Cytosar®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Cytosar® (Cytosar®)

Composizione:

Principio attivo: citarabina;

1 flaconcino contiene 100 mg di citarabina;

Eccipienti: acido cloridrico concentrato, idrossido di sodio.

1 fiala con solvente contiene alcol benzilico 9 mg/ml, acqua per preparazioni iniettabili.

1 flaconcino contiene 1000 mg di citarabina;

Eccipienti: acido cloridrico concentrato, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liofilizzato bianco o quasi bianco; solvente: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Analoghi strutturali delle pirimidine. Citarabina.

Codice ATC L01B C01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Come analogo del nucleoside pirimidinico (che differisce dal citidina o dal desossicitidina del DNA o RNA nella parte zuccherina della molecola, in cui contiene arabinosio invece di ribosio o desossiribosio), la citarabina è un agente antineoplastico che inibisce la sintesi del DNA. Possiede inoltre proprietà antivirali e immunosoppressive. Studi approfonditi in vitro sul meccanismo di citotossicità indicano che l'azione principale della citarabina è l'inibizione della sintesi del desossicitidina (come antimetabolita dipendente dal ciclo cellulare, inibisce la sintesi del DNA durante la fase S della mitosi), sebbene l'inibizione delle citidilato chinasi e l'inserimento del composto negli acidi nucleici possano anch'essi contribuire all'azione citostatica e citotossica del farmaco. Grazie al suo effetto citotossico, la citarabina induce una distruzione cellulare dose-dipendente nei tessuti proliferanti.

Farmacocinetica.

Proprietà farmacocinetiche generali

La citarabina è inefficace per via orale (solo circa il 20 % della dose somministrata per via orale viene assorbita nel tratto gastrointestinale). L'eliminazione dal sangue avviene in due fasi: una fase iniziale di distribuzione (circa 10 minuti) e una seconda fase di eliminazione (1–3 ore).

Distribuzione

Un livello relativamente uniforme nel siero si ottiene mediante infusione endovenosa continua.

Dopo iniezione endovenosa di citarabina, la sua concentrazione nel liquido cerebrospinale rimane significativamente inferiore rispetto al livello nel plasma. Tuttavia, dopo 2 ore di infusione continua, la concentrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale può raggiungere il 40 % del livello plasmatico.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione parenterale, il farmaco viene rapidamente metabolizzato, principalmente nel fegato e, possibilmente, nei reni. La citarabina viene desaminata ad arabinofuranosiluracile. Dopo somministrazione endovenosa singola ad alta dose, nei più pazienti entro 15 minuti il livello del farmaco nel sangue scende a valori praticamente non misurabili. In alcuni pazienti, già 5 minuti dopo l'iniezione, il livello del farmaco circolante era non rilevabile. Alla fine della fase di eliminazione, l'80 % del plasma contiene il metabolita inattivo (1-beta-D-arabinoziluracile). Dopo somministrazione intratecale, il tempo di dimezzamento della citarabina nel liquor è di circa 2 ore. Il metabolismo del farmaco è minimo, poiché in questa sede le concentrazioni di desaminasi sono basse.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa nell'uomo, solo il 5,8 % della dose somministrata viene escreto immodificato nelle urine entro 12–24 ore; il 90 % della dose viene eliminato sotto forma di prodotto desaminato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Induzione e mantenimento della remissione nelle leucemie acute non linfocitiche negli adulti e nei bambini.

Trattamento di altri tipi di leucemia, come la leucemia linfoblastica acuta e la leucemia mieloblastica cronica (crisi blastica).

Prevenzione o trattamento della meningite leucemica per via intratecale, come monoterapia o in combinazione con altri farmaci (metotrexato, idrocortisone).

Cytosar® può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri agenti antineoplastici; i risultati migliori si ottengono generalmente con un trattamento combinato. Le remissioni indotte da Cytosar® sono di breve durata in assenza di ulteriore terapia di mantenimento.

Terapia della leucemia ad alto rischio di complicanze, leucemia refrattaria e recidiva della leucemia acuta, indipendentemente dall'uso concomitante di agenti chemioterapici antitumorali a dosi elevate.

Nell'ambito di una terapia combinata (LSA2L2) per il trattamento dei linfomi non-Hodgkin nei bambini.

