Цитозар

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Цитозар® (Cytosar®)

Состав:

действующее вещество: цитарабин;

1 флакон содержит 100 мг цитарабина;

вспомогательные вещества: кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид.

1 ампула с растворителем содержит бензиловый спирт 9 мг/мл, воду для инъекций.

1 флакон содержит 1000 мг цитарабина;

вспомогательные вещества: кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат; растворитель: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Структурные аналоги пиримидина. Цитарабин.

Код АТХ L01B C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как аналог пиримидинового нуклеозида (отличающийся от обычного цитидина или дезоксицитидина ДНК или РНК в сахарной части молекулы, содержащей арабинозу вместо рибозы или дезоксирибозы), цитарабин является антибластическим средством, подавляющим синтез ДНК. Также он обладает противовирусными и иммуносупрессивными свойствами. Подробное изучение механизма цитотоксичности in vitro показывает, что основным действием цитарабина является подавление синтеза дезоксицитидина (как антиметаболита, зависимого от клеточного цикла, подавляющего синтез ДНК в S-фазе митоза), хотя подавление цитидиловых киназ и включение соединения в нуклеиновые кислоты также могут играть роль в цитостатическом и цитотоксическом действии препарата. Благодаря своему цитотоксическому действию цитарабин вызывает дозозависимое разрушение клеток в пролиферирующих тканях.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические свойства

Цитарабин неэффективен при пероральном применении (только около 20 % дозы абсорбируется при пероральном введении в желудочно-кишечном тракте). Процесс элиминации из крови имеет двухфазный характер: начальная фаза распределения (около 10 минут) и вторая фаза выведения (1–3 часа).

Распределение

Относительно равномерный уровень в сыворотке крови достигается при непрерывной внутривенной инфузии.

После внутривенного введения концентрация цитарабина в спинномозговой жидкости остаётся значительно ниже уровня в плазме крови. Однако через 2 часа непрерывной инфузии концентрация препарата в спинномозговой жидкости может достигать 40 % от уровня плазмы крови.

Биотрансформация

После парентерального введения препарат быстро метаболизируется, главным образом в печени и, возможно, в почках. Цитарабин дезаминируется до арабинофуранозилурацила. После внутривенного введения однократной высокой дозы у большинства пациентов уровень препарата в крови снижается до практически неопределяемого уровня в течение 15 минут. У некоторых пациентов уже через 5 минут после инъекции циркулирующий уровень препарата становится неопределяемым. К концу фазы выведения уровень неактивного метаболита (1-бета-D-арабиноза-урацил) в плазме крови составляет 80 %. При интратекальном введении период полувыведения цитарабина из ликвора составляет около 2 часов. Метаболизм препарата минимальный, поскольку в этом месте концентрации дезаминазы низкие.

Выведение из организма

После внутривенного введения человеку только 5,8 % введённой дозы выводится из организма в неизменённом виде с мочой в течение 12–24 часов; 90 % дозы выводится в виде дезаминированного продукта.

Клинические характеристики.

Показания.

Достижение и поддержание ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах у взрослых и детей.

Лечение других видов лейкозов, таких как острый лимфобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз (бластный криз).

Профилактика или лечение лейкозного менингита интратекально, как монотерапия или в комбинации с другими препаратами (метотрексат, гидрокортизон).

Цитозар® можно применять как монотерапию или в комбинации с другими антинеопластическими средствами; лучшие результаты обычно достигаются при комплексном лечении. Ремиссии, индуцированные препаратом Цитозар®, являются кратковременными без последующей поддерживающей терапии.

Терапия лейкоза с высоким риском осложнений, рефрактерного лейкоза и рецидива острого лейкоза независимо от сопутствующего применения противоопухолевых химиотерапевтических средств высокими дозами препарата.

В составе комбинированной терапии (LSA2L2) для лечения неходжкинских лимфом у детей.

