Цисплатина аккорд

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЦИСПЛАТИНА АККОРД (CISPLATINA ACCORD)

Состав:

действующее вещество: cisplatin;

1 флакон содержит 10 мг или 25 мг, или 50 мг, или 100 мг цисплатина (1 мг/мл);

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота соляная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Препараты платины.

Код АТХ L01XA01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цисплатин является противоопухолевым средством, содержащим платину. Цисплатин обладает биохимическими свойствами, схожими с бифункциональными алкилирующими агентами. Он ингибирует синтез ДНК путем образования поперечных связей (сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также подавляется, однако в меньшей степени.

Хотя противоопухолевое действие цисплатина в основном связано с ингибированием синтеза ДНК, другие механизмы, включая повышение иммуногенности опухолей, могут участвовать в его антинеопластическом действии. Цисплатин также обладает иммунносупрессивными, антимикробными свойствами и повышает чувствительность к облучению.

Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла. Помимо опухолевых клеток, целевыми тканями являются преимущественно те, которые характеризуются быстрой клеточной пролиферацией, такие как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и половые железы.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Цисплатин обычно вводят внутривенно, преимущественно путем внутривенной инфузии в течение 6–8 часов. Во время обычных внутривенных инфузий уровни общей платины в плазме крови постепенно повышаются и достигают пика в конце инфузии.

Распределение

Цисплатин хорошо распределяется в почках, печени, простате и кишечнике. Более 90 % соединения платины распределяется в крови путем связывания (возможно, необратимого) с белками плазмы.

Степень проникновения в спинномозговую жидкость (СМЖ) низкая, хотя значительное количество цисплатина может обнаруживаться во внутричерепных опухолях.

Выведение общей платины из плазмы крови происходит быстро в первые четыре часа после внутривенного введения, однако затем замедляется из-за ковалентного связывания с белками сыворотки крови. Уровни свободной платины снижаются с периодом полувыведения от 20 минут до 1 часа в зависимости от скорости инфузии.

После повторных курсов лечения платина может накапливаться в тканях организма и обнаруживаться в некоторых тканях спустя 6 месяцев после последней дозы препарата.

Биотрансформация

Метаболический путь цисплатина полностью не выяснен. Биотрансформация происходит путем быстрого неферментативного превращения в неактивные метаболиты, которые точно не идентифицированы.

Выведение

Выведение свободного вещества и различных платиносодержащих продуктов биотрансформации происходит с мочой. Около 15–25 % введенной платины быстро выводится из организма в первые 2–4 часа после применения цисплатина. Такое раннее выведение в основном относится к преимущественно свободному цисплатину. В первые 24 часа после применения цисплатина выводится 20–80 %, а остаток представляет собой вещество, связанное с тканями или белками плазмы крови.

Клинические характеристики.

Показания.

• Распространенный или метастатический рак яичка;
• распространенный или метастатический рак яичника;
• распространенный или метастатический рак мочевого пузыря;
• распространенный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи;
• распространенный или метастатический неделенный рак легкого;
• распространенный или метастатический мелкоклеточный рак легкого;

Лечение цервикальных опухолей в комбинации с другой химиотерапией и с лучевой терапией.

Цисплатин может применяться как монотерапия, а также в комбинированной терапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к цисплатину или к любому компоненту препарата или другим препаратам, содержащим платину.
• Цисплатин вызывает нефротоксичность, которая является кумулятивной, поэтому он противопоказан пациентам с нарушениями функции почек в анамнезе.
• Также установлено, что цисплатин обладает кумулятивной нейротоксичностью (включая ототоксичность), и его не следует применять пациентам с нарушениями слуха в анамнезе.
• Цисплатин также противопоказан пациентам с миелосупрессией и дегидратацией.
• Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки.

Особые меры предосторожности.

