancia al medicamento, debe interrumpirse el tratamiento con ticagrelor. Para más información, ver sección «Reacciones adversas».

Apnea central del sueño

Se han notificado casos de apnea central del sueño, incluyendo respiración de Cheyne-Stokes, durante el período poscomercialización en pacientes que tomaban ticagrelor. Si se sospecha apnea central del sueño, se debe considerar la posibilidad de una evaluación clínica adicional.

Aumento de los niveles de creatinina

Durante el tratamiento con ticagrelor, pueden aumentar los niveles de creatinina. El mecanismo de este fenómeno no está aclarado. Se debe evaluar la función renal según las prácticas médicas estándar. En pacientes con SCA, se recomienda también evaluar la función renal un mes después del inicio del tratamiento con ticagrelor, prestando especial atención a pacientes de ≥ 75 años, pacientes con disfunción renal moderada/grave y aquellos que toman simultáneamente ARA-II.

Aumento de los niveles de ácido úrico

Durante el tratamiento con ticagrelor puede ocurrir hiperuricemia (ver sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución al tratar pacientes con hiperuricemia o artritis gotosa previa. No se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico.

Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)

Durante el uso de ticagrelor se han notificado muy raramente casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT). Esta se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con hallazgos neurológicos, disfunción renal o fiebre. La PTT es un estado potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato con plasmaféresis.

Efecto sobre los resultados del análisis de función plaquetaria para el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

En la prueba de activación plaquetaria inducida por heparina (PAIH), utilizada para diagnosticar la TIH, los anticuerpos contra el complejo factor plaquetario 4/heparina en el suero del paciente activan las plaquetas de donantes sanos en presencia de heparina.

En pacientes que recibieron ticagrelor se han notificado resultados falsos negativos en pruebas de función plaquetaria (incluyendo la prueba PAIH, pero sin limitarse a ella) para el diagnóstico de TIH. Esto se debe a la inhibición por ticagrelor de los receptores P2Y12 en las plaquetas de donantes sanos en la prueba con suero/plasma del paciente. Para la interpretación de los resultados de las pruebas de función plaquetaria en el diagnóstico de TIH, es necesaria información sobre el tratamiento concomitante con ticagrelor.

En pacientes que desarrollen TIH, debe evaluarse la relación beneficio/riesgo de continuar el tratamiento con ticagrelor, considerando tanto el estado protrombótico de la TIH como el riesgo aumentado de hemorragia con el tratamiento concomitante con anticoagulantes y ticagrelor.

Otros

Debido a la dependencia observada entre la dosis de mantenimiento de AAS y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel en el estudio PLATO, no se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con dosis altas de mantenimiento de AAS (> 300 mg) (ver sección «Farmacodinámica»).

El medicamento Tigalant contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Interrupción prematura del tratamiento

La interrupción prematura de cualquier agente antiagregante, incluido Tigalant, puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares fatales, IAM o accidente cerebrovascular debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la interrupción prematura del tratamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor.

Embarazo

Los datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas son ausentes o limitados. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. Ticagrelor no se recomienda durante el embarazo.

Lactancia

Los datos de estudios farmacodinámicos/toxicológicos en animales indican que ticagrelor y su metabolito activo pasan a la leche materna. No puede excluirse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/rechazo del tratamiento con ticagrelor debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Función reproductiva

Ticagrelor no afectó la fertilidad de machos ni hembras en estudios en animales.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Ticagrelor no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado casos de mareo y confusión durante el tratamiento con ticagrelor. Por lo tanto, los pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

A los pacientes que toman el medicamento Tigalant se les debe administrar también diariamente ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis de mantenimiento de 75–150 mg, salvo que existan contraindicaciones específicas para ello.

Síndrome coronario agudo

El tratamiento con Tigalant debe iniciarse con una dosis de carga única de 180 mg (dos tabletas de 90 mg) y continuar posteriormente con 90 mg dos veces al día. La duración recomendada del tratamiento con Tigalant a la dosis de 90 mg en pacientes con SCA es de 12 meses, en ausencia de indicaciones clínicas para la interrupción prematura del tratamiento (véase la sección «Farmacodinámica»).

