ULOTKA DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LĘKU CYSPLATYNA ACCORD (CISPLATINA ACCORD)

Skład:

substancja czynna: cisplatyna;

1 fiolka zawiera 10 mg lub 25 mg lub 50 mg lub 100 mg cyplatyny (1 mg/ml);

substancje pomocnicze: chlorowodorek sodu, wodorotlenek sodu, kwas solny stężony, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub prawie bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki platyny.

Kod ATC L01XA01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Cysplatyna Accord to lek przeciwnowotworowy zawierający platynę. Cysplatyna Accord wykazuje właściwości biochemiczne podobne do leków alkilujących o działaniu dwufunkcyjnym. Hamuje syntezę DNA poprzez tworzenie wiązań poprzecznych (mostkowanie) wewnątrz i między niciami DNA. Synteza białek i RNA również jest hamowana, jednak w mniejszym stopniu.

Chociaż działanie przeciwnowotworowe cysplatyny Accord wiąże się głównie z hamowaniem syntezy DNA, inne mechanizmy, w tym zwiększona immunogenność nowotworów, mogą również przyczyniać się do jej działania antyneoplastycznego. Cysplatyna Accord wykazuje również działanie immunosupresyjne, działanie przeciwmikrobowe oraz zwiększa wrażliwość na napromienianie.

Działanie cysplatyny Accord na komórki nie zależy od fazy cyklu komórkowego. Oprócz komórek nowotworowych, tkankami docelowymi są głównie te, które charakteryzują się szybką proliferacją komórkową, takie jak szpik kostny, nabłonek przewodu pokarmowego oraz gruczoły płciowe.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Cysplatynę Accord podaje się zazwyczaj dożylnie, najczęściej w formie dożylnej infuzji trwającej 6–8 godzin. Podczas standardowych infuzji dożylnych stężenia ogólnej platyny w osoczu rosną stopniowo i osiągają szczyt na końcu infuzji.

Rozprzestrzenianie

Cysplatyna Accord dobrze rozprzestrzenia się w nerkach, wątrobie, gruczołach krokowych i jelitach. Ponad 90 % związku platyny rozprzestrzenia się we krwi poprzez wiązanie się (prawdopodobnie niemożliwe do odwrócenia) z białkami osocza.

Stopień przenikania do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) jest niski, choć znaczna ilość cysplatyny Accord może być obecna w guzach wewnątrz mózgu.

Wyprowadzanie ogólnej platyny z osocza krwi jest szybkie w pierwszych czterech godzinach po podaniu dożylnym, a następnie zachodzi wolniej z powodu kowalencyjnego wiązania się z białkami surowicy krwi. Stężenia wolnej platyny maleją z okresem półtrwania wynoszącym od 20 minut do 1 godziny, w zależności od szybkości infuzji.

Po powtarzanych cyklach leczenia platyna może się gromadzić w tkankach organizmu i była wykrywana w niektórych tkankach nawet po 6 miesiącach od ostatniej dawki leku.

Biotransformacja

Szczegółowy szlak metaboliczny cysplatyny Accord nie został w pełni poznany. Biotransformacja zachodzi poprzez szybkie, nieenzymatyczne przekształcanie w nieaktywne metabolity, które nie zostały dokładnie zidentyfikowane.

Wydalanie

Wydalanie wolnej substancji oraz różnych związków platyny powstających w wyniku biotransformacji odbywa się z moczem. Około 15–25 % podanej platyny jest szybko wydalane z organizmu w ciągu pierwszych 2–4 godzin po podaniu cysplatyny Accord. Tak wczesne wydalanie dotyczy głównie wolnej cysplatyny Accord. W ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu cysplatyny Accord wydala się 20–80 % dawki, a reszta stanowi substancję związaną z tkankami lub białkami osocza krwi.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rozsiany lub przerzutowy rak jąder;
rozsiany lub przerzutowy rak jajnika;
rozsiany lub przerzutowy rak pęcherza moczowego;
rozsiany lub przerzutowy płaskokomórkowy rak głowy i szyi;
rozsiany lub przerzutowy nieziarninowy rak płuc;
rozsiany lub przerzutowy rak drobnokomórkowy płuc;

Leczenie nowotworów szyjki macicy w połączeniu z inną chemioterapią oraz z radioterapią.