Приготовление и работа с препаратом

Как и при работе с любыми другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с концентратом Цисплатина Аккорд следует соблюдать осторожность. Перед применением концентрат следует разводить. Разведение должно проводиться квалифицированным персоналом в специально отведенном для этого месте с соблюдением асептических условий. Для этого следует использовать защитные перчатки. Необходимо принять меры предосторожности с целью предотвращения контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. При контакте с кожей ее следует немедленно промыть водой с мылом. При контакте с кожей наблюдаются ощущение жжения, покалывания и покраснение. При контакте со слизистой оболочкой ее следует тщательно промыть водой. После вдыхания наблюдаются одышка, боль в груди, раздражение горла и тошнота.

Беременные медицинские работники не должны работать с цисплатином.

Физиологические выделения и рвотные массы следует утилизировать с осторожностью.

Если раствор мутный и присутствует нерастворимый осадок, флакон следует выбросить.

Поврежденные флаконы следует утилизировать, при этом соблюдать те же меры предосторожности, что и при утилизации загрязненных отходов. Загрязненные отходы следует хранить в специальных контейнерах для отходов (см. подраздел «Утилизация»).

Подготовка к внутривенному введению

Отобрать из флакона необходимое количество раствора и разбавить не менее чем 1 литром следующих растворов:

• 0,9 % раствором NaCl;
• смесью 0,9 % раствора NaCl/5 % раствора глюкозы (1:1) (с конечными концентрациями: NaCl 0,45 %, глюкоза 2,5 %);
• 0,9 % раствором NaCl и 1,875 % раствором маннитола для инъекций;
• 0,45 % раствором NaCl, 2,5 % раствором глюкозы и 1,875 % раствором маннитола для инъекций.

Всегда следует проверять инъекцию перед применением. Если раствор непрозрачный или образуется нерастворимый осадок, его использовать нельзя. Следует применять только прозрачный раствор, свободный от механических включений.

Запрещено использовать иглы и другой инструментарий для внутривенного введения, содержащий детали из алюминия, для приготовления и введения раствора цисплатина.

Не применять неразведенный концентрат.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство сразу не используется, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает пользователь, и разведение должно проводиться в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Утилизация

Все материалы, которые использовались для приготовления и введения, или каким-либо образом контактировали с цисплатином, следует уничтожить в соответствии с требованиями местного законодательства по утилизации цитотоксических веществ.

Лекарственные средства не утилизировать в сточные воды или бытовые отходы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цисплатин можно применять в комбинации с другими цитостатиками с соответствующими механизмами действия. В таких случаях может возникать дополнительная токсичность.

Миелосупрессивное действие цисплатина может быть дополнительным к уже существующим нарушениям или к аналогичной токсичности других агентов, таких как цефалоридин, фуросемид, аминогликозиды и т.д., применяемых одновременно.

Нефротоксические вещества

Нефротоксические препараты (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин В или рентгеноконтрастные препараты) усиливают токсическое действие цисплатина на почки. Нефротоксичность может быть вызвана аминогликозидами, применяемыми одновременно или через 1–2 недели после лечения цисплатином. Одновременное применение других потенциально нефротоксических лекарств (например, амфотерицина В) не рекомендуется во время лечения цисплатином.

Вещества, выводящиеся почками

Во время или после лечения цисплатином следует уделять особое внимание веществам, выводящимся преимущественно почками, например, таким цитостатическим агентам, как блеомицин и метотрексат, из-за потенциального снижения выведения почками.

При комбинированном применении ифосфамида и цисплатина или при предыдущем применении цисплатина у пациентов усиливается нефротоксичность ифосфамида.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровни лития.

Ототоксические вещества

Одновременное и/или последовательное применение ототоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов и петлевых диуретиков) усиливает токсическое действие цисплатина на слуховую функцию, особенно при наличии почечной недостаточности.

За исключением пациентов, которым цисплатин вводят в дозах более 60 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) и у которых диурез не превышает 1000 мл за 24 часа, пациентам не следует проводить форсированный диурез с использованием петлевых диуретиков, поскольку это может привести к повреждению почек и усилению ототоксичности.

Ифосфамид также усиливает ототоксическое действие цисплатина.