En pacientes con SCA que han sido sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACP) y que tienen un riesgo elevado de sangrado, puede considerarse la posibilidad de interrumpir el AAS tras 3 meses de terapia antiagregante dual con ticagrelor y AAS. En tal caso, el uso de ticagrelor como monoterapia debe continuarse durante 9 meses (véase la sección «Precauciones de uso»).

Infarto de miocardio previo

La dosis recomendada del medicamento Tigalant en pacientes con infarto de miocardio previo (hace al menos un año) y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, cuando se requiere un tratamiento prolongado, es de 60 mg* dos veces al día (véase la sección «Farmacodinámica»). En pacientes con SCA y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, el tratamiento puede iniciarse sin interrupción, como continuación de la terapia tras un año de tratamiento previo con Tigalant 90 mg u otro inhibidor del receptor de la adenosina difosfato (ADP). El tratamiento también puede iniciarse dentro de un período de hasta 2 años tras un infarto de miocardio o dentro de un año tras finalizar un tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP. Los datos sobre la eficacia y seguridad del ticagrelor cuando se prolonga el tratamiento más allá de los 3 años son limitados.

Si se necesita cambiar de otro medicamento al medicamento Tigalant, la primera dosis de Tigalant debe tomarse 24 horas después de la última dosis del otro antiagregante plaquetario.

*Administrar el medicamento ticagrelor en la dosis adecuada.

Olvido de la dosis

Debe evitarse el olvido de las dosis. Si el paciente olvida tomar una dosis de Tigalant, debe tomar solo una tableta (la siguiente dosis) en el momento programado.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacodinámica»).

Alteraciones de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Farmacodinámica»).

Alteraciones de la función hepática

No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con disfunción hepática grave, por lo que su uso está contraindicado en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»). La información sobre el uso del medicamento en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada. No se recomienda el ajuste de dosis, pero debe usarse ticagrelor con precaución (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Para administración oral.

El medicamento Tigalant puede administrarse independientemente de las comidas.

En pacientes que no pueden tragar la tableta entera, la tableta puede triturarse hasta convertirla en polvo, mezclarse con media taza de agua y tomarse inmediatamente. La taza debe enjuagarse con otra media taza de agua y beberse el contenido. La mezcla también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica (diámetro SN8 o mayor). Es importante enjuagar la sonda nasogástrica con agua tras la administración de la mezcla.

Pediátrico.

La seguridad y eficacia del uso de ticagrelor en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

No existen datos relevantes sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis.

Ticagrelor es bien tolerado en dosis únicas de hasta 900 mg. La toxicidad gastrointestinal fue la que limitó la dosis en estudios con incremento progresivo de la dosis única. Otros efectos adversos clínicamente significativos que pueden presentarse en caso de sobredosis incluyen disnea y episodios de asistolía ventricular (véase la sección «Reacciones adversas»).

En caso de sobredosis, pueden presentarse las reacciones adversas potenciales mencionadas anteriormente, por lo que debe considerarse la posibilidad de realizar un monitoreo con ECG.

Actualmente no se conoce un antídoto específico para ticagrelor; ticagrelor no se elimina mediante diálisis (véase la sección «Farmacocinética»). El tratamiento de la sobredosis debe realizarse de acuerdo con los estándares locales de práctica médica. El resultado esperado de una sobredosis de ticagrelor es un aumento de la duración del riesgo de sangrado debido a la inhibición plaquetaria. Es poco probable que la transfusión de concentrado de plaquetas sea un método eficaz para tratar la hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»). En caso de presentarse sangrado, deben adoptarse otras medidas de soporte adecuadas.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de ticagrelor fue evaluado en dos estudios clínicos amplios de Fase III dirigidos a evaluar los resultados del tratamiento (los estudios PLATO y PEGASUS), en los que participaron más de 39 000 pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

En el estudio PLATO, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel (7,4 % frente a 5,4 %). En el estudio PEGASUS, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento por reacciones adversas fue mayor entre los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron solo AAS (16,1 % con ticagrelor en dosis de 60 mg junto con AAS frente a 8,5 % con solo AAS). Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con ticagrelor fueron hemorragia y disnea (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se identificaron durante estudios clínicos o fueron notificadas durante la utilización poscomercialización de ticagrelor (tabla 1).

