Cytosar®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Cytosar® (Cytosar®)

Composición:

Principio activo: citarabina;

1 frasco contiene 100 mg de citarabina;

Sustancias auxiliares: ácido clorhídrico concentrado, hidróxido de sodio.

1 ampolla de disolvente contiene alcohol bencílico 9 mg/ml, agua para inyección.

1 frasco contiene 1000 mg de citarabina;

Sustancias auxiliares: ácido clorhídrico concentrado, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: liofilizado blanco o casi blanco; disolvente: solución incolora y transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Análogos estructurales de la pirimidina. Citara\bin.

Código ATC L01B C01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Como análogo del nucleósido pirimidínico (que difiere del citidina o desoxicitidina habitual del ADN o ARN en la parte azucarada de la molécula, ya que contiene arabinosa en lugar de ribosa o desoxiribosa), la citarabina es un agente antineoplásico que inhibe la síntesis del ADN. Asimismo, posee propiedades antivirales e inmunosupresoras. El estudio detallado del mecanismo de citotoxicidad in vitro indica que el efecto principal de la citarabina es la inhibición de la síntesis de desoxicitidina (como antimetabolito dependiente del ciclo celular, inhibe la síntesis de ADN durante la fase S de la mitosis), aunque también podrían desempeñar un papel en la acción citostática y citotóxica del fármaco la inhibición de las citidilato cinasas y la incorporación del compuesto a los ácidos nucleicos. Debido a su acción citotóxica, la citarabina provoca la destrucción celular dependiente de la dosis en tejidos en proliferación.

Farmacocinética.

Propiedades farmacocinéticas generales

La citarabina es ineficaz por vía oral (aproximadamente solo el 20 % de la dosis administrada por vía oral es absorbida en el tracto gastrointestinal). La eliminación de la sangre sigue una cinética bifásica: una fase inicial de distribución (aproximadamente 10 minutos) y una segunda fase de eliminación (1-3 horas).

Distribución

Se alcanza un nivel relativamente uniforme en el suero mediante infusión intravenosa continua.

Tras la inyección intravenosa de citarabina, su concentración en el líquido cefalorraquídeo permanece considerablemente más baja que en el plasma sanguíneo. Sin embargo, tras 2 horas de infusión continua, la concentración del fármaco en el líquido cefalorraquídeo puede alcanzar el 40 % del nivel plasmático.

Biotransformación

Tras la administración parenteral, el fármaco se metaboliza rápidamente, principalmente en el hígado y posiblemente también en los riñones. La citarabina se desamina a arabinofuranosiluracilo. Tras la administración intravenosa única de dosis alta, en la mayoría de los pacientes el nivel del fármaco en sangre desciende en 15 minutos hasta niveles prácticamente no medibles. En algunos pacientes, ya a los 5 minutos tras la inyección, el nivel del fármaco circulante fue indetectable. Al final de la fase de eliminación, el nivel del metabolito inactivo (1-beta-D-arabinosa-uracilo) en el plasma sanguíneo alcanza el 80 %. Durante la administración intratecal, el periodo de semivida de eliminación de la citarabina del líquido cefalorraquídeo es de aproximadamente 2 horas. El metabolismo del fármaco es mínimo, ya que en este sitio las concentraciones de desaminasa son bajas.

Excreción

Tras la administración intravenosa en humanos, solo el 5,8 % de la dosis administrada se excreta sin cambios por la orina en un período de 12-24 horas; el 90 % de la dosis se excreta en forma del producto desaminado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Inducción y mantenimiento de la remisión en leucemias agudas no linfoblásticas en adultos y niños.

Tratamiento de otros tipos de leucemia, tales como leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloide crónica (fase de crisis blástica).

Prevención o tratamiento del meningitis leucémica por vía intratecal, como monoterapia o en combinación con otros medicamentos (metotrexato, hidrocortisona).

Citoxan® puede administrarse como monoterapia o en combinación con otros agentes antineoplásicos; generalmente se obtienen mejores resultados con un tratamiento combinado. Las remisiones inducidas por Citoxan® son de corta duración sin terapia de mantenimiento adicional.

Tratamiento de leucemia de alto riesgo de complicaciones, leucemia refractaria y recidiva de leucemia aguda, independientemente del uso concomitante de agentes quimioterapéuticos antineoplásicos en dosis altas del fármaco.

Como parte de un tratamiento combinado (LSA2L2) para el tratamiento de linfomas no Hodgkin en niños.