Цитозар® экспериментально применяли для лечения различных видов новообразований. В целом, у небольшого числа пациентов с солидными опухолями была отмечена положительная реакция на лечение.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному компоненту, указанному в разделе «Состав».
• Медикаментозное угнетение функции костного мозга (с учетом оценки риска и ожидаемой пользы).
• В период беременности препарат следует вводить только после оценки рисков и ожидаемой пользы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Лактация: во время приема препарата кормление грудью следует прекратить (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Растворитель, содержащий бензиловый спирт в качестве консерванта, нельзя использовать для восстановления лиофилизата в следующих случаях: внутривенное лечение высокими дозами и интратекальное лечение (см. раздел «Особенности применения»).

Особые меры безопасности.

Все неиспользованные препараты или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Поскольку препарат Цитозар® обладает токсическим действием, при работе с ним необходимо соблюдать следующие рекомендации:

• персонал должен обладать навыками обращения с препаратом;
• беременным женщинам запрещено работать с препаратом;
• персонал должен носить защитную одежду (очки, медицинские халаты, одноразовые перчатки и маски);
• для разведения раствора следует выделить специальное место (желательно с ламинарным воздушным потоком);
• рабочая поверхность должна быть защищена впитывающей бумагой с пластиковой основой одноразового использования;
• все материалы, использованные при работе с препаратом, необходимо поместить в мешки для отходов повышенной опасности, которые затем сжигают при высоких температурах;
• при случайном попадании на кожу или в глаза пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды, мыльной водой или раствором натрия бикарбоната, а также обратиться к врачу;
• пролитый раствор необходимо разбавить раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора), а затем смыть водой;
• материалы, использованные для уборки, следует утилизировать, как указано выше.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сочетание цитарабина с другими антипролиферативными средствами, миелосупрессивными веществами или лучевой терапией может усиливать цитотоксическое и иммуносупрессивное действие.

Дигоксин. У пациентов, получавших бета-ацетилдигоксин и химиотерапию, включавшую циклофосфамид, винкристин и преднизон, наблюдалось обратимое снижение равновесной концентрации дигоксина в плазме крови и почечной экскреции гликозида независимо от приема цитарабина или прокарбазина. Изменений в равновесной концентрации дигитоксина выявлено не было. Поэтому у пациентов, получающих подобные режимы комбинированной химиотерапии, следует контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови. Назначение дигитоксина таким пациентам может рассматриваться как альтернативное лечение.

Гентамицин. In vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили наличие антагонизма в отношении чувствительных штаммов Klebsiella pneumoniae. Эти данные позволяют предположить, что у пациентов, получающих цитарабин и гентамицин для лечения инфекций, вызванных Klebsiella pneumoniae, отсутствие быстрого терапевтического эффекта может свидетельствовать о необходимости повторной оценки антибактериальной терапии.

Флуцитозин. Клинические данные свидетельствуют о возможном снижении эффективности флуцитозина при одновременном применении с цитарабином. Это может быть связано с потенциально конкурентным ингибированием его накопления.

Метотрексат. Внутривенное применение цитарабина в комбинации с интратекальным введением метотрексата может повысить риск развития тяжелых неврологических побочных реакций, таких как головная боль, паралич, кома и инсультоподобные эпизоды (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

В период индукции ремиссии пациенты должны находиться в учреждениях с соответствующим лабораторным и реанимационным оборудованием, достаточным для контроля переносимости препарата, защиты и поддержания состояния пациента во время токсического действия препарата. Основным токсическим эффектом препарата Цитозар® является угнетение функции костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, рвоту, диарею, боли в животе, образование язв во рту и нарушения функции печени.

Перед назначением препарата Цитозар® необходимо оценить соотношение польза/риск. Перед проведением оценки или началом терапии врач должен ознакомиться с приведенными ниже рекомендациями.

Анафилактические реакции

При лечении цитарабином наблюдались анафилактические реакции, см. раздел «Побочные реакции». Сообщалось о случае анафилактической реакции, возникшей сразу после внутривенного введения препарата и приведшей к нарушению кровообращения и дыхания, что потребовало реанимационных мероприятий.