Ослабленные живые вакцины

Вакцина против желтой лихорадки строго противопоказана из-за риска смертельного системного вакцинального заболевания (см. раздел «Противопоказания»). В связи с риском системного заболевания рекомендуется применять инактивированные вакцины.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов рекомендуется регулярно проверять уровень международного нормализованного отношения (МНО).

Фенотиазины, антигистаминные и другие средства

Симптомы ототоксического действия цисплатина (например, головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при сопутствующем применении антигистаминных препаратов, буклизина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазинов, тиоксантенов или триметобензамида.

Пиридоксин + альтретамин, комбинация

В ходе одного рандомизированного клинического исследования было отмечено, что ответ на терапию цисплатином у пациенток с прогрессирующим раком яичника хуже при сопутствующем применении пиридоксина и альтретамина (гексаметилмеламина).

Паклитаксел

Установлено, что при введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться на 33 % и, таким образом, может усиливаться нейротоксичность.

Противосудорожные средства

У пациентов, получающих одновременно цисплатин и противосудорожные средства (например, фенитоин), концентрация последнего в сыворотке крови может снижаться и потенциально становиться субтерапевтической. Это обусловлено преимущественно снижением абсорбции фенитоина и/или усилением метаболизма. Необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу.

Цисплатин может взаимодействовать с алюминием (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения.

Лечение цисплатином должно проводиться под наблюдением квалифицированного онколога только в специализированных отделениях, условия которых позволяют обеспечить надлежащий мониторинг и контроль. Для контроля анафилактических реакций необходимо наличие соответствующего реанимационного оборудования.

Цисплатин реагирует с алюминием с образованием чёрного осадка платины. Следует обязательно избегать использования всех содержащих алюминий систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров и шприцев. Перед введением раствора пациенту необходимо убедиться в прозрачности раствора и отсутствии включений.

Раствор цисплатина для инфузий нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или вспомогательными веществами.

Надлежащий контроль и управление лечением и его осложнениями возможны только при наличии адекватного диагноза и чётких схем лечения.

Перед лечением, в процессе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать:

• функцию почек;
• функцию печени;
• функцию кроветворной системы (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов);
• уровни электролитов сыворотки крови (концентрации кальция, натрия, калия, магния).

Анализы следует повторять еженедельно на протяжении всего периода лечения цисплатином.

Следующий курс терапии нельзя начинать до нормализации основных показателей, а именно:

• креатинин сыворотки крови: ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);
• мочевина: < 25 мг/дл;
• количество лейкоцитов: > 4,0 × 10⁹/л;
• количество тромбоцитов: > 100 × 10⁹/л;
• аудиограмма: результаты в пределах нормальных показателей.

Нефротоксичность.

Цисплатин вызывает тяжёлые кумулятивные нефротоксические эффекты, которые могут усиливаться при применении аминогликозидов. Цисплатин не следует применять чаще одного раза в 3–4 недели. Для обеспечения выделения мочи и снижения нефротоксичности рекомендуется применение цисплатина путём внутривенной инфузии в течение 6–8 часов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повторные курсы цисплатина не следует применять, если уровни креатинина в плазме превышают 1,5 мг/100 мл (130 мкмоль/л) или уровень мочевины в крови превышает 55 мг/100 мл (9 ммоль/л), а также если показатели циркулирующей крови не соответствуют допустимым. Поскольку нефротоксичность цисплатина является кумулятивной, перед началом терапии и перед каждым последующим курсом необходимо определять уровни азота мочевины крови, креатинина плазмы или скорость клубочковой фильтрации (СКФ)/клиренс креатинина (КлКр).

Необходимо обеспечить адекватную гидратацию до и во время терапии для минимизации риска нефротоксичности. Диурез 100 мл/ч или более должен минимизировать нефротоксическое действие цисплатина. Надлежащий диурез может быть обеспечен путём предварительной гидратации с помощью внутривенного введения 2 л подходящего раствора или аналогичной гидратации после введения цисплатина (рекомендуется введение раствора в объёме 2500 мл/м²/ППТ в течение 24 часов). Если активная гидратация недостаточна для поддержания надлежащего диуреза, могут быть назначены осмотические диуретики (например, 10 % раствор маннитола).