Las reacciones adversas se presentan por clasificaciones de sistemas de órganos del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA). Dentro de cada clasificación de sistema de órganos, las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas por frecuencia y clasificación de sistemas de órganos

Tabla 1

Clases de sistemas de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Infrecuentes	Frecuencia desconocida
Neoplasias benignas, malignas y de comportamiento incierto (incluidos quistes y pólipos)			Hemorragias tumoralesa
Del sistema sanguíneo y linfático	Hemorragias asociadas a trastornos de la coagulaciónb			Púrpura trombocitopénica trombóticac
Del sistema inmunitario			Hipersensibilidad, incluyendo angioedemav
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición	Hiperuricemiag	Gotas / artritis gotosa
Trastornos psiquiátricos			Confusión mental
Del sistema nervioso		Vertigo, síncope, cefalea	Hemorragia intracraneal
Del órgano de la visión			Hemorragia oculard
Del oído y del equilibrio		Vertigo sistémico (vértigo)	Hemorragia auricular
Del sistema cardiocirculatorio				Bradiarritmia, bloqueo auriculoventricularv
De los vasos sanguíneos		Hipotensión arterial
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas	Disnea	Hemorragias de las vías respiratoriase
Del tubo digestivo		Hemorragia gastrointestinalž, diarrea, náuseas, dispepsia, estreñimiento	Hemorragia retroperitoneal
De la piel y del tejido subcutáneo		Hematomas subcutáneos o en la pielž, erupción cutánea, prurito
Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo			Hemorragias muscularesz
De los riñones y del sistema urinario		Hemorragias del tracto urinarioi
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias			Hemorragias de órganos genitalesi
Alteraciones detectadas en pruebas de laboratorio		Aumento de los niveles de creatinina en sangreg
Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos		Hemorragia tras la realización de un procedimiento, hemorragias traumáticas

a Por ejemplo, hemorragia debida a un tumor maligno de la vejiga, estómago o intestino grueso.

b Por ejemplo, mayor propensión a la aparición de moretones, hematoma espontáneo, diatesis hemorrágica.

c Detectado en el período poscomercialización.

d La frecuencia se ha establecido con base en datos de laboratorio (aumento del nivel de ácido úrico > límite superior normal respecto al nivel basal, que era inferior a la normalidad o correspondía a ella; aumento del nivel de creatinina > 50 % respecto al nivel basal). No refleja la frecuencia de notificación de este efecto adverso.

e Por ejemplo, hemorragia conjuntival, retiniana o hemorragia intraocular.

f Por ejemplo, epistaxis, hemoptisis.

g Por ejemplo, sangrado de encías, sangrado rectal, hemorragia por úlcera gástrica.

h Por ejemplo, equimosis, hemorragia cutánea, petequias.

i Por ejemplo, hemartrosis, hemorragia muscular.

j Por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica.

k Por ejemplo, sangrado vaginal, hematospermia, sangrado posmenopáusico.

l Por ejemplo, contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática.

Descripción de reacciones adversas individuales

Hemorragias

Casos de hemorragia en el estudio PLATO

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PLATO se presentan en la Tabla 2.

Análisis del número total de casos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)

Tabla 2

Casos de hemorragia	Ticagrelor 90 mg, dos veces al día N=9235	Clopidogrel N=9186	Valor p*
Hemorragias mayores según los criterios de PLATO	11,6	11,2	0,4336
Hemorragias mayores fatales/potencialmente mortales según los criterios de PLATO	5,8	5,8	0,6988
Hemorragias mayores no relacionadas con CABG según los criterios de PLATO	4,5	3,8	0,0264
Hemorragias mayores no relacionadas con procedimientos según los criterios de PLATO	3,1	2,3	0,0058
Hemorragias mayores + menores según los criterios de PLATO	16,1	14,6	0,0084
Hemorragias mayores + menores no relacionadas con procedimientos según los criterios de PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Hemorragias mayores según los criterios de TIMI	7,9	7,7	0,5669
Hemorragias mayores + menores según los criterios de TIMI	11,4	10,9	0,3272

Definición de tipos de hemorragia:

Hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina >50 g/l o transfusión de ≥4 unidades de concentrado de eritrocitos; o fatales; o intracraneales; o intracardíacas con taponamiento cardíaco; o asociadas a shock hipovolémico o hipotensión arterial grave que requiera el uso de fármacos vasoactivos o intervención quirúrgica.