Нарушения со стороны органов кровоносной и лимфатической систем

Цитозар® потенциально токсичен для костного мозга. Степень токсического воздействия зависит от дозировки и режима применения. При медикаментозном угнетении функции костного мозга лечение следует начинать с осторожностью после оценки возможных рисков и ожидаемой пользы. Лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением. В начале терапии необходимо ежедневно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови. После исчезновения бластных клеток в периферической крови рекомендуется постоянный мониторинг костного мозга, поскольку его угнетение может привести к тяжелым, иногда летальным последствиям (инфекционные осложнения вследствие гранулоцитопении и другие нарушения иммунной системы, вторичные кровотечения вследствие тромбоцитопении).

За пациентами, получающими Цитозар®, необходимо тщательно наблюдать. Рекомендуется частое определение количества лейкоцитов и тромбоцитов. Если медикаментозное угнетение функции костного мозга приводит к снижению уровня лейкоцитов в крови ниже 50000/мм³, полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм³, следует рассмотреть вопрос о приостановке или изменении терапии. После прекращения лечения количество клеток периферической крови может продолжать снижаться в течение 5–7 дней, достигая минимального уровня на 12–24-й день после прекращения применения препарата. Лечение можно возобновить только после появления четких признаков восстановления костного мозга (по результатам повторных исследований костного мозга). В медицинском учреждении должно быть оборудование для лечения потенциально летальных осложнений, связанных с угнетением костного мозга.

Печеночная и/или почечная функция

Очевидно, печень нейтрализует значительную часть введенной дозы цитарабина. В частности, неврологические побочные реакции после лечения высокими дозами цитарабина более вероятны у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью, возможно, в меньших дозах.

Неврологические побочные реакции

При внутривенном введении цитарабина в комбинации с интратекальным введением метотрексата наблюдались случаи тяжелых неврологических побочных реакций — от головной боли до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов, преимущественно у молодых людей и подростков.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Как и при лечении другими цитотоксическими средствами, применение препарата Цитозар® может привести к синдрому лизиса опухоли, вызванному быстрым разрушением опухолевых клеток. Вторичная гиперурикемия, связанная с этим синдромом, может вызвать острое почечное повреждение. Помимо других исследований и клинических тестов, следует регулярно проверять уровень мочевой кислоты в крови. При необходимости должно быть обеспечено соответствующее поддерживающее лечение.

Лечение высокими дозами препарата Цитозар®

После лечения высокими дозами цитарабина (2–3 г/м²) сообщалось о возникновении тяжелых токсических реакций, иногда с летальным исходом, со стороны центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта и легких (отличающихся от тех, что возникают при применении стандартных доз препарата Цитозар®). К таким реакциям относятся: обратимое повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит, которые можно предотвратить или свести к минимуму с помощью профилактики глазными каплями, содержащими кортикостероиды; в большинстве случаев обратимые нарушения функции головного и мозжечка, включая изменения личности, сонливость и кому; язвы желудочно-кишечного тракта тяжелого течения, включая кистозный пневматоз кишечника, приводящий к перитониту; сепсис и абсцесс печени; отек легких, поражение печени с гипербилирубинемией; некроз кишечника и некротический колит. У взрослых пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом развилась периферическая моторная и сенсорная нейропатия после лечения высокими дозами препарата Цитозар®, даунорубицином и аспарагиназой. Пациентов, получающих лечение высокими дозами препарата Цитозар®, необходимо обследовать на наличие симптомов нейропатии, поскольку может потребоваться коррекция режима дозирования с целью предотвращения необратимых неврологических нарушений.

Подавление иммунитета / вакцинация / повышенная восприимчивость к инфекциям

Введение живых или аттенуированных живых вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен в результате применения химиотерапевтических препаратов, включая цитарабин, может привести к развитию серьезных или летальных инфекций. Пациентам, получающим цитарабин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Возможна вакцинация инактивированными или убитыми вакцинами, однако ответ на них может быть ослабленным.