Citoxan® se ha utilizado experimentalmente en el tratamiento de diversos tipos de tumores. En general, un pequeño número de pacientes con tumores sólidos han mostrado respuesta positiva al tratamiento.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente mencionado en la sección «Composición».
• Supresión medicamentosa de la actividad de la médula ósea (bajo evaluación del riesgo y beneficio esperado).
• Durante el embarazo, el fármaco debe administrarse únicamente tras evaluar los riesgos y el beneficio esperado (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Lactancia: durante el tratamiento con este fármaco se debe interrumpir la lactancia materna (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• El vehículo que contiene alcohol bencílico como conservante no debe utilizarse para la reconstitución del liofilizado en los siguientes casos: tratamiento intravenoso en dosis altas y tratamiento intratecal (ver sección «Precauciones de uso»).

Medidas especiales de seguridad.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Dado que Citoxan® posee efectos tóxicos, durante el manejo del fármaco deben seguirse las siguientes recomendaciones:

• El personal debe estar capacitado en su manipulación;
• Está prohibido que mujeres embarazadas trabajen con este fármaco;
• El personal debe usar ropa protectora (gafas, batas médicas, guantes y mascarillas desechables);
• Se debe disponer de un área específica para la dilución del fármaco (preferiblemente con flujo laminar de aire);
• Las superficies de trabajo deben protegerse con papel absorbente con base plástica de un solo uso;
• Todos los materiales utilizados durante la manipulación del fármaco deben colocarse en bolsas para residuos peligrosos, que posteriormente deben incinerarse a altas temperaturas;
• En caso de exposición accidental sobre la piel o en los ojos, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con abundante agua, agua con jabón o solución de bicarbonato de sodio, y debe consultarse a un médico;
• El fármaco derramado debe diluirse con solución de hipoclorito de sodio (que contenga 1 % de cloro) y luego enjuagarse con agua;
• Los materiales utilizados para la limpieza deben eliminarse según lo indicado anteriormente.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La combinación de citarabina con otros agentes antineoplásicos, sustancias mielosupresoras o radioterapia puede potenciar el efecto citotóxico e inmunosupresor.

Digoxina. En pacientes que recibieron beta-acetildigoxina y quimioterapia que incluía ciclofosfamida, vincristina y prednisona, se observó una disminución reversible de la concentración plasmática en equilibrio de digoxina y de la excreción renal del glucósido, independientemente del uso de citarabina o procarbazine. No se observaron cambios en la concentración en equilibrio de digitoxina. Por lo tanto, debe monitorearse la concentración plasmática de digoxina en pacientes que reciben estos regímenes combinados de quimioterapia. La administración de digitoxina puede considerarse como tratamiento alternativo en estos pacientes.

Gentamicina. Estudios in vitro sobre la interacción entre gentamicina y citarabina revelaron un antagonismo frente a cepas sensibles de Klebsiella pneumoniae. Este hallazgo sugiere que en pacientes que reciben citarabina y gentamicina para tratar infecciones causadas por Klebsiella pneumoniae, la ausencia de una respuesta terapéutica rápida podría indicar la necesidad de reevaluar la terapia antibacteriana.

Flucitosina. Datos clínicos indican una posible reducción de la eficacia de la flucitosina cuando se administra simultáneamente con citarabina. Esto podría deberse a una inhibición competitiva potencial de su acumulación.

Metotrexato. La administración intravenosa de citarabina en combinación con la administración intratecal de metotrexato puede aumentar el riesgo de reacciones adversas neurológicas graves, tales como cefalea, parálisis, coma y episodios similares a un accidente cerebrovascular (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Durante el período de inducción de la remisión, los pacientes deben permanecer en centros con equipamiento de laboratorio y reanimación adecuado, suficiente para controlar la tolerancia al medicamento, así como para proteger y mantener el estado del paciente durante la acción tóxica del fármaco. El efecto tóxico principal de Citosar® es la supresión de la actividad de la médula ósea y el desarrollo de leucopenia, trombocitopenia y anemia. Los efectos tóxicos menos graves incluyen náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, aparición de úlceras en la cavidad bucal y alteraciones de la función hepática.

Antes de prescribir Citosar®, debe evaluarse la relación beneficio/riesgo. Antes de realizar esta evaluación o iniciar el tratamiento, el médico debe familiarizarse con las recomendaciones que se indican a continuación.