Cysplatyna Accord może być stosowana jako monoterapia, jak również w terapii skojarzonej.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na cysplatynę lub którykolwiek składnik preparatu lub inne leki zawierające platynę.
Cysplatyna powoduje nefrotoksyczność o charakterze kumulacyjnym, dlatego jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w wywiadzie.
Wykazano również, że cysplatyna wykazuje kumulacyjną neurotoksyczność (w tym ototoksyczność) i nie należy jej stosować u pacjentów z zaburzeniami słuchu w wywiadzie.
Cysplatyna jest również przeciwwskazana u pacjentów z mielosupresją i odwodnieniem.
Okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce.

Szczególne środki ostrożności.

Przygotowanie i praca z lekiem

Tak jak w przypadku pracy z każdym innym lekiem cytotoksycznym, należy zachować ostrożność podczas manipulowania stężonym roztworem Cysplatyny Accord. Przed podaniem koncentrat należy rozcieńczyć. Rozcieńczanie powinno być wykonywane przez wykwalifikowany personel w specjalnie wyznaczonym miejscu, w warunkach aseptycznych. Należy używać rękawic ochronnych. Należy podjąć środki ostrożności, aby uniknąć kontaktu leku ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu ze skórą należy natychmiast przemyć skórę wodą z mydłem. Po kontakcie ze skórą może wystąpić uczucie mrowienia, oparzenia i zaczerwienienie. W przypadku kontaktu z błoną śluzową należy dokładnie przemyć wodą. Po wdychaniu mogą wystąpić duszność, ból w klatce piersiowej, podrażnienie gardła i nudności.

Pracownicy medyczni w ciąży nie powinni pracować z cysplatyną.

Wypróżnienia i wymioty należy usuwać ostrożnie.

Jeśli roztwór jest mętny i występuje nierozpuszczony osad, buteleczkę należy wyrzucić.

Uszkodzone buteleczki należy usunąć, stosując te same środki ostrożności, co przy usuwaniu zanieczyszczonych odpadów. Zanieczyszczone odpady należy przechowywać w specjalnych pojemnikach na odpady (patrz sekcja „Unieszkodliwianie”).

Przygotowanie do podania dożylnego

Odbierz z buteleczki niezbędną ilość roztworu i rozcieńcz co najmniej 1 litrem jednego z następujących roztworów:

0,9 % roztworem NaCl;
mieszaniną 0,9 % roztworu NaCl/5 % roztworu glukozy (1:1) (o końcowych stężeniach: NaCl 0,45 %, glukoza 2,5 %);
0,9 % roztworem NaCl i 1,875 % roztworem manitolu do wstrzykiwań;
0,45 % roztworem NaCl, 2,5 % roztworem glukozy i 1,875 % roztworem manitolu do wstrzykiwań.

Zawsze należy sprawdzić roztwór przed podaniem. Jeśli roztwór jest nieprzezroczysty lub powstaje nierozpuszczalny osad, nie należy go stosować. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór, wolny od zanieczyszczeń mechanicznych.

Zabronione jest stosowanie igieł i innego sprzętu do podania dożylnego zawierającego elementy z aluminium do przygotowania i podania roztworu cysplatyny.

Nie stosować nierozcieńczonego koncentratu.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie natychmiast użyty, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu, a rozcieńczanie musi odbywać się w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Unieszkodliwianie

Wszystkie materiały, które były używane do przygotowania i podania lub które w jakikolwiek sposób miały kontakt z cysplatyną, należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi unieszkodliwiania substancji cytotoksycznych.

Leków nie należy usuwać do kanalizacji ani do odpadów komunalnych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Cysplatyna może być stosowana w połączeniu z innymi cytotoksycznymi lekami o odpowiednich mechanizmach działania. W takich przypadkach może wystąpić addytywna toksyczność.

Działanie mielosupresyjne cysplatyny może być addytywne wobec istniejących zaburzeń lub podobnej toksyczności innych leków, takich jak cefalorydyna, furozemyd, aminoglikozydy itp., stosowanych jednocześnie.

Substancje nefrotoksyczne

Leki nefrotoksyczne (np. cefalosporyny, aminoglikozydy, amfoterycyna B lub środki kontrastowe rentgenowskie) nasilają działanie toksyczne cysplatyny na nerki. Nefrotoksyczność może być wywołana przez aminoglikozydy stosowane jednocześnie lub 1-2 tygodnie po leczeniu cysplatyną. Jednoczesne stosowanie innych potencjalnie nefrotoksycznych leków (np. amfoterycyny B) nie jest zalecane podczas leczenia cysplatyną.