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапропельные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар® как монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами в дозах, угнетающих клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выраженными, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

Тошнота, рвота

После быстрого внутривенного введения препарата в течение нескольких часов может возникнуть тошнота или рвота. Этих реакций можно избежать, если вводить препарат путем инфузии.

Панкреатит

У пациентов, которым проводилось лечение препаратом Цитозар® в комбинации с другими лекарственными средствами, наблюдался острый панкреатит.

Канцерогенез

Канцерогенность препарата Цитозар® была доказана в исследованиях на животных. Подобное действие не может быть исключено при длительном применении цитарабина у людей.

Информация о вспомогательных веществах

Бензиловый спирт

Растворитель содержит бензиловый спирт (см. раздел «Состав»). Бензиловый спирт как консервант может вызывать развитие реакций повышенной чувствительности. Внутривенное введение бензилового спирта ассоциировалось с развитием серьезных побочных реакций и смерти у педиатрических пациентов, включая новорожденных (синдром газа). Хотя стандартные терапевтические дозы этого препарата, как правило, содержат значительно меньшее количество бензилового спирта по сравнению с тем, при котором развивается синдром газа, минимальное количество бензилового спирта, при котором могут возникнуть токсические явления, неизвестно. Лекарственные средства, содержащие бензиловый спирт, следует применять новорожденным только в случае абсолютной необходимости или при отсутствии альтернативного лечения. У недоношенных новорожденных и младенцев с низкой массой тела при рождении повышается риск развития токсических явлений. Лекарственные средства, содержащие бензиловый спирт, не следует применять детям до 3 лет более одной недели без крайней необходимости из-за повышенного риска накопления. Если применение лекарственных средств, содержащих бензиловый спирт, абсолютно необходимо, важно оценить суммарную суточную метаболическую нагрузку бензиловым спиртом из всех источников, особенно у пациентов с нарушениями функции печени или почек, а также у беременных женщин из-за риска накопления и токсичности (метаболический ацидоз).

Если цитарабин назначен в высоких дозах или для интратекального применения, не следует использовать растворитель, содержащий бензиловый спирт. Для разведения может быть использован 0,9 % раствор хлорида натрия, не содержащий консервантов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в каждом флаконе, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

В связи с потенциальной генотоксичностью женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использование высокоэффективных средств контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы цитарабина. Мужчинам, у которых партнерши имеют репродуктивный возраст, следует сообщить о необходимости использования эффективных методов контрацепции во время лечения и не менее 3 месяцев после приема последней дозы цитарабина.

Беременность

Исследования по применению препарата у беременных женщин не проводились. У некоторых видов животных цитарабин является тератогенным веществом. Этот препарат следует назначать беременным или женщинам, которые могут быть беременны, только в случаях, когда потенциальная польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

У женщин, применявших цитарабин во время беременности (в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами), рождались здоровые дети. Некоторые дети были недоношенными или рождались с низкой массой тела. За некоторыми детьми проводилось наблюдение в течение периода от 6 недель до 7 лет после воздействия препарата, и никаких патологий выявлено не было. Один ребенок умер через 80 дней от гастроэнтерита.

Сообщалось о врожденных пороках, особенно когда плод подвергался системной терапии цитарабином в течение I триместра беременности. Сообщалось о двух случаях врожденных пороков, один из которых включал дефекты дистальных отделов верхних и нижних конечностей, а другой — деформации конечностей и ушей.

Сообщалось о развитии панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, отклонений уровня электролитов, преходящей эозинофилии, повышения уровня IgM и гиперпирексии, сепсиса и летальных случаев в неонатальном периоде у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию цитарабина. Некоторые из этих детей были недоношенными.