Reacciones anafilácticas

Durante el tratamiento con citarabina se han observado reacciones anafilácticas, véase la sección «Reacciones adversas». Se han notificado reacciones anafilácticas que ocurrieron inmediatamente después de la administración intravenosa del medicamento y que provocaron alteraciones circulatorias y respiratorias, requiriendo medidas de reanimación.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático

Citosar® es potencialmente tóxico para la médula ósea. El grado de toxicidad depende de la dosis y del régimen de administración. En caso de supresión medicamentosa de la actividad de la médula ósea, el tratamiento debe iniciarse con precaución, tras evaluar los posibles riesgos y los beneficios esperados. El tratamiento debe realizarse bajo estricta supervisión médica. Al comienzo del tratamiento, se debe controlar diariamente el nivel de leucocitos y plaquetas en sangre. Tras la desaparición de células blásticas en la sangre periférica, se recomienda un monitoreo continuo de la médula ósea, ya que la supresión de su actividad puede provocar consecuencias graves, a veces letales (complicaciones infecciosas debido a granulocitopenia y otras alteraciones del sistema inmune, hemorragias secundarias por trombocitopenia).

Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben Citosar®. Se recomienda realizar frecuentes determinaciones de leucocitos y plaquetas. Si la supresión medicamentosa de la médula ósea provoca una disminución del nivel de leucocitos en sangre por debajo de 50.000/mm³ o de granulocitos polimorfonucleares por debajo de 1.000/mm³, se debe considerar la posibilidad de suspender o modificar el tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento, el recuento de células en sangre periférica puede continuar disminuyendo durante 5-7 días, alcanzando su nivel más bajo entre los días 12 y 24 tras la suspensión del medicamento. El tratamiento solo puede reanudarse tras observar signos claros de recuperación de la médula ósea (confirmados mediante análisis repetidos de médula ósea). El centro médico debe contar con equipamiento para tratar complicaciones potencialmente letales derivadas de la supresión de la médula ósea.

Función hepática y/o renal

La mayor parte de la dosis administrada de citarabina parece ser neutralizada por el hígado. En particular, las reacciones tóxicas neurológicas tras el tratamiento con altas dosis de citarabina son más probables en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Los pacientes con insuficiencia renal o hepática deben recibir el medicamento con precaución, posiblemente en dosis reducidas.

Reacciones adversas neurológicas

Tras la administración intravenosa de citarabina en combinación con metotrexato administrado por vía intratecal, se han observado casos de reacciones adversas neurológicas graves, desde cefalea hasta parálisis, coma y episodios similares a accidentes cerebrovasculares, principalmente en jóvenes y adolescentes.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Como con otros agentes citotóxicos, el uso de Citosar® puede provocar el síndrome de lisis tumoral, causado por la rápida destrucción de células tumorales. La hiperuricemia secundaria asociada con este síndrome puede provocar insuficiencia renal aguda. Además de otras pruebas clínicas y de laboratorio, se debe controlar regularmente el nivel de ácido úrico en sangre. Si es necesario, se debe proporcionar un tratamiento de soporte adecuado.

Tratamiento con altas dosis de Citosar®

Tras el tratamiento con altas dosis de citarabina (2-3 g/m²), se han notificado reacciones tóxicas graves, a veces fatales, en el sistema nervioso central (SNC), el tracto gastrointestinal y los pulmones (diferentes de las que ocurren con dosis estándar de Citosar®). Estas reacciones incluyen: daño corneal reversible y conjuntivitis hemorrágica, que pueden evitarse o minimizarse mediante profilaxis con gotas oculares que contengan corticosteroides; alteraciones reversibles de la función cerebral y cerebelosa, incluyendo cambios de personalidad, somnolencia y coma; úlceras gastrointestinales graves, incluyendo neumonía quística intestinal que puede provocar peritonitis; sepsis y absceso hepático; edema pulmonar, afectación hepática con hiperbilirrubinemia; necrosis intestinal y colitis necrotizante. En adultos con leucemia aguda no linfoblástica, se ha desarrollado neuropatía motora y sensorial periférica tras el tratamiento con altas dosis de Citosar®, daunorrubicina y asparaginasa. Los pacientes que reciben tratamiento con altas dosis de Citosar® deben ser evaluados para detectar síntomas de neuropatía, ya que puede ser necesario ajustar el régimen posológico para evitar trastornos neurológicos irreversibles.