Особое внимание следует уделять пациентам, получающим одновременную терапию другими потенциально нефротоксичными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Функция костного мозга.

Необходимо часто контролировать уровень форменных элементов крови у пациентов, получающих цисплатин. Хотя гематотоксичность обычно умеренная и обратимая, могут возникать тяжёлая тромбоцитопения и лейкопения. У пациентов, у которых развилась тромбоцитопения, рекомендуются специальные профилактические меры: осторожность при проведении инвазивных процедур; проверка на признаки кровотечения или появление синяков; исследование мочи, кала и рвотных масс на наличие крови; избегание применения аспирина и других НПВС. Пациентов с развитой лейкопенией следует тщательно обследовать на признаки инфекции, и им может потребоваться поддержка антибиотиками и переливание крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Невропатии.

Сообщалось о случаях тяжёлой невропатии. Эти невропатии могут быть необратимыми и проявляться в виде парестезии, арефлексии, потери проприоцептивной чувствительности и вибрационной чувствительности. Также сообщалось о случаях потери двигательной функции.

Ототоксичность.

Ототоксичность наблюдалась у 31 % пациентов, которым применяли однократную дозу цисплатина 50 мг/м²; и проявлялась шумом в ушах и/или ухудшением слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). В некоторых случаях может наблюдаться нарушение слуха в речевом диапазоне. Ототоксический эффект может быть более выраженным у детей, получающих лечение цисплатином. Сообщалось о случаях отсроченной потери слуха у педиатрических пациентов. Рекомендуется длительное наблюдение за этой категорией пациентов. Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и имеет большую частоту и тяжесть при повторном введении препарата, но в отдельных случаях сообщалось о развитии глухоты после первого введения цисплатина. Предыдущее или одновременное облучение области черепа увеличивает риск ототоксических осложнений, что может быть связано с пиком концентрации цисплатина в плазме крови. Не установлено, является ли индуцированная цисплатином ототоксичность обратимой. Аудиометрия должна быть проведена перед началом терапии и повторно при возникновении слуховых симптомов или клинических изменений слуха. Также сообщалось о вестибулярной токсичности (см. раздел «Побочные реакции»).

Аудиометрия должна быть проведена перед началом терапии и повторно при возникновении слуховых симптомов или клинических изменений слуха.

Аллергические реакции.

Как и при применении других содержащих платину лекарственных средств, могут возникать реакции гиперчувствительности, в большинстве случаев во время инфузии. Они требуют прекращения инфузии и проведения соответствующей симптоматической терапии. Сообщалось о перекрёстных реакциях, иногда летальных, со всеми соединениями платины (см. разделы «Протипоказания» и «Побочные реакции»).

Функция печени и формула крови.

Следует регулярно контролировать формулу крови и функцию печени.

Возможность канцерогенного действия.

В отдельных случаях у людей возникновение острой лейкемии совпадало по времени с применением цисплатина; эти случаи обычно были связаны с применением других лейкемогенных средств.

Цисплатин оказывает канцерогенное действие на мышей и крыс.

Реакции в месте введения.

При введении цисплатина могут возникать реакции в месте введения. Учитывая возможность экстравазации, при введении препарата следует внимательно наблюдать за местом инфузии на предмет возможной инфильтрации. Специфическая терапия при возникновении реакций экстравазации в настоящее время неизвестна.

Влияние на желудочно-кишечный тракт.

Тошнота и рвота могут быть интенсивными и требовать адекватной противорвотной терапии.

Предостережения.

Это цитостатическое средство обладает более выраженной токсичностью, чем обычные средства противоопухолевой химиотерапии.

Нефротоксичность, которая является в первую очередь кумулятивной, тяжёлая и требует особых профилактических мер при введении препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Тошнота и рвота могут быть интенсивными и требовать соответствующего лечения противорвотными средствами. Следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет ототоксичности, миелосупрессии и анафилактических реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества.