Otras hemorragias mayores: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina entre 30-50 g/l o transfusión de 2-3 unidades de concentrado de eritrocitos; o que conduzcan a una pérdida persistente de capacidad funcional.

Hemorragias menores: que requieran intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

Hemorragias mayores según criterios TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina >50 g/l o hemorragia intracraneal (HIC).

Hemorragias menores según criterios TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina entre 30-50 g/l.

*p-valor, calculado mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, considerando el grupo de tratamiento como un indicador puramente investigacional.

Ticagrelor y clopidogrel no difirieron en la frecuencia de hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida según criterios PLATO, en el número total de hemorragias mayores ni en la frecuencia de hemorragias mayores o menores según criterios TIMI. Sin embargo, la frecuencia de hemorragias combinadas mayores y menores según criterios PLATO fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel. Algunos pacientes en el estudio PLATO presentaron hemorragias fatales: 20 (0,2 %) en el grupo de ticagrelor y 23 (0,3 %) en el grupo de clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

La edad, el sexo, el peso corporal, la raza, la región geográfica, las enfermedades concomitantes, el tratamiento simultáneo y los antecedentes médicos, incluyendo accidente cerebrovascular previo o accidente isquémico transitorio (AIT), no fueron factores predictivos de la frecuencia total de hemorragias ni de la frecuencia de hemorragias mayores en el estudio PLATO no relacionadas con procedimientos. Por lo tanto, ningún grupo fue identificado como grupo de alto riesgo de hemorragia de ningún tipo.

Hemorragias relacionadas con la cirugía de revascularización coronaria (CABG): la frecuencia de hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida según criterios PLATO en pacientes sometidos a CABG fue similar en los grupos tratados con ticagrelor y clopidogrel.

Hemorragias no relacionadas con CABG y hemorragias no relacionadas con procedimientos: ticagrelor y clopidogrel no difirieron en la frecuencia de hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida no relacionadas con CABG según criterios PLATO, pero la frecuencia total de hemorragias mayores según criterios PLATO, la frecuencia de hemorragias mayores según criterios TIMI y la frecuencia total de hemorragias mayores y menores según criterios TIMI fueron más altas en el grupo tratado con ticagrelor. De forma análoga, al excluir todas las hemorragias relacionadas con procedimientos, la frecuencia de hemorragias fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel.

Hemorragia intracraneal (HIC): con ticagrelor se observaron más HIC no relacionadas con procedimientos (0,3 %) que con clopidogrel (0,2 %). No hubo diferencias en la frecuencia total de hemorragias fatales.

Casos de hemorragia en el estudio PEGASUS

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PEGASUS se presentan en la Tabla 3.

Análisis del número total de casos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 36 meses (PEGASUS)

Tabla 3

Puntos finales de seguridad	Ticagrelor 60 mg, dos veces al día + AAS N=6958		Solo AAS N=6996
	% CM	Relación de riesgos (95 % IC)	% CM	p-valor
Tipos de sangrado según criterios TIMI
Sangrado mayor según criterios TIMI	2,3	2,32 (1,68, 3,21)	1,1	< 0,0001
Sangrado letal	0,3	1,00 (0,44, 2,27)	0,3	1,0000
ACV	0,6	1,33 (0,77, 2,31)	0,5	0,3130
Otros sangrados mayores según criterios TIMI	1,6	3,61 (2,31, 5,65)	0,5	< 0,0001
Sangrado mayor + menor según criterios TIMI	3,4	2,54 (1,93, 3,35)	1,4	< 0,0001
Sangrado mayor o menor según criterios TIMI o que requiere atención médica	16,6	2,64 (2,35, 2,97)	7,0	< 0,0001
Tipos de sangrado según criterios PLATO
Sangrado mayor	3,5	2,57 (1,95, 3,37)	1,4	< 0,0001
Sangrado letal/peligroso para la vida	2,4	2,38 (1,73, 3,26)	1,1	< 0,0001
Otros sangrados mayores	1,1	3,37 (1,95, 5,83)	0,3	< 0,0001
Sangrado mayor + menor	15,2	2,71 (2,40, 3,08)	6,2	< 0,0001