Cytosar® è stato utilizzato sperimentalmente nel trattamento di vari tipi di neoplasie. In generale, un numero limitato di pazienti con tumori solidi ha mostrato una risposta positiva al trattamento.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente elencato nella sezione «Composizione».
• Suppressione midollare indotta da farmaci (valutando rischio e beneficio atteso).
• Durante la gravidanza il farmaco deve essere somministrato solo dopo valutazione del rischio e del beneficio atteso (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Allattamento: durante il trattamento con il farmaco l’allattamento al seno deve essere interrotto (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Il solvente contenente alcol benzilico come conservante non deve essere utilizzato per ricostituire il liofilizzato nei seguenti casi: somministrazione endovenosa ad alte dosi e trattamento intratecale (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Misure precauzionali particolari.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Poiché Cytosar® ha effetti tossici, durante la manipolazione del farmaco devono essere seguite le seguenti raccomandazioni:

• il personale deve essere adeguatamente addestrato nella manipolazione del farmaco;
• alle donne in stato di gravidanza è proibito lavorare con il farmaco;
• il personale deve indossare abbigliamento protettivo (occhiali, camici medici, guanti monouso e maschere);
• per la ricostituzione della soluzione deve essere designata un’area specifica (preferibilmente con flusso laminare d’aria);
• la superficie di lavoro deve essere protetta con carta assorbente monouso con base in plastica;
• tutti i materiali utilizzati durante la manipolazione del farmaco devono essere posti in sacchetti per rifiuti pericolosi, successivamente inceneriti ad alte temperature;
• in caso di contatto accidentale con la pelle o gli occhi, la zona interessata deve essere immediatamente lavata abbondantemente con acqua, acqua e sapone o soluzione di bicarbonato di sodio, e si deve consultare un medico;
• in caso di versamento del farmaco, la soluzione deve essere diluita con ipoclorito di sodio (contenente 1% di cloro) e poi risciacquata con acqua;
• tutti gli strumenti utilizzati per la pulizia devono essere smaltiti come indicato sopra.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La combinazione di citarabina con altri agenti antineoplastici, sostanze mielosoppressive o radioterapia può potenziare l’azione citotossica e immunosoppressiva.

Digossina. In pazienti trattati con beta-acetildigossina e chemioterapia comprendente ciclofosfamide, vincristina e prednisone, è stata osservata una riduzione reversibile della concentrazione plasmatica di digossina e della escrezione renale del glicoside, indipendentemente dall’assunzione di citarabina o procarbazina. Non sono state osservate variazioni nella concentrazione di digitossina. Pertanto, nei pazienti sottoposti a questi regimi di chemioterapia combinata, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di digossina. L’uso di digitossina può essere considerato un’alternativa terapeutica in questi pazienti.

Gentamicina. Studi in vitro sull’interazione tra gentamicina e citarabina hanno evidenziato un antagonismo nei confronti di ceppi sensibili di Klebsiella pneumoniae. Tali risultati suggeriscono che nei pazienti in trattamento con citarabina e gentamicina per infezioni da Klebsiella pneumoniae, l’assenza di un rapido effetto terapeutico potrebbe indicare la necessità di rivalutare la terapia antibiotica.

Flucitosina. Dati clinici indicano una possibile riduzione dell’efficacia della flucitosina quando somministrata contemporaneamente alla citarabina. Tale effetto potrebbe essere dovuto a un’inibizione competitiva potenziale del suo accumulo.

Metotrexato. La somministrazione endovenosa di citarabina in combinazione con l’infusione intratecale di metotrexato può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche, come cefalea, paralisi, coma ed episodi simili a ictus (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Durante il periodo di induzione della remissione, i pazienti devono essere ricoverati in strutture dotate di adeguata attrezzatura di laboratorio e di rianimazione, sufficiente per monitorare la tollerabilità del medicinale, nonché per proteggere e sostenere lo stato del paziente durante l’azione tossica del farmaco. L’effetto tossico principale di Cytosar® è l’inibizione dell’attività del midollo osseo con conseguente sviluppo di leucopenia, trombocitopenia e anemia. Gli effetti tossici meno gravi comprendono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, formazione di ulcere in bocca e alterazioni della funzionalità epatica.

Prima di prescrivere Cytosar®, è necessario valutare il rapporto rischio/beneficio. Prima di effettuare tale valutazione o di iniziare il trattamento, il medico deve prendere visione delle raccomandazioni riportate di seguito.