Терапевтические аборты были проведены в пяти случаях у женщин, проходивших терапию цитарабином. Четыре плода были в целом нормальными, однако у одного наблюдалась увеличенная селезенка, у другого — трисомия по Х-хромосоме в хорионной ткани.

Из-за потенциальной возможности развития отклонений при терапии цитотоксическими препаратами, особенно в I триместре, у пациенток, которые беременны или могут забеременеть во время приема цитарабина, необходимо оценить потенциальный риск для плода и целесообразность сохранения беременности. Риск существует, но значительно ниже, если терапию начать во II или III триместре. Хотя известны случаи рождения здоровых детей женщинами, получавшими лечение цитарабином во всех трех триместрах, за такими детьми необходим дальнейший медицинский контроль.

Растворитель для приготовления лекарственного средства содержит бензиловый спирт как консервант. Бензиловый спирт может проникать через плаценту (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли препарат в грудное молоко. В связи с тем, что многие лекарства экскретируются в грудное молоко, и из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций на Цитозар®, кормление грудью следует прекратить при приеме препарата и по крайней мере 1 неделю после приема последней дозы.

Фертильность

Перед началом лечения мужчин следует информировать о возможности сохранения спермы, поскольку существует риск развития необратимого бесплодия после лечения препаратом Цитозар®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Цитозар® не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. При лечении цитарабином может наблюдаться дискомфорт, головокружение или тошнота (см. раздел «Побочные реакции»). В таком случае управление транспортными средствами или другими автоматизированными системами не рекомендуется.

Способ применения и дозы.

Цитозар® должен назначать только врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Препарат следует применять в комбинации с другими цитотоксическими средствами, используя различные схемы дозирования. Его можно вводить внутривенно в виде инфузии или инъекции, подкожно или интратекально.

Для приготовления раствора цитарабина для внутривенного введения в высоких дозах или для интратекального применения не следует использовать растворители, содержащие бензиловый спирт (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Для разведения может быть использован 0,9 % раствор натрия хлорида, не содержащий консервантов.

Подкожно разрешается вводить только раствор для инъекций с концентрацией 20 мг/мл. Стандартная доза для подкожного применения составляет 20–100 мг/м² поверхности тела в зависимости от показаний и режима дозирования.

Дозирование для взрослых

1. Индукция ремиссии

a. Длительное применение

Рекомендуемая доза для болюсной инъекции составляет 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 10 дней. Количество крови следует проверять ежедневно. При отсутствии терапевтического эффекта и при отсутствии признаков токсичности дозу можно увеличить до 4 мг/кг массы тела в сутки. Применение такой дозы можно продолжать до появления терапевтического ответа или признаков токсичности. При применении вышеуказанной дозы токсические симптомы наблюдаются почти у всех пациентов.

Дозу 0,5–1,0 мг/кг массы тела в сутки можно вводить в виде инфузии в течение не более 24 часов. У большинства пациентов удовлетворительный результат наблюдается уже после первого часа инфузии. Через 10 дней дозу можно увеличить максимум до 2 мг/кг массы тела в сутки и применять до появления признаков токсичности или достижения ремиссии.

б. Прерывистая терапия

Цитозар® вводят внутривенно в течение 5 дней подряд в дозах 3–5 мг/кг массы тела в сутки. Лечение повторяют после перерыва, продолжающегося от 2 до 9 дней. Такой режим лечения следует продолжать до появления признаков токсичности или достижения ремиссии.

Восстановление костного мозга можно ожидать через 7–64 дня (в среднем 28 дней). Стандартную дозу можно постепенно увеличивать, если нет признаков токсичности и не наблюдается ремиссия при стандартном режиме дозирования.

1. Поддерживающее дозирование

Ремиссию, достигнутую с применением цитарабина и/или других препаратов, можно поддерживать, применяя 1–2 внутривенных или подкожных введения препарата Цитозар® в неделю в дозе 1 мг/кг массы тела.