Definición del tipo de hemorragia:

Hemorragias mayores según los criterios TIMI: hemorragia fatal O cualquier tipo de HIC O hemorragia asociada con manifestaciones clínicas relacionada con una disminución del nivel de hemoglobina (Hb) ≥ 50 g/l, o, si los valores de Hb no están disponibles, con una reducción del hematocrito (Ht) en un 15 %.

Hemorragias fatales: caso de hemorragia que directamente condujo a un resultado fatal dentro de los 7 días.

HIC: hemorragia intracraneal.

Otras hemorragias mayores según los criterios TIMI: hemorragias mayores no fatales no relacionadas con HIC según los criterios TIMI.

Hemorragias menores según los criterios TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb entre 30-50 g/l.

Requieren atención médica según los criterios TIMI: requieren intervención O conducen a hospitalización O requieren evaluación.

Hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida según los criterios PLATO: hemorragias fatales O cualquier tipo de HIC O hemorragias cardíacas internas con taponamiento cardíaco; O con shock hipovolémico o hipotensión arterial aguda que requieran el uso de fármacos vasoactivos/inotrópicos o intervención quirúrgica, O clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb de 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos.

Otras hemorragias mayores según los criterios PLATO: que conducen a una pérdida permanente de capacidad funcional O clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb entre 30-50 g/l, O transfusión de 2-3 unidades de concentrado de eritrocitos.

Hemorragias menores según los criterios PLATO: requieren intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

En el estudio PEGASUS, las hemorragias mayores (TIMI) se observaron con mayor frecuencia en el grupo tratado con ticagrelor a la dosis de 60 mg dos veces al día, en comparación con el grupo tratado solo con AAS. No se observó un aumento del riesgo de hemorragias fatales; además, se observó un ligero aumento en la frecuencia de HIC en comparación con el tratamiento solo con AAS. Se registraron varios casos de hemorragias fatales en el estudio: 11 (0,3 %) con ticagrelor a la dosis de 60 mg y 12 (0,3 %) con solo AAS. El aumento observado en el riesgo de hemorragias mayores (TIMI) con ticagrelor a la dosis de 60 mg se debió principalmente a una mayor frecuencia de otras hemorragias mayores (TIMI), entre las cuales predominaron los casos relacionados con trastornos gastrointestinales.

Una tendencia al aumento de la frecuencia de hemorragias, similar a la observada para hemorragias mayores según los criterios TIMI, también se observó para hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI y para hemorragias mayores según los criterios PLATO, así como para hemorragias mayores o menores según los criterios PLATO. La interrupción prematura del tratamiento debido a hemorragias se observó con mayor frecuencia con ticagrelor a la dosis de 60 mg que con solo AAS (6,2 % frente a 1,5 %, respectivamente). La mayoría de estas hemorragias fueron menos graves (clasificadas según TIMI como aquellas que requieren atención médica), por ejemplo: epistaxis, aparición de equimosis y hematomas.

El perfil de hemorragias con ticagrelor a la dosis de 60 mg fue consistente en todos los subgrupos predefinidos (por ejemplo, por edad, sexo, peso corporal, raza, región geográfica, enfermedades concomitantes, tratamiento simultáneo con otros fármacos y antecedentes médicos) en relación con hemorragias mayores según los criterios TIMI, hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI y hemorragias mayores según los criterios PLATO.