Reazioni anafilattiche

Durante il trattamento con citarabina sono state osservate reazioni anafilattiche, vedere il paragrafo «Effetti indesiderati». È stata riportata una reazione anafilattica immediatamente dopo somministrazione endovenosa del medicinale, che ha causato disturbi circolatori e respiratori richiedenti interventi di rianimazione.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Cytosar® è potenzialmente tossico per il midollo osseo. Il grado di tossicità dipende dalla dose e dal regime di somministrazione. In caso di inibizione farmacologica dell’attività midollare, il trattamento deve essere iniziato con cautela, previa valutazione dei possibili rischi e dei benefici attesi. Il trattamento deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. All’inizio della terapia è necessario monitorare quotidianamente i livelli di leucociti e piastrine nel sangue. Dopo la scomparsa delle cellule blastiche dal sangue periferico, si raccomanda un monitoraggio costante del midollo osseo, poiché l’inibizione della sua attività può causare conseguenze gravi, talvolta letali (complicanze infettive dovute alla granulocitopenia e ad altri disturbi del sistema immunitario, emorragie secondarie dovute alla trombocitopenia).

I pazienti in trattamento con Cytosar® devono essere attentamente monitorati. Si raccomanda di effettuare frequenti determinazioni del numero di leucociti e piastrine. Se l’inibizione farmacologica dell’attività midollare provoca una riduzione del numero di leucociti nel sangue al di sotto di 50.000/mm³ o dei granulociti polimorfonucleati al di sotto di 1.000/mm³, si deve considerare la sospensione o la modifica della terapia. Dopo l’interruzione del trattamento, il numero di cellule nel sangue periferico può continuare a diminuire per altri 5-7 giorni, raggiungendo il livello minimo tra il 12° e il 24° giorno dall’interruzione del farmaco. Il trattamento può essere ripreso solo dopo chiari segni di ripresa dell’attività midollare (confermati da ripetuti esami del midollo osseo). La struttura sanitaria deve disporre dell’attrezzatura necessaria per trattare le potenziali complicanze letali dell’inibizione midollare.

Funzionalità epatica e/o renale

È evidente che il fegato neutralizza una parte significativa della dose di citarabina somministrata. In particolare, le reazioni tossiche a carico del sistema nervoso centrale (SNC) dopo trattamento con alte dosi di citarabina sono più probabili nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Nei pazienti con insufficienza renale o epatica il medicinale deve essere somministrato con cautela e possibilmente a dosi ridotte.

Effetti indesiderati neurologici

Sono stati riportati casi di gravi effetti indesiderati neurologici, da cefalea a paralisi, coma ed episodi simili a ictus, dopo somministrazione endovenosa di citarabina in combinazione con metotrexate intratecale, soprattutto in giovani adulti e adolescenti.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Come per altri agenti citotossici, l’uso di Cytosar® può causare la sindrome da lisi tumorale, dovuta alla rapida distruzione delle cellule tumorali. L’iperuricemia secondaria associata a questa sindrome può provocare insufficienza renale acuta. Oltre ad altri esami e test clinici, è necessario controllare regolarmente i livelli di acido urico nel sangue. Se necessario, deve essere istituito un trattamento di supporto adeguato.

Trattamento con alte dosi di Cytosar®

Dopo trattamento con alte dosi di citarabina (2-3 g/m²) sono state riportate reazioni tossiche gravi, talvolta letali, a carico del sistema nervoso centrale (SNC), del tratto gastrointestinale e dei polmoni (diverse da quelle osservate con dosi standard di Cytosar®). Tali reazioni comprendono: danno reversibile della cornea e congiuntivite emorragica, che possono essere prevenuti o ridotti al minimo con l’uso profilattico di colliri contenenti corticosteroidi; alterazioni reversibili della funzione cerebrale e cerebellare, comprese modificazioni della personalità, sonnolenza e coma; ulcere del tratto gastrointestinale con decorso grave, inclusa pneumatosi cistica intestinale che può portare a peritonite; setticemia e ascesso epatico; edema polmonare, epatopatia con iperbilirubinemia; necrosi intestinale e colite necrotizzante. In pazienti adulti con leucemia acuta non linfocitica è stata osservata neuropatia motoria e sensoriale periferica dopo trattamento con alte dosi di Cytosar®, daunorubicina e asparaginasi. I pazienti sottoposti a trattamento con alte dosi di Cytosar® devono essere valutati per sintomi di neuropatia, poiché potrebbe essere necessario modificare il regime posologico per evitare danni neurologici irreversibili.

Immunosoppressione / Vaccinazione / Predisposizione alle infezioni

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati a pazienti con immunosoppressione indotta da agenti chemioterapici, inclusa la citarabina, può causare infezioni gravi o letali. Ai pazienti in trattamento con citarabina deve essere sconsigliata la vaccinazione con vaccini vivi. È possibile somministrare vaccini inattivati o uccisi, ma la risposta a tali vaccini potrebbe essere ridotta.