Substancje wydalane przez nerki

Podczas lub po leczeniu cysplatyną należy zwrócić szczególną uwagę na substancje wydawane głównie przez nerki, np. takie cytotoksyczne leki jak bleomycyna i metotreksat, z uwagi na potencjalne zmniejszenie wydalania przez nerki.

W połączeniu ifosfamidu i cysplatyny lub w przypadku wcześniejszego stosowania cysplatyny u pacjentów nasila się nefrotoksyczność ifosfamidu.

W połączonej terapii cysplatyną, bleomycyną i etopozydem w kilku przypadkach zaobserwowano obniżenie stężenia litu we krwi. Dlatego podczas leczenia zaleca się kontrolowanie poziomu litu.

Substancje ototoksyczne

Jednoczesne i/lub kolejne stosowanie leków ototoksycznych (np. aminoglikozydów i diuretyków pętlowych) nasila toksyczne działanie cysplatyny na funkcję słuchową, szczególnie w przypadku niewydolności nerek.

Z wyjątkiem pacjentów, którym podaje się cysplatynę w dawkach przekraczających 60 mg/m² powierzchni ciała (PPT) i u których wydalenie moczu nie przekracza 1000 ml w ciągu 24 godzin, nie należy stosować wymuszonego moczowania z użyciem diuretyków pętlowych, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia nerek i nasilenia ototoksyczności.

Ifosfamid nasila również działanie ototoksyczne cysplatyny.

Osłabione szczepionki żywe

Szczepionka przeciw żółtej gorączce jest surowo przeciwwskazana ze względu na ryzyko śmiertelnego ogólnoustrojowego zachorowania po szczepieniu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ze względu na ryzyko ogólnoustrojowego zachorowania zaleca się stosowanie szczepionek inaktywowanych.

Leki przeciwkrzepnące doustne

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwkrzepnących doustnych zaleca się regularne sprawdzanie poziomu wskaźnika międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR).

Fenotiazyny, leki przeciwhistaminowe i inne środki

Objawy działania ototoksycznego cysplatyny (np. zawroty głowy, szumy w uszach) mogą być maskowane przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwhistaminowych, buklicyny, cyklicyny, loxapiny, fenotiazyn, tioksanthenów lub trimetobenzamidów.

Pirydoksyna + altretamina, kombinacja

W jednym z randomizowanych badań klinicznych stwierdzono, że odpowiedź na terapię cysplatyną u pacjentek z postępującym rakiem jajnika była gorsza przy jednoczesnym stosowaniu pirydoksyny i altretaminy (heksametylo-melaminy).

Paklitaksel

Stwierdzono, że przy podawaniu paklitakselu po cysplatynie klirens paklitakselu może obniżyć się o 33 %, co może nasilić neurotoksyczność.

Leki przeciwpadaczkowe

U pacjentów otrzymujących jednocześnie cysplatynę i leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoinę) stężenie ostatniego w osoczu może obniżyć się i potencjalnie stać się subterapeutyczne. Jest to spowodowane głównie obniżoną absorpcją fenytoiny i/lub nasileniem metabolizmu. Należy kontrolować poziom fenytoiny we krwi i odpowiednio dostosować dawkę.

Cysplatyna może wchodzić w interakcje z aluminium (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Leczenie cisplatyną powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa w jednostkach specjalistycznych, zapewniających odpowiedni monitoring i opiekę. W celu kontroli reakcji anafilaktycznych konieczna jest dostępność odpowiedniego wyposażenia resuscytacyjnego.

Cisplatyna reaguje z aluminium, tworząc czarny osad platyny. Należy unikać wszelkich systemów do wlewów dożylnych, igieł, cewników i strzykawek zawierających aluminium. Przed podaniem roztworu pacjentowi należy upewnić się o jego przejrzystości i braku zawiesin.

Roztworu do wlewu dożylnego Cysplatyna Accord nie wolno mieszać z żadnymi innymi lekami ani substancjami pomocniczymi.

Odpowiedni nadzór nad leczeniem i jego powikłaniami jest możliwy jedynie przy prawidłowej diagnostyce i jasno określonych schematach terapii.

Przed leczeniem, w trakcie terapii oraz po zakończeniu leczenia cisplatyną należy kontrolować:

funkcję nerek;
funkcję wątroby;
funkcję układu krwiotwórczego (liczbę erytrocytów, leukocytów i płytek krwi);
stężenia elektrolitów surowicy krwi (wapnia, sodu, potasu, magnezu).