Этот лекарственный препарат содержит 3,5 мг натрия на мл, что эквивалентно 0,18 % от максимальной рекомендованной ВОЗ нормы потребления натрия 2 г для взрослых.

Пациентам, соблюдающим диету с контролем натрия, следует быть осторожными при применении препарата, поскольку он содержит:

флакон 10 мг/10 мл – 1,52 ммоль (35 мг)/дозу натрия;
флакон 25 мг/25 мл – 3,80 ммоль (87,5 мг)/дозу натрия;
флакон 50 мг/50 мл – 7,60 ммоль (175 мг)/дозу натрия;
флакон 100 мг/100 мл – 15,21 ммоль (350 мг)/дозу натрия.

Цисплатин в дальнейшем может быть приготовлен для применения с содержащими натрий растворами (см. раздел «Особые меры безопасности»), и это следует учитывать вместе со всеми источниками натрия у пациента.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Достаточной информации об использовании цисплатина у беременных женщин нет, однако, исходя из фармакологических свойств цисплатина, можно ожидать серьёзных врождённых пороков. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Цисплатин не следует применять беременным, если для этого нет жизненных показаний.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин. Пациентам обоих полов, принимающим цисплатин, следует принять соответствующие меры для предотвращения беременности во время и в течение как минимум 6 месяцев после лечения препаратом.

Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует заранее проконсультироваться у специалиста-генетика.

Период кормления грудью. Цисплатин проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время терапии цисплатином противопоказано (см. раздел «Протипоказания»).

Фертильность. Поскольку цисплатин может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам, которые в будущем планируют стать отцами, необходимо проконсультироваться относительно криоконсервации спермы до начала терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Однако профиль побочных реакций (например, нефротоксичность) может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослые пациенты и дети

Дозы цисплатина следует определять в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции на терапию, а также с учетом необходимости применения цисплатина в виде монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии. Ниже приведены дозы, рекомендованные как для взрослых, так и для детей.

При монотерапии рекомендуются следующие схемы лечения:

• однократное введение дозы 50–120 мг/м² поверхности тела каждые 3–4 недели;
• ежедневное введение доз 15–20 мг/м² поверхности тела в течение 5 дней с повторением курсов каждые 3–4 недели.

При комбинированной терапии дозы должны быть ниже. Обычно цисплатин следует назначать в дозе 20 мг/м² поверхности тела или выше каждые 3–4 недели.

Для лечения цервикальных опухолей цисплатин необходимо применять в комбинации с лучевой терапией или другими химиотерапевтическими лекарственными средствами. Обычно цисплатин следует назначать в дозе 40 мг/м² поверхности тела еженедельно в течение 6 недель.

Начинать следующий курс лечения можно только после комплексной оценки состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии нарушений функции почек или угнетении функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения

Раствор для инфузий, приготовленный в соответствии с инструкциями, приведенными в разделе «Особые меры безопасности», можно вводить только путем внутривенной капельной инфузии в течение 6–8 часов.

Гидратация

В течение 2–12 часов до введения препарата и не менее 6 часов после окончания инфузии цисплатина следует проводить адекватную гидратацию организма. Она необходима для поддержания достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатина. Гидратация у взрослых осуществляется путем внутривенного вливания 0,9 % раствора хлорида натрия или смеси 0,9 % раствора хлорида натрия и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1:1.

Гидратация до лечения цисплатином: внутривенная инфузия одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/ч в течение 6–12 часов с общим объемом не менее 1 л.

Гидратация после введения препарата: внутривенная инфузия еще 2 л одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/ч в течение 6–12 часов.

Если после гидратации диурез составляет менее 100–200 мл/ч, может потребоваться форсированный диурез. Для этого пациенту внутривенно следует ввести 37,5 г маннитола (375 мл 10 % раствора) или применять диуретики (при условии нормальной функции почек).

Маннитол или диуретики также необходимо назначать в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг/м² ППТ.