1. Лечение высокими дозами

При химиотерапии высокими дозами Цитозар® вводят из расчета 2–3 г/м² поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1–3 часа каждые 12 часов в течение 1–6 дней.

Химиотерапия высокими дозами должна проводиться с особой осторожностью только медицинским персоналом, имеющим опыт такого лечения.

Суммарная переносимая доза может быть выше, если пациенты получают препарат путем быстрых внутривенных инъекций, а не медленных инфузий. Этот феномен связан с быстрой инактивацией препарата и кратковременностью воздействия высоких концентраций на чувствительные нормальные и опухолевые клетки после быстрого введения. Нормальные и опухолевые клетки одинаково реагируют на эти различные способы применения препарата, поэтому четких клинических преимуществ какого-либо из этих способов не выявлено.

1. Интратекальное применение при лейкозном менингите

(Фокальное поражение центральной нервной системы при лейкозе может не отвечать на интратекальное лечение препаратом Цитозар®, поэтому применение лучевой терапии является более целесообразным).

Дозы цитарабина, применяемые при монотерапии с интратекальным введением, находятся в диапазоне от 5 до 75 мг/м² поверхности тела и обычно составляют 30 мг/м² поверхности тела каждые 4 дня, пока показатели спинномозговой жидкости не достигнут нормы (с последующим дополнительным лечением). Дозирование зависит от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также эффективности предыдущей терапии.

По данным научной литературы (клинические случаи), Цитозар® вводили интратекально в комбинации с метотрексатом и гидрокортизоном сукцинатом.

У некоторых пациентов в месте инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, некоторые пациенты сообщали о возникновении боли и воспаления в местах подкожных инъекций. Однако в большинстве случаев препарат хорошо переносится.

Пациенты с почечной недостаточностью

Цитозар® следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется уменьшить дозу в зависимости от состояния функции почек. Реакции токсичности со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар® более вероятны у пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При печеночной недостаточности Цитозар® следует назначать с осторожностью и в меньших дозах. Значительная часть введенного препарата выводится печенью. Реакции токсичности со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар® более вероятны у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсические побочные эффекты, поэтому следует усилить контроль за их состоянием из-за возможного развития лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При необходимости следует назначить поддерживающее лечение. Лечение высокими дозами пациентов в возрасте от 60 лет следует проводить при условии оценки соотношения риска и ожидаемой пользы.

Приготовление раствора

Порошок по 100 мг во флаконе и по 5 мл растворителя в ампуле:

Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, содержащегося во флаконе:

• 5 мл 0,9 % раствора бензилового спирта (растворитель, прилагаемый к флакону);
• вода для инъекций;
• раствор хлорида натрия 0,9 %;
• раствор глюкозы 5 %.

Используя ампулу с растворителем, прилагаемую к флакону с порошком, получают раствор с концентрацией 20 мг/мл (100 мг цитарабина растворить в 5 мл растворителя). Приготовленный раствор следует вводить немедленно.

Приготовленный раствор можно разбавить 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы. Раствор можно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг/мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введения не должен содержать бензиловый спирт (растворитель, прилагаемый к флакону с порошком, содержит бензиловый спирт), поэтому для приготовления раствора следует использовать 5–10 мл 0,9 % раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями — спинномозговую жидкость пациента без добавления каких-либо консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).

Порошок по 1000 мг во флаконе:

Растворители, которые можно использовать для разведения лиофилизата, содержащегося во флаконе:

• вода для инъекций;
• раствор хлорида натрия 0,9 %;
• раствор глюкозы 5 %.

Раствор необходимо разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг/мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введения не должен содержать бензиловый спирт, поэтому для приготовления раствора следует использовать 5–10 мл 0,9 % раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями — спинномозговую жидкость пациента без добавления каких-либо консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).

Перед применением готовый раствор необходимо проверить с целью исключения наличия нерастворенных частиц или изменения окраски.