Infezioni virali, batteriche, fungine, parassitarie o da saprofiti in qualsiasi sede possono verificarsi con l’uso di Cytosar®, sia come monoterapia che in combinazione con altri agenti immunosoppressori in dosi in grado di inibire l’immunità cellulare o umorale. Tali infezioni possono essere lievi, ma anche gravi e talvolta letali.

Nausea e vomito

Nausea o vomito possono manifestarsi entro poche ore dopo la somministrazione endovenosa rapida del medicinale. Tali effetti possono essere evitati somministrando il farmaco per infusione.

Pancreatite

È stata osservata pancreatite acuta in pazienti trattati con Cytosar® in combinazione con altri farmaci.

Cancerogenicità

La cancerogenicità di Cytosar® è stata dimostrata in studi su animali. Un effetto simile non può essere escluso con l’uso prolungato di citarabina nell’uomo.

Informazioni sulle sostanze ausiliarie

Alcool benzilico

Il solvente contiene alcool benzilico (vedere paragrafo «Composizione»). L’alcool benzilico, come conservante, può causare reazioni di ipersensibilità. La somministrazione endovenosa di alcool benzilico è stata associata a gravi effetti indesiderati e decessi in pazienti pediatrici, inclusi neonati (sindrome del gasping). Sebbene le dosi terapeutiche standard di questo medicinale contengano quantità di alcool benzilico significativamente inferiori rispetto a quelle associate alla sindrome del gasping, non è nota la quantità minima di alcool benzilico in grado di causare effetti tossici. I medicinali contenenti alcool benzilico devono essere somministrati ai neonati solo in caso di assoluta necessità o in assenza di alternative terapeutiche. Nei neonati pretermine e nei lattanti con basso peso alla nascita il rischio di effetti tossici è aumentato. I medicinali contenenti alcool benzilico non devono essere somministrati per più di una settimana ai bambini di età inferiore ai 3 anni, salvo in casi di assoluta necessità, a causa del rischio di accumulo. Se l’uso di medicinali contenenti alcool benzilico è assolutamente necessario, è importante valutare il carico metabolico giornaliero combinato di alcool benzilico proveniente da tutte le fonti, specialmente in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o renale, nonché in donne in gravidanza a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

Se la citarabina è prescritta in alte dosi o per uso intratecale, non deve essere utilizzato un solvente contenente alcool benzilico. Per la diluizione può essere usata una soluzione fisiologica al 0,9% priva di conservanti (vedere paragrafi «Modalità e via di somministrazione» e «Controindicazioni»).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile / Contraccezione in uomini e donne

A causa della potenziale genotossicità, alle donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi ad alta efficacia durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di citarabina. Gli uomini con partner in età fertile devono essere informati sull’uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di citarabina.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi sull’uso del medicinale in donne in gravidanza. La citarabina è una sostanza teratogena in alcune specie animali. Questo medicinale deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza o che potrebbero essere incinte solo nei casi in cui il beneficio potenziale per la paziente superi il rischio potenziale per il feto.

Sono state riportate nascite di bambini sani in donne trattate con citarabina durante la gravidanza (come monoterapia o in combinazione con altri farmaci). Alcuni bambini sono nati pretermine o con basso peso alla nascita. Alcuni bambini sono stati seguiti per un periodo compreso tra 6 settimane e 7 anni dopo l’esposizione al farmaco, senza riscontro di anomalie. Un bambino è deceduto a 80 giorni di vita per gastroenterite.

Sono state riportate malformazioni congenite, in particolare quando il feto è stato esposto a terapia sistemica con citarabina durante il I trimestre di gravidanza. Sono stati riportati 2 casi di malformazioni congenite: uno con difetti distali degli arti superiori e inferiori, l’altro con deformità degli arti e delle orecchie.

Sono stati riportati casi di pancitopenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, alterazioni degli elettroliti, eosinofilia transitoria, aumento dell’IgM, iperpiressia, setticemia e decessi nel periodo neonatale in bambini esposti in utero alla citarabina. Alcuni di questi bambini erano nati pretermine.

Sono stati effettuati aborti terapeutici in cinque donne in trattamento con citarabina. Quattro feti erano sostanzialmente normali, ma uno presentava splenomegalia e un altro trisomia per il cromosoma X nel tessuto coriale.

A causa del potenziale rischio di anomalie durante il trattamento con agenti citotossici, specialmente durante il I trimestre, nelle pazienti in stato di gravidanza o che potrebbero rimanere incinte durante il trattamento con citarabina, deve essere valutato il rischio potenziale per il feto e l’opportunità di proseguire la gravidanza. Il rischio è presente ma significativamente minore se il trattamento inizia durante il II o III trimestre. Sebbene siano stati riportati casi di nascita di bambini sani in donne trattate con citarabina durante tutti e tre i trimestri, tali bambini richiedono un attento monitoraggio medico successivo.