Supresión inmunitaria / Vacunación / Mayor susceptibilidad a infecciones

La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes cuyo sistema inmunitario está debilitado por el uso de agentes quimioterapéuticos, incluida la citarabina, puede provocar infecciones graves o fatales. Los pacientes que reciben citarabina deben evitar la vacunación con vacunas vivas. Es posible administrar vacunas inactivadas o muertas, aunque la respuesta a estas vacunas puede ser débil.

Infecciones virales, bacterianas, fúngicas, parasitarias o saprofíticas en cualquier localización pueden asociarse con el uso de Citosar®, ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes inmunosupresores en dosis que suprimen la inmunidad celular o humoral. Estas infecciones pueden ser leves, pero también graves e incluso fatales.

Náuseas y vómitos

Tras la administración intravenosa rápida del medicamento durante varias horas, pueden presentarse náuseas o vómitos. Estas reacciones pueden evitarse mediante la administración por infusión.

Pancreatitis

En pacientes tratados con Citosar® en combinación con otros medicamentos, se ha observado pancreatitis aguda.

Carcinogénesis

La carcinogenicidad de Citosar® ha sido demostrada en estudios con animales. Un efecto similar no puede descartarse con el uso prolongado de citarabina en humanos.

Información sobre excipientes

Alcohol bencílico

El disolvente contiene alcohol bencílico (véase la sección «Composición»). El alcohol bencílico como conservante puede provocar reacciones de hipersensibilidad. La administración intravenosa de alcohol bencílico se ha asociado con reacciones adversas graves y muerte en pacientes pediátricos, incluyendo recién nacidos (síndrome del «gasp»). Aunque las dosis terapéuticas estándar de este medicamento contienen generalmente una cantidad mucho menor de alcohol bencílico que la asociada con el síndrome del «gasp», no se conoce la cantidad mínima de alcohol bencílico que puede provocar efectos tóxicos. Los medicamentos que contienen alcohol bencílico solo deben administrarse a recién nacidos si es absolutamente necesario o si no existe tratamiento alternativo. El riesgo de efectos tóxicos es mayor en recién nacidos prematuros y lactantes con bajo peso al nacer. Los medicamentos que contienen alcohol bencílico no deben administrarse durante más de una semana a niños menores de 3 años sin una necesidad extrema debido al mayor riesgo de acumulación. Si la administración de medicamentos que contienen alcohol bencílico es absolutamente necesaria, es importante evaluar la carga metabólica diaria combinada de alcohol bencílico procedente de todas las fuentes, especialmente en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal, así como en mujeres embarazadas debido al riesgo de acumulación y toxicidad (acidosis metabólica).

Si la citarabina está indicada en dosis altas o para uso intratecal, no debe usarse un disolvente que contenga alcohol bencílico. Para la dilución puede utilizarse solución salina al 0,9 % de cloruro de sodio sin conservantes (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Contraindicaciones»).

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Debido a la posible genotoxicidad, se recomienda a las mujeres en edad fértil utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de citarabina. Los hombres con parejas fértiles deben informarse sobre el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 3 meses después de la última dosis de citarabina.

Embarazo

No se han realizado estudios sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas. La citarabina es una sustancia teratogénica en algunas especies animales. Este medicamento solo debe administrarse a mujeres embarazadas o que puedan estarlo si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

En mujeres que recibieron citarabina durante el embarazo (como monoterapia o en combinación con otros medicamentos) han nacido niños sanos. Algunos niños nacieron prematuros o con bajo peso. Algunos niños fueron seguidos durante un período de entre 6 semanas y 7 años tras la exposición al medicamento, sin detectarse anomalías. Un niño falleció a los 80 días por gastroenteritis.

Se han notificado malformaciones congénitas, especialmente cuando el feto estuvo expuesto a terapia sistémica con citarabina durante el primer trimestre de embarazo. Se han notificado 2 casos de malformaciones congénitas: uno incluía defectos en los segmentos distales de las extremidades superiores e inferiores, y el otro deformidades en extremidades y orejas.

Se han notificado casos de pancitopenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, alteraciones electrolíticas, eosinofilia transitoria, aumento de IgM, hiperpirexia, sepsis y casos fatales durante el período neonatal en niños expuestos a citarabina in utero. Algunos de estos niños nacieron prematuros.

Se realizaron abortos terapéuticos en cinco mujeres tratadas con citarabina. Cuatro fetos eran en general normales, aunque uno presentaba bazo aumentado y otro mostró trisomía del cromosoma X en tejido coriónico.