Пациенты должны употреблять большое количество жидкости в течение 24 часов после введения цисплатина для обеспечения достаточного диуреза.

Стерильный концентрат Цисплатин Аккорд 1 мг/мл необходимо разводить перед введением. Инструкции по разведению препарата перед применением см. в разделе «Особые меры безопасности».

Несмотря на то, что цисплатин вводится внутривенно, лекарственное средство также вводится путем интраперитонеальной инсталляции пациентам с интраперитонеальными злокачественными новообразованиями (например, опухоли яичников). Высокие градиенты концентрации между интраперитонеальным и плазменным уровнем препарата могут быть достигнуты путем интраперитонеального введения.

При введении необходимо избегать использования любых устройств, содержащих алюминий, которые могут контактировать с цисплатином (системы для внутривенных инфузий, иглы, катетеры, шприцы).

Дети.

У детей перед началом следующего курса лечения основные показатели (креатинин сыворотки крови, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) должны возвращаться к соответствующим возрастным нормам.

Передозировка.

Следует соблюдать осторожность для предотвращения случайной передозировки.

Острая передозировка цисплатина может привести к усилению его ожидаемой токсичности, такой как почечная недостаточность, печеночная недостаточность, тяжелая нейросенсорная токсичность (глухота), офтальмотоксичность (включая отслоение сетчатки), значительное угнетение функции костного мозга, неукротимая тошнота и рвота и/или неврит. Передозировка может быть летальной.

Следует ежедневно контролировать функцию почек, сердечно-сосудистой системы и показатели крови, чтобы оценить потенциальную токсичность для этих систем. Необходимо тщательно контролировать уровень магния и кальция в сыворотке крови, а также симптомы и признаки произвольного раздражения мышц. При развитии симптоматической тетании следует ввести добавки электролитов. После острой передозировки следует ежедневно контролировать печеночные ферменты в сыворотке крови и уровень мочевой кислоты.

Специфического антидота при передозировке цисплатином не существует. Гемодиализ эффективен, даже частично, только в случае проведения в первые 3 часа после применения цисплатина. Если провести гемодиализ в течение 4 часов после передозировки, эффект выведения цисплатина из организма будет очень незначительным из-за быстрого и обширного связывания платины с белками крови.

В случае передозировки показаны общие поддерживающие мероприятия.

При возникновении лихорадки во время длительной миелосупрессии после проведения посева культуры необходимо применение соответствующей вероятностной антибиотикотерапии.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами при применении цисплатина были: гематологические (лейкопения, тромбоцитопения и анемия), желудочно-кишечные (анорексия, тошнота, рвота и диарея), нарушения слуха (нарушение слуха), почечные нарушения (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадка.

Почти у 1/3 пациентов, получавших цисплатин в виде монотерапии, сообщалось о серьезных ототоксических эффектах, влиянии на почки и костный мозг; эти эффекты, как правило, являются дозозависимыми и кумулятивными. У детей ототоксичность может быть более тяжелой.

При оценке побочных реакций использовались следующие критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до ≤1/100), редко (от ≥1/10000 до ≤1/1000), очень редко (≤1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии.

Часто — сепсис; частота неизвестна — инфекцияa.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто — подавление функции костного мозга, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; частота неизвестна — гемолитическая анемия Кумбса-позитивная, тромботическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром), нейтропения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).

Редко — острый лейкоз;

Со стороны иммунной системы.

Нечасто — анафилактоидные реакцииb.

Со стороны эндокринной системы.

Частота неизвестна — повышение уровня амилазы в сыворотке крови, неадекватная секреция антидиуретического гормона (САДГ).

Со стороны метаболизма.

Очень часто — гипонатриемия; нечасто — гипомагниемия; частота неизвестна — дегидратация, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипокальциемия, тетания.

Со стороны нервной системы.

Редко — судороги, периферическая нейропатия, лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии; частота неизвестна — цереброваскулярные осложнения, геморрагический инсульт, ишемический инсульт, потеря вкуса, церебральный артериит, симптом Лермита, миелопатия, автономная нейропатия.