Цитозар® можно одновременно применять с метотрексатом, другими противоопухолевыми препаратами, но не рекомендуется смешивать их в одном шприце или инфузионной системе.

Исследования химической и физической стабильности показали, что раствор препарата Цитозар® 20 мг/мл (при использовании в качестве растворителя 0,9 % раствора бензилового спирта) остается стабильным 4 суток при температуре 2–8 °С и 24 часа при температуре не выше 30 °С.

Если разведенный раствор не используется сразу, срок и условия его хранения являются ответственностью врача. Как правило, раствор нельзя хранить дольше 24 часов при температуре 2–8 °С (в холодильнике), за исключением случаев, когда разведение проводится в контролируемых и валидированных асептических условиях. Раствор для инъекций, приготовленный для интратекального введения, следует использовать сразу после разведения.

Дети.

Нет четких данных о безопасности применения препарата детям до 2 лет. Схемы дозирования для детей аналогичны схемам лечения взрослых. Сообщалось о возникновении отсроченного прогрессирующего восходящего паралича, приводившего к летальным исходам, у детей с острым миелоцитарным лейкозом после интратекального и внутривенного введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Передозировка.

Не существует антидота, который можно применять при передозировке цитарабина. Неприемлемое ускорение необратимого нейротоксического действия и летальный случай были зарегистрированы после проведения 12 инфузий продолжительностью по 1 час каждые 12 часов в разовой дозе 4,5 г/м² поверхности тела. В случае передозировки следует прекратить лечение препаратом Цитозар® и назначить лечение, направленное на подавление активности костного мозга (полное переливание крови и тромбоцитов, антибиотики).

Побочные реакции.

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем

Поскольку цитарабин является миелосупрессивным веществом, при применении препарата возможно развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластоза, а также снижение количества ретикулоцитов. Тяжесть реакций зависит от дозы и способа введения. Возможны изменения в клетках костного мозга и периферической крови.

После 5-дневных непрерывных инфузий или отдельных инъекций в дозах 50–600 мг/м² поверхности тела снижение количества лейкоцитов имеет двухфазный характер. Независимо от начального уровня лейкоцитов, дозы или схемы терапии первое снижение отмечается в первые 24 часа, а наименьшие показатели достигаются на 7–9-й день. Затем наблюдается кратковременный подъём с максимумом на 12-й день. При втором и более глубоком снижении минимальный уровень отмечается на 15–24-й день. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает выше исходного уровня. Тромбоцитопения отмечается с 5-го дня и достигает наибольшей выраженности на 12–15-й день, после чего в течение следующих 10 дней происходит быстрое увеличение количества тромбоцитов выше исходного уровня.

Инфекции и инвазии

Инфекции: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапротрофные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар® как монотерапии, так и в комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами в дозах, влияющих на клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Синдром цитарабина

Характеризуется лихорадкой, миалгией, болью в костях, редко — болью в грудной клетке, макулопапулёзной сыпью, конъюнктивитом и общей слабостью. Обычно развивается через 6–12 часов после применения препарата. Доказана эффективность кортикостероидов для лечения и профилактики этого синдрома. Если установлено, что симптоматика поддаётся лечению, следует назначить кортикостероиды и не прекращать лечение препаратом Цитозар®.

Ниже по классам систем органов MedDRA и частоте приведены побочные реакции, о которых сообщалось во время терапии. Частота побочных реакций указана следующим образом: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до ≤1/10); нечасто (от >1/1000 до ≤1/100); редко (от >1/10 000 до ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто: пневмония, сепсис, инфекция; частота неизвестна: воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения, гипоплазия костного мозга.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: анафилактическая реакция, аллергический отёк.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна: нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна: конъюнктивит^b.

Со стороны сердца: частота неизвестна: перикардит, синусовая брадикардия.

Со стороны сосудов: частота неизвестна: тромбофлебит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна: затруднённое дыхание, боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: стоматит, образование язв в полости рта, образование язв анального канала, воспаление анального канала, диарея, рвота, тошнота, боль в животе; частота неизвестна: панкреатит, образование язв в пищеводе, эзофагит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто: печеночная дисфункция; частота неизвестна: желтуха.