Debido al riesgo potencial de anomalías durante el tratamiento con agentes citotóxicos, especialmente durante el primer trimestre, en pacientes que estén embarazadas o puedan quedar embarazadas durante el tratamiento con citarabina, debe evaluarse el riesgo potencial para el feto y la conveniencia de continuar el embarazo. Existe un riesgo cierto, aunque significativamente menor, si el tratamiento comienza durante el segundo o tercer trimestre. Aunque se han registrado casos de nacimientos de niños sanos en mujeres tratadas con citarabina durante los tres trimestres, estos niños requieren seguimiento médico posterior.

El disolvente para la preparación del medicamento contiene alcohol bencílico como conservante. El alcohol bencílico puede atravesar la placenta (véase la sección «Características de uso»).

Lactancia

No se sabe si el medicamento se excreta en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna y al riesgo potencial de reacciones adversas graves con Citosar®, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento y al menos durante 1 semana después de la última dosis.

Fertilidad

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a los hombres sobre la posibilidad de preservar el esperma, ya que existe riesgo de infertilidad irreversible tras el tratamiento con Citosar®.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Citosar® no afecta la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Durante el tratamiento con citarabina pueden presentarse malestar, mareo o náuseas (véase la sección «Reacciones adversas»). En tales casos, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Citoxar® debe ser prescrito únicamente por un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

El medicamento debe administrarse en combinación con otros agentes citotóxicos, utilizando diferentes esquemas de dosificación. Puede administrarse mediante infusión o inyección intravenosa, vía subcutánea o intratecal.

Para la preparación de la solución de citarabina para administración intravenosa en dosis altas o para uso intratecal, no deben emplearse diluyentes que contengan alcohol bencílico (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Como diluyente puede utilizarse solución salina fisiológica al 0,9 % sin conservantes.

La administración subcutánea solo está permitida con la solución inyectable de concentración 20 mg/ml. La dosis estándar para uso subcutáneo es de 20–100 mg/m² de superficie corporal, dependiendo de la indicación y del régimen de dosificación.

Dosificación para adultos

1. Inducción de remisión

a. Tratamiento prolongado

La dosis recomendada para inyección en bolo es de 2 mg/kg de peso corporal al día durante 10 días. Se debe realizar análisis sanguíneo diario. En ausencia de efecto terapéutico y si no hay signos de toxicidad, la dosis puede aumentarse hasta 4 mg/kg de peso corporal al día. Este nivel de dosis puede mantenerse hasta obtener respuesta terapéutica o aparición de signos de toxicidad. Con esta dosis, los síntomas tóxicos se observan en casi todos los pacientes.

Una dosis de 0,5–1,0 mg/kg de peso corporal al día puede administrarse mediante infusión durante no más de 24 horas. En la mayoría de los pacientes, se observa un resultado satisfactorio ya después de la primera hora de infusión. Tras 10 días, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 2 mg/kg de peso corporal al día y mantenerse hasta la aparición de signos de toxicidad o hasta alcanzar la remisión.

b. Terapia intermitente

Citoxar® se administra por vía intravenosa durante 5 días consecutivos en dosis de 3–5 mg/kg de peso corporal al día. El tratamiento se repite tras un intervalo de 2 a 9 días. Este régimen debe continuar hasta la aparición de signos de toxicidad o hasta alcanzar la remisión.

La recuperación de la médula ósea puede esperarse entre los 7 y 64 días (en promedio, 28 días). La dosis estándar puede aumentarse progresivamente si no hay signos de toxicidad y no se observa remisión con el régimen de dosificación estándar.

2. Dosificación de mantenimiento

La remisión alcanzada con citarabina y/o con otros medicamentos puede mantenerse mediante 1–2 administraciones semanales intravenosas o subcutáneas de Citoxar® a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal.

3. Tratamiento con dosis altas

En la quimioterapia con dosis altas, Citoxar® se administra a una dosis de 2–3 g/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa durante 1–3 horas cada 12 horas, durante 1–6 días.

La quimioterapia con dosis altas debe realizarse con especial precaución únicamente por personal médico con experiencia en este tipo de tratamiento.

La dosis total tolerada puede ser mayor si el medicamento se administra mediante inyecciones intravenosas rápidas en lugar de infusiones lentas. Este fenómeno se relaciona con la rápida inactivación del fármaco y la breve duración del efecto de concentraciones elevadas sobre células normales y tumorales sensibles tras la administración rápida. Las células normales y tumorales responden de manera similar a estos diferentes métodos de administración, por lo que no se ha demostrado ninguna ventaja clínica clara de uno u otro método.