Со стороны органов зрения.

Частота неизвестна — нечеткость зрения, нарушение цветового восприятия, корковая слепота, ретробульбарный неврит, отек диска зрительного нерва, пигментация сетчатки.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто — ототоксичность; частота неизвестна — шум в ушах, глухота.

Со стороны сердца.

Часто — аритмия, брадикардия, тахикардия; редко — инфаркт миокарда; очень редко — остановка сердца; частота неизвестна — нарушения сердечной деятельности.

Со стороны сосудов.

Часто — венозная тромбоэмболия; частота неизвестна — феномен Рейно.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Редко — стоматит; частота неизвестна — рвота, тошнота, анорексия, икота, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Частота неизвестна — повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Частота неизвестна — легочная эмболия.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Частота неизвестна — сыпь, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Частота неизвестна — спазмы в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Частота неизвестна — острая почечная недостаточность, почечная недостаточностьc, нарушение функции почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто — нарушение сперматогенеза.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Частота неизвестна — лихорадка (очень часто), астения, недомогание, экстравазация в месте инъекцииd.

a — осложнения инфекции были летальными у некоторых пациентов;

b — симптомы включают: отек лица, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардию и артериальную гипотензию, которые включаются в скобки для анафилактоидной реакции в перечне частоты побочных реакций, указанном выше;

c — повышение уровня азота мочевины в крови, креатинина, мочевой кислоты в сыворотке крови и/или снижение клиренса креатинина относятся к почечной недостаточности;

d — местная токсичность для мягких тканей, включая целлюлит, фиброз и некроз (часто), боль (часто), отек (часто) и эритему (часто) — являются результатом экстравазации.

e — обычно при одновременном применении с потенциально лейкогенными препаратами.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

Почечная токсичность наблюдалась у 28–38% пациентов, получавших однократную дозу цисплатина 50 мг/м². Почечная токсичность становится более продолжительной и тяжелой при повторных курсах лечения препаратом.

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота и рвота возникают у большинства пациентов, обычно начинаются в течение 1 часа после лечения и продолжаются до 24 часов или дольше. Анорексия, тошнота и периодическая рвота могут сохраняться до недели.

Нарушения со стороны глаз

Сообщалось о неврите зрительного нерва, отеке диска зрительного нерва и корковой слепоте после лечения цисплатином. Улучшение и/или полное выздоровление обычно наступает после немедленного прекращения лечения. Сообщалось о нечеткости зрения и нарушении восприятия цветов после применения схем лечения с более высокими дозами цисплатина или более частым введением, чем рекомендовано.

Нарушения слуха и лабиринта

Ототоксичность наблюдалась у 31% пациентов, получавших однократную дозу цисплатина 50 мг/м² ППТ. Повреждение слуховой системы, по-видимому, зависит от дозы и является кумулятивным, чаще сообщается у очень молодых и пожилых пациентов. Может наблюдаться односторонний или двусторонний шум в ушах, который обычно обратимый, и/или потеря слуха в высокочастотном диапазоне.

Общая частота отклонений на аудиограмме составляет 24%, однако существуют значительные вариации. Эти отклонения обычно появляются в течение 4 дней после приема препарата и проявляются снижением порога слуха чистого тона не менее чем на 15 децибел. Повреждение является кумулятивным и необратимым. Аномалии аудиограммы чаще всего наблюдаются в диапазоне частот 4000–8000 Гц.

Сообщалось о случаях отсроченной потери слуха у педиатрических пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Также сообщалось о позднем начале симптомов через месяцы/годы после применения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия наблюдается примерно у 30% пациентов, получающих цисплатин, но в основном является легкой или умеренной и обратимой при обычных дозах. Лейкопения и тромбоцитопения зависят от дозы и более выражены при применении высоких доз или у пациентов, ранее получавших миелосупрессивное лечение. Снижение уровня циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов, как правило, происходит между 18–23 днями (диапазон от 7,3 до 45), при этом большинство пациентов выздоравливают к 39 дню (диапазон от 13 до 62). Лейкопения и тромбоцитопения более выражены при дозах свыше 50 мг/м² ППТ. Анемия (снижение уровня гемоглобина более чем на 2 г%) возникает примерно с одинаковой частотой, но, как правило, с более поздним началом, чем лейкопения и тромбоцитопения. Последующие курсы цисплатина не следует начинать, пока количество тромбоцитов не достигнет уровня выше 100 000/мм³ и лейкоцитов — выше 4 000/мм³. Высокая частота развития тяжелой анемии, требующей переливания эритроцитарной массы, наблюдалась при применении цисплатина.