Заболевания кожи и подкожных тканей: очень часто: алопеция, сыпь; часто: покрытие кожи язвами; частота неизвестна: пальмарно-подошвенный синдром, крапивница, зуд, появление пигментации.

Со стороны скелетно-мышечной, соединительной и костной ткани: очень часто: синдром цитарабина.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна: нарушение функции почек, задержка мочеиспускания.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: очень часто: лихорадка; частота неизвестна: боль в груди, реакции в месте инъекции^c.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: патологические результаты биопсии костного мозга, патологические результаты анализа крови.

^а Обычно имеет лёгкую форму, но может быть тяжёлой и иногда приводить к летальному исходу.

^b Может сопровождаться сыпью и может быть геморрагическим при применении высоких доз препарата.

^c Боль и воспаление в месте подкожной инъекции.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время лечения высокими дозами (см. раздел «Особенности применения»):

Инфекции и инвазии: частота неизвестна: абсцесс печени.

Психические нарушения: частота неизвестна: изменение личности^а.

Со стороны нервной системы: очень часто: нарушение функции головного мозга и мозжечка, сонливость; частота неизвестна: кома, судороги, периферическая моторная и сенсорная нейропатия.

Со стороны органов зрения: очень часто: поражение роговицы.

Со стороны сердца: частота неизвестна: кардиомиопатия^b, синусовая брадикардия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто: острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: некротический колит; частота неизвестна: некроз желудочно-кишечного тракта, образование язв в желудочно-кишечном тракте, пневматоз кишечника, перитонит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна: поражение печени, гипербилирубинемия.

Заболевания кожи и подкожных тканей: часто: шелушение кожи.

^а Изменение личности было связано с нарушением функции головного мозга и мозжечка.

^b С последующим летальным исходом.

Другие побочные реакции

У пациентов, получавших экспериментальную программу терапии, включающую промежуточные дозы цитарабина (1 г/м² поверхности тела) независимо от применения других химиотерапевтических средств (мета-AMSA, даунорубицин, VP-16), развился диффузный интерстициальный пневмонит, причина которого осталась неясной, что могло быть связано с терапией цитарабином.

После экспериментальной терапии высокими дозами цитарабина при рецидивах лейкоза наблюдалось развитие острого респираторного дистресс-синдрома, быстро прогрессировавшего до отёка лёгких и кардиомегалии, выявленной рентгенологически; сообщался летальный случай.

Интратекальное введение

К наиболее часто возникающим побочным реакциям при интратекальном введении относятся тошнота, рвота и лихорадка. Эти реакции слабо выражены и проходят самостоятельно. Сообщалось о развитии параплегии. Сообщалось о развитии некротической лейкоэнцефалопатии с судорогами или без них; кроме того, в некоторых случаях пациентам вводили интратекально метотрексат и/или гидрокортизон, а также проводили облучение центральной нервной системы. Сообщалось об изолированной нейротоксической активности. Два пациента в состоянии ремиссии, которых лечили с помощью комбинированной системной химиотерапии, профилактического облучения центральной нервной системы и интратекального введения цитарабина, потеряли зрение.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Несовместимость.

В связи с физико-химической несовместимостью Цитозар® нельзя применять одновременно с гепарином, инсулином, 5-фторурацилом, нафциллином, оксациллином, пенициллином-G и натрия метилпреднизолона сукцинатом.

Препарат Цитозар® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1000 мг лиофилизата во флаконах; по 1 флакону в упаковке.

По 100 мг лиофилизата во флаконах и по 5 мл растворителя в ампулах; по 1 флакону и по 1 ампуле в упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Латина Фарма С.п.А. / Latina Pharma S.p.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виа Мурильо, 7, 04013 Сермонета (ЛТ), Италия / Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Italy.