Il solvente per la preparazione del medicinale contiene alcool benzilico come conservante. L’alcool benzilico può attraversare la placenta (vedere paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento

Non è noto se il medicinale venga escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e considerando la possibilità di reazioni avverse gravi con Cytosar®, l’allattamento al seno deve essere sospeso durante l’assunzione del medicinale e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.

Fertilità

Prima dell’inizio del trattamento, gli uomini devono essere informati sulla possibilità di conservare lo sperma, poiché esiste il rischio di sviluppare sterilità irreversibile dopo il trattamento con Cytosar®.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Cytosar® non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento con citarabina possono manifestarsi malessere, vertigini o nausea (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). In tal caso, non è raccomandato guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Cytosar® deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nell’uso della terapia antineoplastica.

Il medicinale deve essere utilizzato in combinazione con altri agenti citotossici, seguendo diversi schemi posologici. Può essere somministrato per via endovenosa (in infusione o iniezione), sottocutanea o intratecale.

Per la preparazione della soluzione di citarabina per somministrazione endovenosa ad alte dosi o per uso intratecale, non devono essere utilizzati solventi contenenti alcool benzilico (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). Come diluente può essere utilizzata soluzione fisiologica allo 0,9 % priva di conservanti.

È consentita la somministrazione sottocutanea solo della soluzione iniettabile con concentrazione di 20 mg/ml. La dose standard per somministrazione sottocutanea è di 20-100 mg/m² di superficie corporea, a seconda delle indicazioni e dello schema posologico.

Dosi per adulti

1. Induzione della remissione

a. Terapia prolungata

La dose raccomandata per somministrazione in bolo è di 2 mg/kg di peso corporeo al giorno per 10 giorni. È necessario effettuare quotidianamente l’analisi ematica. In assenza di effetto terapeutico e in assenza di segni di tossicità, la dose può essere aumentata fino a 4 mg/kg di peso corporeo al giorno. Tale dose può essere mantenuta fino all’insorgenza di una risposta terapeutica o di segni di tossicità. Con l’utilizzo di questa dose, i sintomi tossici si manifestano in quasi tutti i pazienti.

Una dose di 0,5-1,0 mg/kg di peso corporeo al giorno può essere somministrata per infusione endovenosa per un periodo non superiore a 24 ore. Nella maggior parte dei pazienti si osserva un risultato soddisfacente già dopo la prima ora di infusione. Dopo 10 giorni, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 2 mg/kg di peso corporeo al giorno e mantenuta fino all’insorgenza di segni di tossicità o al raggiungimento della remissione.

b. Terapia intermittente

Cytosar® viene somministrato per via endovenosa per 5 giorni consecutivi a dosi di 3-5 mg/kg di peso corporeo al giorno. Il trattamento viene ripetuto dopo una pausa della durata da 2 a 9 giorni. Questo schema terapeutico deve essere proseguito fino all’insorgenza di segni di tossicità o al raggiungimento della remissione.

Il recupero del midollo osseo può manifestarsi dopo 7-64 giorni (in media dopo 28 giorni). La dose standard può essere aumentata gradualmente in assenza di segni di tossicità e se non si osserva remissione con lo schema posologico standard.

2. Terapia di mantenimento

La remissione ottenuta con citarabina e/o altri farmaci può essere mantenuta somministrando Cytosar® 1-2 volte alla settimana per via endovenosa o sottocutanea alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo.

3. Terapia ad alte dosi

Nella chemioterapia ad alte dosi, Cytosar® viene somministrato alla dose di 2-3 g/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 1-3 ore ogni 12 ore per 1-6 giorni.

La chemioterapia ad alte dosi deve essere effettuata con particolare cautela e solo da personale medico esperto in questo tipo di trattamento.

La dose totale tollerata può essere maggiore nei pazienti che ricevono il farmaco mediante rapide iniezioni endovenose piuttosto che mediante infusione lenta. Questo fenomeno è legato all’inattivazione rapida del farmaco e alla breve durata dell’esposizione delle cellule sensibili normali e tumorali a concentrazioni elevate dopo somministrazione rapida. Le cellule normali e tumorali rispondono in modo simile a questi diversi metodi di somministrazione, pertanto non sono state evidenziate chiare superiorità cliniche di uno schema rispetto all’altro.