4. Uso intratecal en meningitis leucémica

(La afectación focal del sistema nervioso central en la leucemia puede no responder al tratamiento intratecal con Citoxar®; por tanto, el uso de radioterapia puede ser más adecuado).

Las dosis de citarabina empleadas en monoterapia con administración intratecal oscilan entre 5 y 75 mg/m² de superficie corporal y generalmente son de 30 mg/m² de superficie corporal cada 4 días, hasta que los parámetros del líquido cefalorraquídeo se normalicen (con tratamiento adicional posterior). La dosificación depende del tipo y gravedad de la sintomatología neurológica, así como de la eficacia del tratamiento previo.

De acuerdo con la literatura científica (casos clínicos), Citoxar® se ha administrado intratecalmente en combinación con metotrexato e hidrocortisona succinato.

En algunos pacientes se ha observado tromboflebitis en el sitio de inyección o infusión, y algunos pacientes han referido dolor e inflamación en los sitios de inyección subcutánea. Sin embargo, en la mayoría de los casos el medicamento es bien tolerado.

Pacientes con insuficiencia renal

Citoxar® debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda reducir la dosis según el estado de la función renal. Las reacciones tóxicas del sistema nervioso central tras el tratamiento con dosis altas de Citoxar® son más probables en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática

En caso de insuficiencia hepática, Citoxar® debe administrarse con precaución y en dosis más bajas. Una parte significativa del fármaco administrado se elimina por vía hepática. Las reacciones tóxicas del sistema nervioso central tras el tratamiento con dosis altas de Citoxar® son más probables en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada toleran peor los efectos adversos tóxicos, por lo que debe intensificarse el control clínico debido al posible desarrollo de leucopenia, trombocitopenia y anemia. Si es necesario, debe administrarse tratamiento de soporte. El tratamiento con dosis altas en pacientes mayores de 60 años debe realizarse tras evaluar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio.

Preparación de la solución

Polvo de 100 mg en vial y 5 ml de diluyente en ampolla:

Diluyentes que pueden utilizarse para reconstituir el polvo contenido en el vial:

• 5 ml de solución al 0,9 % con alcohol bencílico (diluyente suministrado con el vial);
• agua para inyección;
• solución de cloruro sódico al 0,9 %;
• solución de glucosa al 5 %.

Utilizando la ampolla de diluyente suministrada con el vial de polvo, se obtiene una solución con concentración de 20 mg/ml (100 mg de citarabina en 5 ml de diluyente). La solución preparada debe administrarse inmediatamente.

La solución preparada puede diluirse con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. La solución puede diluirse hasta una concentración de citarabina de 0,5 mg/ml. Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe administrarse inmediatamente.

La solución para administración intratecal no debe contener alcohol bencílico (el diluyente suministrado con el vial contiene alcohol bencílico); por tanto, para la preparación de la solución debe utilizarse 5–10 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % (o, según recomendaciones, líquido cefalorraquídeo del paciente sin adición de conservantes); esta solución debe administrarse inmediatamente tras su preparación.

Polvo de 1000 mg en vial:

Diluyentes que pueden utilizarse para reconstituir el liofilizado contenido en el vial:

• agua para inyección;
• solución de cloruro sódico al 0,9 %;
• solución de glucosa al 5 %.

La solución debe diluirse hasta una concentración de citarabina de 0,5 mg/ml. Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe administrarse inmediatamente.

La solución para administración intratecal no debe contener alcohol bencílico; por tanto, para la preparación de la solución debe utilizarse 5–10 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % (o, según recomendaciones, líquido cefalorraquídeo del paciente sin adición de conservantes); esta solución debe administrarse inmediatamente tras su preparación.

Antes de su uso, la solución preparada debe inspeccionarse visualmente para descartar la presencia de partículas no disueltas o cambios en el color.

Citoxar® puede administrarse simultáneamente con metotrexato y otros medicamentos antineoplásicos, pero no se recomienda mezclarlos en la misma jeringa o sistema de infusión.

Los estudios de estabilidad química y física han demostrado que la solución de Citoxar® a 20 mg/ml (utilizando como diluyente solución salina al 0,9 % con alcohol bencílico) permanece estable durante 4 días a una temperatura de 2–8 °C y durante 24 horas a una temperatura no superior a 30 °C.

Si la solución diluida no se utiliza inmediatamente, el período y las condiciones de almacenamiento son responsabilidad del médico. Por lo general, la solución no debe conservarse más de 24 horas a una temperatura de 2–8 °C (en refrigerador), salvo que la dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas. La solución inyectable preparada para administración intratecal debe usarse inmediatamente tras la reconstitución.