Hemorragia intracraneal (HIC): las HIC espontáneas con ticagrelor a la dosis de 60 mg y con solo AAS se observaron con frecuencias similares (n = 13, 0,2 % en ambos grupos de tratamiento). Las HIC traumáticas y relacionadas con procedimientos ocurrieron ligeramente con mayor frecuencia con ticagrelor a la dosis de 60 mg (n = 15, 0,2 %) que con solo AAS (n = 10, 0,1 %). Se observaron 6 HIC fatales con ticagrelor a la dosis de 60 mg y 5 HIC fatales con solo AAS. La frecuencia de HIC fue baja en ambos grupos de tratamiento, considerando la importante morbilidad concomitante y los factores de riesgo cardiovasculares en la población estudiada.

Disnea

Los pacientes tratados con Tigalant informaron disnea, sensación de falta de aire. En el estudio PLATO, esta RAM (disnea, disnea en reposo, disnea con esfuerzo, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna) se observó globalmente en el 13,8 % de los pacientes tratados con ticagrelor y en el 7,8 % de los pacientes tratados con clopidogrel. En el estudio PLATO, el 2,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor y el 0,6 % de los que recibieron clopidogrel presentaron disnea considerada relacionada con el tratamiento por los investigadores, algunos de estos casos fueron graves (0,14 % en el grupo ticagrelor; 0,02 % en el grupo clopidogrel) (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»). Los síntomas de disnea fueron generalmente leves o moderados; en la mayoría de los casos se informó un episodio aislado que ocurrió poco después del inicio del tratamiento.

En comparación con los pacientes que reciben clopidogrel, los pacientes con EPOC/asma que reciben ticagrelor pueden tener un riesgo aumentado de episodios de disnea no graves (3,29 % con ticagrelor y 0,53 % con clopidogrel) y episodios graves de disnea (0,38 % con ticagrelor y 0,00 % con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor que en la población general del estudio PLATO. Ticagrelor debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de asma y/o EPOC (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Aproximadamente el 30 % de los episodios de disnea desaparecieron en 7 días. El estudio PLATO incluyó pacientes con enfermedades basales como insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC o asma bronquial; estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, tuvieron una mayor predisposición al desarrollo de disnea. El 0,9 % de los pacientes que recibieron Tigalant interrumpieron prematuramente el tratamiento con el fármaco de estudio debido a disnea, en comparación con el 0,1 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. La mayor frecuencia de disnea con Tigalant no estuvo relacionada con el desarrollo de una nueva enfermedad cardíaca o pulmonar ni con el empeoramiento de una enfermedad preexistente (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»). Tigalant no afecta los resultados de las pruebas de función pulmonar.

En el estudio PEGASUS, la disnea se observó en el 14,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor a la dosis de 60 mg dos veces al día y en el 5,5 % de los pacientes que recibieron solo AAS. Como en el estudio PLATO, en la mayoría de los casos la disnea fue leve o moderada (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»). Los pacientes con disnea fueron generalmente de edad avanzada y tenían antecedentes de disnea, EPOC o asma bronquial.

Datos de laboratorio

Aumento del nivel de ácido úrico: en el estudio PLATO, la concentración de ácido úrico aumentó por encima del límite superior del rango normal en el 22 % de los pacientes que recibieron ticagrelor, en comparación con el 13 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. Los valores correspondientes en el estudio PEGASUS fueron 9,1 %, 8,8 % y 5,5 % con ticagrelor a la dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. El nivel medio de ácido úrico en suero aumentó aproximadamente un 15 % con ticagrelor en comparación con aproximadamente un 7,5 % con clopidogrel, y tras la interrupción del tratamiento disminuyó aproximadamente un 7 % con ticagrelor, pero no disminuyó con clopidogrel. En el estudio PEGASUS, un aumento medio inverso del nivel de ácido úrico en suero del 6,3 % y 5,6 % se observó con ticagrelor a la dosis de 90 mg y 60 mg, respectivamente, en comparación con una disminución del 1,5 % en el grupo placebo. En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa fue del 0,2 % con ticagrelor y del 0,1 % con clopidogrel. Los valores correspondientes para gota/artritis gotosa en el estudio PEGASUS fueron 1,6 %, 1,5 % y 1,1 % en los grupos de ticagrelor a la dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

No se requieren condiciones especiales de almacenamiento para este medicamento. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 14 comprimidos por blíster, 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.