4. Uso intratecale nel meningite leucemica

(La lesione focale del sistema nervoso centrale nel leucemia può non rispondere al trattamento intratecale con Cytosar®; pertanto l’uso della terapia radiante è spesso più indicato).

Le dosi di citarabina utilizzate nella monoterapia con somministrazione intratecale variano da 5 a 75 mg/m² di superficie corporea e sono generalmente di 30 mg/m² di superficie corporea ogni 4 giorni, fino al raggiungimento della normalizzazione dei parametri del liquido cerebrospinale (seguita da ulteriore trattamento). La posologia dipende dal tipo e dalla gravità della sintomatologia neurologica e dall’efficacia della terapia precedente.

Secondo la letteratura scientifica (casi clinici), Cytosar® è stato somministrato per via intratecale in combinazione con metotrexato e succinato di idrocortisone.

In alcuni pazienti si è verificato tromboflebite nel sito di iniezione o di infusione; alcuni pazienti hanno riferito dolore e infiammazione nei siti delle iniezioni sottocutanee. Tuttavia, nella maggior parte dei casi il farmaco è ben tollerato.

Pazienti con insufficienza renale

Cytosar® deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda di ridurre la dose in base allo stato della funzionalità renale. Le reazioni tossiche a carico del SNC dopo trattamento con alte dosi di Cytosar® sono più probabili nei pazienti con insufficienza renale.

Pazienti con insufficienza epatica

In caso di insufficienza epatica, Cytosar® deve essere somministrato con cautela e a dosi ridotte. Una parte significativa del farmaco somministrato viene eliminata attraverso il fegato. Le reazioni tossiche a carico del SNC dopo trattamento con alte dosi di Cytosar® sono più probabili nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti anziani

I pazienti anziani tollerano peggio gli effetti collaterali tossici; pertanto è necessario intensificare il monitoraggio per la possibile insorgenza di leucopenia, trombocitopenia e anemia. Se necessario, deve essere istituito un trattamento di supporto. Il trattamento ad alte dosi nei pazienti di età superiore a 60 anni deve essere effettuato valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio.

Preparazione della soluzione

Polvere da 100 mg in flaconcino e 5 ml di solvente in fiala:

Solventi utilizzabili per la ricostituzione della polvere contenuta nel flaconcino:

• 5 ml di soluzione allo 0,9 % di alcool benzilico (solvente fornito con il flaconcino);
• acqua per preparazioni iniettabili;
• soluzione fisiologica allo 0,9 %;
• soluzione di glucosio al 5 %.

Utilizzando la fiala di solvente fornita con il flaconcino di polvere, si ottiene una soluzione con concentrazione di 20 mg/ml (100 mg di citarabina disciolti in 5 ml di solvente). La soluzione ottenuta deve essere somministrata immediatamente.

La soluzione ottenuta può essere ulteriormente diluita con soluzione fisiologica allo 0,9 % o con soluzione di glucosio al 5 %. È possibile diluire la soluzione fino a una concentrazione di citarabina di 0,5 mg/ml. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere somministrata immediatamente.

La soluzione per somministrazione intratecale non deve contenere alcool benzilico (il solvente fornito con il flaconcino di polvere contiene alcool benzilico); pertanto, per la ricostituzione si deve utilizzare 5-10 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % (oppure, secondo raccomandazioni, liquido cerebrospinale del paziente senza aggiunta di conservanti); tale soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione.

Polvere da 1000 mg in flaconcino:

Solventi utilizzabili per la ricostituzione del liofilizzato contenuto nel flaconcino:

• acqua per preparazioni iniettabili;
• soluzione fisiologica allo 0,9 %;
• soluzione di glucosio al 5 %.

La soluzione deve essere diluita fino a una concentrazione di citarabina di 0,5 mg/ml. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere somministrata immediatamente.

La soluzione per somministrazione intratecale non deve contenere alcool benzilico; pertanto, per la ricostituzione si deve utilizzare 5-10 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % (oppure, secondo raccomandazioni, liquido cerebrospinale del paziente senza aggiunta di conservanti); tale soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione.

Prima dell’uso, la soluzione pronta deve essere ispezionata al fine di escludere la presenza di particelle non disciolte o variazioni di colore.

Cytosar® può essere somministrato contemporaneamente a metotrexato e ad altri farmaci antineoplastici, ma non è raccomandato mescolarli nello stesso siringa o nel sistema di infusione.

Studi di stabilità chimica e fisica hanno dimostrato che la soluzione del medicinale Cytosar® a 20 mg/ml (utilizzando come solvente la soluzione allo 0,9 % di alcool benzilico) rimane stabile per 4 giorni a una temperatura di 2-8 °C e per 24 ore a una temperatura non superiore a 30 °C.