Pacientes pediátricos.

No existen datos concluyentes sobre la seguridad del uso del medicamento en niños menores de 2 años. Los esquemas de dosificación en niños son análogos a los utilizados en adultos. Se han notificado casos de parálisis ascendente progresiva tardía, con desenlace fatal, en niños con leucemia mieloide aguda tras la administración intratecal e intravenosa de citarabina en dosis estándar en combinación con otros medicamentos.

Sobredosis.

No existe antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis de citarabina. Se han registrado casos de neurotoxicidad irreversible acelerada y fatales tras la administración de 12 infusiones de 1 hora de duración cada 12 horas, con una dosis única de 4,5 g/m² de superficie corporal. En caso de sobredosis, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con Citoxar® y administrarse tratamiento de soporte dirigido a contrarrestar la supresión medular (transfusiones completas de sangre y plaquetas, antibióticos).

Reacciones adversas.

Alteraciones del sistema hematopoyético y linfático

Dado que la citarabina es una sustancia mielosupresora, durante la administración del medicamento puede desarrollarse anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastosis y también disminución del número de reticulocitos. La gravedad de estas reacciones depende de la dosis y la vía de administración. Existe la posibilidad de aparición de alteraciones en las células de la médula ósea y en la sangre periférica.

Tras infusiones continuas de 5 días o inyecciones únicas en dosis de 50-600 mg/m² de superficie corporal, la disminución del número de leucocitos presenta un carácter bifásico. Independientemente del nivel inicial de leucocitos, la dosis o el esquema de tratamiento, se observa una disminución inicial durante las primeras 24 horas, alcanzando los valores más bajos entre los días 7-9. Posteriormente, se observa un breve ascenso con un máximo al día 12. Durante la segunda fase, más profunda, el nivel más bajo se registra entre los días 15-24. Durante los siguientes 10 días, el número de leucocitos aumenta rápidamente por encima del nivel inicial. La trombocitopenia comienza a partir del día 5 y alcanza su mayor expresión entre los días 12-15, tras lo cual, durante los siguientes 10 días, se produce un rápido aumento del número de plaquetas por encima del nivel inicial.

Infecciones e infestaciones

Infecciones: infecciones víricas, bacterianas, fúngicas, parasitarias o saprofitarias de cualquier localización pueden estar relacionadas con la administración del medicamento Cytosar® como monoterapia o en combinación con otros fármacos inmunosupresores en dosis que afectan a la inmunidad celular o humoral. Estas infecciones pueden ser leves, pero también pueden ser graves e incluso fatales.

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo

Síndrome de la citarabina

Se caracteriza por fiebre, mialgia, dolor óseo, raramente dolor torácico, erupción maculopapular, conjuntivitis y debilidad generalizada. Suele presentarse entre 6-12 horas después de la administración del medicamento. Se ha demostrado la eficacia de los corticosteroides para el tratamiento y la prevención de este síndrome. Si se determina que la sintomatología es tratable, se deben administrar corticosteroides y no se debe interrumpir el tratamiento con Cytosar®.

A continuación se enumeran las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento, clasificadas por órganos y sistemas según la clasificación MedDRA y por frecuencia: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (de >1/100 a ≤1/10); poco frecuentes (de >1/1.000 a ≤1/100); raras (de >1/10.000 a ≤1/1.000); muy raras (≤1/10.000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes: neumonía, sepsis, infeccióna; frecuencia desconocida: celulitis en el lugar de inyección.

Del sistema hematopoyético y linfático: muy frecuentes: leucopenia, trombocitopenia, anemia, megaloblastosis, reticulocitopenia, hipoplasia de la médula ósea.

Del sistema inmunitario: frecuencia desconocida: reacción anafiláctica, edema alérgico.

Del metabolismo y de la nutrición: frecuencia desconocida: disminución del apetito.

Del sistema nervioso: frecuencia desconocida: neurotoxicidad, neuritis, vértigo, cefalea.

Del órgano de la visión: frecuencia desconocida: conjuntivitisb.

Del corazón: frecuencia desconocida: pericarditis, bradicardia sinusal.

De los vasos sanguíneos: frecuencia desconocida: tromboflebitis.

Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuencia desconocida: dificultad respiratoria, dolor de garganta.

Del tubo digestivo: muy frecuentes: estomatitis, úlceras orales, úlceras del canal anal, inflamación del canal anal, diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal; frecuencia desconocida: pancreatitis, úlceras esofágicas, esofagitis.