Нарушения со стороны иммунной системы

У пациентов, ранее получавших цисплатин, редко сообщалось о реакциях, которые могут быть вторичными по отношению к терапии цисплатином. Особому риску подвержены пациенты с атопией в анамнезе или в семейном анамнезе. Отек лица, хрипы, тахикардия, артериальная гипотензия и сыпь неспецифического макулопапулезного типа могут возникнуть в течение нескольких минут после введения. Тяжелые реакции можно контролировать внутривенным введением адреналина, кортикостероидов или антигистаминных препаратов.

Нарушения со стороны нервной системы

Может возникнуть нейротоксичность. Она является кумулятивной и может быть необратимой.

Как правило, она характеризуется нейропатиями, но могут возникать судороги и потеря вкуса. Периферические нейропатии, включая парестезии в верхних и нижних конечностях, тремор и потерю вкуса, также наблюдались у некоторых пациентов, обычно после длительной терапии.

Гипомагниемия или гипокалиемия

Гипомагниемия при применении цисплатина возникает довольно часто, тогда как гипокальциемия — реже. Потеря магния, вероятно, связана с поражением почечных канальцев, которое препятствует реабсорбции этого катиона. Гипомагниемия и/или гипокальциемия могут проявляться симптоматически: раздражительность мышц, судороги, клонус, тремор, карпопедальный спазм и/или тетания. Это не связано с дозой. Необходим мониторинг электролитов.

Нарушения электролитного баланса

Могут возникать гипонатриемия, гипокалиемия и гипофосфатемия.

Гиперурикемия

Гиперурикемия, возникающая при применении цисплатина, более выражена при дозах выше 50 мг/м² ППТ. Аллопуринол эффективно снижает уровень мочевой кислоты.

Сердечные и сосудистые нарушения

Сообщалось о сердечных реакциях, включая тахикардию и аритмию. Сосудистые токсические эффекты, связанные с применением цисплатина в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, сообщались редко. Эти явления могут включать инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, тромботическую микроангиопатию (гемолитико-уремический синдром) или церебральный артериит.

Другие токсические эффекты

Также имеются сообщения о феномене Рейно, возникающем у пациентов, получавших комбинацию блеомицина, винбластина с цисплатином или без него. Предполагается, что гипомагниемия, развивающаяся при применении цисплатина, может быть дополнительным, хотя и незначительным фактором, связанным с этим явлением. Однако причина феномена Рейно в настоящее время неизвестна.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить во вскрытом оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать. Не замораживать.

Несовместимость.

Не допускать контакта с алюминием. Цисплатин реагирует с алюминием с образованием черного платинового осадка, поэтому следует избегать использования любых устройств, содержащих алюминий (например, систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцов).

Цисплатин разлагается в растворах с низким содержанием хлоридов; концентрация хлоридов должна быть не менее эквивалентной 0,45 % NaCl.

В связи с отсутствием исследований совместимости препарат Цисплатин Аккорд нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами.

Антиоксиданты (например, метабисульфит натрия), бикарбонаты (натрия бикарбонат), сульфаты, фторурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.

Цисплатин можно разводить только растворами, указанными в разделе «Особые меры предосторожности».

Упаковка.

Флакон из коричневого стекла, укупоренный пробкой из хлорбутиловой резины с фторполимерным покрытием и алюминиевой крышкой; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Лутомерска 50, Пабьянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о./Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте: [email protected].

Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша/7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.