Se la soluzione diluita non viene utilizzata immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione sono di responsabilità del medico. Generalmente, la soluzione non deve essere conservata per più di 24 ore a una temperatura di 2-8 °C (in frigorifero), salvo nei casi in cui la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate. La soluzione iniettabile preparata per somministrazione intratecale deve essere utilizzata immediatamente dopo la ricostituzione.

Bambini

Non esistono dati definitivi sulla sicurezza dell’uso del medicinale nei bambini al di sotto dei 2 anni di età. Gli schemi posologici per i bambini sono analoghi a quelli utilizzati negli adulti. Sono stati riportati casi di paralisi ascendente progressiva ritardata, con esito fatale, in bambini affetti da leucemia mieloide acuta dopo somministrazione intratecale ed endovenosa di citarabina a dosi standard in combinazione con altri farmaci.

Sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di citarabina. Un’accelerazione inaccettabile di effetti neurotossici irreversibili e un caso fatale sono stati osservati dopo 12 infusioni di 1 ora ciascuna ogni 12 ore, con dose singola di 4,5 g/m² di superficie corporea. In caso di sovradosaggio, il trattamento con Cytosar® deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento di supporto mirato a contrastare l’attività midollare (trasfusioni complete di sangue e piastrine, antibiotici).

Effetti indesiderati.

Disturbi del sistema emolinfatico

Poiché la citarabina è una sostanza mielosoppressiva, durante il trattamento con il medicinale può svilupparsi anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastosi e riduzione del numero di reticolociti. La gravità delle reazioni dipende dalla dose e dalla modalità di somministrazione. È possibile l'insorgenza di alterazioni cellulari nel midollo osseo e nel sangue periferico.

Dopo infusioni continue di 5 giorni o iniezioni singole a dosi comprese tra 50 e 600 mg/m² di superficie corporea, la riduzione del numero di leucociti ha un andamento bifasico. Indipendentemente dal livello iniziale di leucociti, dalla dose o dal regime terapeutico, si osserva una riduzione iniziale entro le prime 24 ore, con valori minimi raggiunti al 7°-9° giorno. Successivamente si verifica un breve aumento con un picco al 12° giorno. In seguito, si osserva una seconda e più profonda riduzione, con livelli minimi al 15°-24° giorno. Nei successivi 10 giorni, il numero di leucociti aumenta rapidamente superando il livello iniziale. La trombocitopenia compare dal 5° giorno, raggiunge il massimo grado al 12°-15° giorno e nei successivi 10 giorni si verifica un rapido aumento del numero di piastrine oltre il livello iniziale.

Infezioni e infestazioni

Infezioni: infezioni virali, batteriche, fungine, parassitarie o da microrganismi saprofiti, in qualsiasi sede, possono essere associate all'uso del medicinale Cytosar® sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci immunosoppressori a dosi che influenzano l'immunità cellulare o umorale. Tali infezioni possono essere lievi, ma possono anche essere gravi e talvolta letali.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sindrome da citarabina

È caratterizzata da febbre, mialgia, dolore osseo, raramente dolore al torace, eruzione maculopapulare, congiuntivite e debolezza generale. Di solito si manifesta 6-12 ore dopo la somministrazione del medicinale. È stata dimostrata l'efficacia dei corticosteroidi nel trattamento e nella prevenzione di questa sindrome. Se si ritiene che la sintomatologia sia trattabile, si devono somministrare corticosteroidi e non si deve interrompere il trattamento con Cytosar®.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati segnalati durante il trattamento, classificati per classi di organi secondo la classificazione MedDRA e per frequenza: molto frequenti (>1/10); frequenti (da >1/100 a ≤1/10); non frequenti (da >1/1.000 a ≤1/100); rari (da >1/10.000 a ≤1/1.000); molto rari (≤1/10.000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: molto frequenti: polmonite, sepsi, infezionea; frequenza non nota: flogosi del tessuto sottocutaneo nel sito di iniezione.

Disturbi del sistema emolinfatico: molto frequenti: leucopenia, trombocitopenia, anemia, megaloblastosi, reticolocitopenia, ipoplasia del midollo osseo.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota: reazione anafilattica, edema allergico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequenza non nota: riduzione dell'appetito.

Disturbi del sistema nervoso: frequenza non nota: neurotossicità, nevrite, capogiri, cefalea.

Disturbi della vista: frequenza non nota: congiuntiviteb.

Disturbi cardiaci: frequenza non nota: pericardite, bradicardia sinusale.