Del sistema hepatobiliar: muy frecuente: disfunción hepática; frecuencia desconocida: ictericia.

Enfermedades de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: alopecia, erupción cutánea; frecuente: formación de ampollas en la piel; frecuencia desconocida: síndrome mano-pie, urticaria, prurito, hiperpigmentación.

Del sistema músculo-esquelético, del tejido conectivo y óseo: muy frecuente: síndrome de la citarabina.

De los riñones y de las vías urinarias: frecuencia desconocida: alteración de la función renal, retención urinaria.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: muy frecuente: fiebre; frecuencia desconocida: dolor en el pecho, reacciones en el lugar de inyecciónc.

Datos de laboratorio e instrumentales: muy frecuentes: resultados patológicos en biopsia de médula ósea, resultados patológicos en análisis de sangre.

a Generalmente de forma leve, pero puede ser grave y en ocasiones provocar consecuencias fatales.

b Puede acompañarse de erupción cutánea y puede ser hemorrágica con la administración de altas dosis del medicamento.

c Dolor e inflamación en el lugar de la inyección subcutánea.

Reacciones adversas observadas durante el tratamiento con altas dosis (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»):

Infecciones e infestaciones: frecuencia desconocida: absceso hepático.

Trastornos psiquiátricos: frecuencia desconocida: alteración de la personalidada.

Del sistema nervioso: muy frecuentes: alteración de la función del cerebro y del cerebelo, somnolencia; frecuencia desconocida: coma, convulsiones, neuropatía motora y sensorial periférica.

Del órgano de la visión: muy frecuente: lesión de la córnea.

Del corazón: frecuencia desconocida: cardiomiopatíab, bradicardia sinusal.

Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: muy frecuentes: síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar.

Del tubo digestivo: frecuente: colitis necrotizante; frecuencia desconocida: necrosis del tubo digestivo, úlceras en el tubo digestivo, neumatósis intestinal, peritonitis.

Del sistema hepatobiliar: frecuencia desconocida: lesión hepática, hiperbilirrubinemia.

Enfermedades de la piel y del tejido subcutáneo: frecuente: descamación de la piel.

a La alteración de la personalidad estuvo relacionada con alteraciones en la función del cerebro y del cerebelo.

b Con consecuencia fatal posterior.

Otras reacciones adversas

En pacientes que recibieron un programa terapéutico experimental que incluía dosis intermedias de citarabina (1 g/m² de superficie corporal), independientemente del uso de otros agentes quimioterapéuticos (meta-AMSA, daunorrubicina, VP-16), se desarrolló un neumonitis intersticial difuso cuya causa permaneció sin aclarar, que podría estar relacionado con el tratamiento con citarabina.

Tras la terapia experimental con altas dosis de citarabina en casos de leucemia recurrente, se observó el desarrollo del síndrome de distrés respiratorio agudo, que progresó rápidamente hacia edema pulmonar y cardiomegalia, detectada mediante radiografía; se notificó un caso fatal.

Administración intratecal

Entre las reacciones adversas que más frecuentemente ocurren con la administración intratecal se incluyen náuseas, vómitos y fiebre. Estas reacciones son leves y desaparecen espontáneamente. Se han notificado casos de paraplejía. También se han notificado casos de leucoencefalopatía necrótica con o sin convulsiones; además, en algunos casos, los pacientes recibieron metotrexato y/o hidrocortisona por vía intratecal, así como radioterapia del sistema nervioso central. Se han notificado casos de neurotoxicidad aislada. Dos pacientes en remisión, tratados mediante quimioterapia sistémica combinada, radioterapia profiláctica del sistema nervioso central y administración intratecal de citarabina, perdieron la vista.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez.

5 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Incompatibilidades.

Debido a incompatibilidades físico-químicas, Cytosar® no debe administrarse junto con heparina, insulina, 5-fluorouracilo, naftcilina, oxacilina, penicilina-G y succinato sódico de metilprednisolona.

El medicamento Cytosar® no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Modo de empleo y dosis».

Envase.

1000 mg de liofilizado en frasco; 1 frasco por envase.

100 mg de liofilizado en frasco y 5 ml de disolvente en ampolla; 1 frasco y 1 ampolla por envase.

Categoría de dispensación. Mediante receta médica.

Fabricante.

Latina Farmacéutica S.p.A. / Latina Pharma S.p.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Italia / Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Italy.