Disturbi vascolari: frequenza non nota: tromboflebite.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: frequenza non nota: dispnea, dolore alla gola.

Disturbi gastrointestinali: molto frequenti: stomatite, formazione di ulcere nella cavità orale, formazione di ulcere nel canale anale, infiammazione del canale anale, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale; frequenza non nota: pancreatite, formazione di ulcere nell'esofago, esofagite.

Disturbi epatobiliari: molto frequenti: disfunzione epatica; frequenza non nota: ittero.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto frequenti: alopecia, eruzione cutanea; frequenti: ulcerazione della cute; frequenza non nota: sindrome mano-piede, orticaria, prurito, comparsa di iperpigmentazione.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: molto frequenti: sindrome da citarabina.

Disturbi renali e urinari: frequenza non nota: alterazione della funzionalità renale, ritenzione urinaria.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto frequenti: febbre; frequenza non nota: dolore al petto, reazioni nel sito di iniezionec.

Dati di laboratorio e strumentali: molto frequenti: risultati patologici della biopsia del midollo osseo, risultati patologici dell'analisi del sangue.

a Di solito di lieve entità, ma può essere grave e talvolta portare a esito letale.

b Può essere associata a eruzione cutanea e può essere emorragica con l'uso di alte dosi del medicinale.

c Dolore e infiammazione nel sito di iniezione sottocutanea.

Effetti indesiderati osservati durante il trattamento con alte dosi (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»):

Infezioni e infestazioni: frequenza non nota: ascesso epatico.

Disturbi psichici: frequenza non nota: alterazione della personalitàa.

Disturbi del sistema nervoso: molto frequenti: alterazioni della funzione cerebrale e cerebellare, sonnolenza; frequenza non nota: coma, convulsioni, neuropatia motoria e sensoriale periferica.

Disturbi della vista: molto frequenti: lesioni della cornea.

Disturbi cardiaci: frequenza non nota: cardiomiopatiab, bradicardia sinusale.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto frequenti: sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare.

Disturbi gastrointestinali: frequenti: colite necrotizzante; frequenza non nota: necrosi del tratto gastrointestinale, formazione di ulcere nel tratto gastrointestinale, pneumatosi intestinale, peritonite.

Disturbi epatobiliari: frequenza non nota: danno epatico, iperbilirubinemia.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: frequenti: desquamazione della cute.

a L'alterazione della personalità è stata associata a disfunzione cerebrale e cerebellare.

b Con esito letale successivo.

Altri effetti indesiderati

In pazienti sottoposti a un programma terapeutico sperimentale comprendente dosi intermedie di citarabina (1 g/m² di superficie corporea), indipendentemente dall'uso di altri agenti chemioterapici (meta-AMSA, daunorubicina, VP-16), si è sviluppato un pneumonite interstiziale diffusa, la cui causa è rimasta sconosciuta e che potrebbe essere correlata al trattamento con citarabina.

Dopo terapie sperimentali con alte dosi di citarabina per recidive di leucemia, è stato osservato lo sviluppo di sindrome da distress respiratorio acuto, che progredisce rapidamente a edema polmonare e cardiomegalia, evidenziata radiologicamente; è stato riportato un caso letale.

Somministrazione intratecale

Tra gli effetti indesiderati più comuni associati alla somministrazione intratecale vi sono nausea, vomito e febbre. Tali reazioni sono lievi e si risolvono spontaneamente. È stato riportato lo sviluppo di paraplegia. Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia necrotizzante con o senza convulsioni; inoltre, in alcuni casi, ai pazienti era stata somministrata metotrexato e/o idrocortisone per via intratecale e/o era stato effettuato un trattamento radioterapico del sistema nervoso centrale. Sono state riportate forme isolate di neurotossicità. Due pazienti in stato di remissione, trattati con chemioterapia sistemica combinata, irradiazione profilattica del sistema nervoso centrale e somministrazione intratecale di citarabina, hanno perso la vista.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Incompatibilità.

A causa di incompatibilità fisico-chimica, Cytosar® non deve essere utilizzato in associazione con eparina, insulina, 5-fluorouracile, nafticillina, ossacillina, penicillina-G e succinato sodico di metilprednisolone.

Il medicinale Cytosar® non deve essere miscelato con altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezione.

1000 mg di liofilizzato in flacone; 1 flacone per confezione.

100 mg di liofilizzato in flacone e 5 ml di solvente in fiala; 1 flacone e 1 fiala per confezione.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Latina Farmaceutica S.p.A. / Latina Pharma S.p.A.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Italia / Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Italy.