Badania należy powtarzać co tydzień przez cały okres leczenia cisplatyną.

Kolejny cykl terapii nie może być rozpoczęty, zanim nie zostaną osiągnięte następujące normy:

kreatynina surowicy krwi: ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
mocznik: < 25 mg/dl;
liczba leukocytów: > 4,0 × 10⁹/l;
liczba płytek krwi: > 100 × 10⁹/l;
audiogram: wyniki w granicach normy.

Nefrotoksyczność.

Cisplatyna powoduje ciężkie, kumulatywne działanie nefrotoksyczne, które może być nasilone przez stosowanie aminoglikozydów. Cisplatyny nie należy podawać częściej niż raz na 3–4 tygodnie. W celu zapewnienia wydalenia moczu i zmniejszenia toksyczności nerek zaleca się stosowanie cisplatyny w formie wlewu dożylnego trwającego 6–8 godzin (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Powtarzane cykle cisplatyny nie powinny być stosowane, jeśli stężenie kreatyniny w osoczu przekracza 1,5 mg/100 ml (130 µmol/l) lub stężenie mocznika we krwi przekracza 55 mg/100 ml (9 mmol/l), chyba że stężenia krwi są akceptowalne. Ponieważ nefrotoksyczność cisplatyny ma charakter kumulatywny, przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym kolejnym cyklem należy oznaczyć poziom mocznika we krwi, kreatyniny w osoczu lub szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR)/klirens kreatyniny (CrCl).

Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie przed i podczas terapii w celu zminimalizowania ryzyka nefrotoksyczności. Diureza na poziomie 100 ml/godz. lub wyższa powinna minimalizować nefrotoksyczne działanie cisplatyny. Odpowiednią diurezę można zapewnić poprzez wcześniejsze nawodnienie za pomocą dożylnej infuzji 2 litrów odpowiedniego roztworu lub podobnego nawodnienia po podaniu cisplatyny (zaleca się podanie roztworu w dawce 2500 ml/m²/PPT w ciągu 24 godzin). Jeśli aktywne nawodnienie nie wystarcza do utrzymania odpowiedniej diurezy, mogą być stosowane diuretyki osmotyczne (np. 10 % roztwór manitolu).

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów otrzymujących jednocześnie inne potencjalnie nefrotoksyczne leki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Funkcja szpiku kostnego.

U pacjentów otrzymujących cisplatynę należy często monitorować poziom elementów morfotycznych krwi. Choć hematotoksyczność jest zazwyczaj umiarkowana i odwracalna, mogą wystąpić ciężkie trombocytopenia i leukopenia. U pacjentów z rozwinąwszą się trombocytopenią zaleca się szczególne środki ostrożności: ostrożność przy wykonywaniu procedur inwazyjnych; kontrola objawów krwawienia lub powstawania siniaków; badanie moczu, stolca i wymiotów pod kątem obecności krwi; unikanie kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID). Pacjentów z rozwinąwszą się leukopenią należy dokładnie przebadać pod kątem objawów infekcji i mogą oni wymagać wspomagania antybiotykami i przetaczania krwi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Neuropatie.

Zgłaszano przypadki ciężkich neuropatii. Neuropatie te mogą być nieodwracalne i objawiać się jako parestezje, arefleksja, utrata czucia proprioceptywnego i wibracyjnego. Zgłaszano również przypadki utraty funkcji ruchowej.

Ototoksyczność.

Ototoksyczność obserwowano u 31 % pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę cisplatyny 50 mg/m²; objawiała się ona szumem w uszach i/lub pogorszeniem słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000–8000 Hz). W niektórych przypadkach może występować zaburzenie słuchu w zakresie mowy. Efekt ototoksyczny może być bardziej nasilony u dzieci leczonych cisplatyną. Zgłaszano przypadki późnej utraty słuchu u pacjentów pediatrycznych. Zaleca się długoterminową opiekę nad tą grupą pacjentów. Utrata słuchu może być jednostronna lub obustronna i występuje częściej oraz w cięższej formie po powtarzanym podawaniu leku, choć pojedyncze przypadki głuchoty zgłaszano również po pierwszym podaniu cisplatyny. Poprzednie lub jednoczesne napromienianie obszaru głowy zwiększa ryzyko powikłań ototoksycznych, co może być związane z szczytem stężenia cisplatyny w osoczu. Nie ustalono, czy ototoksyczność wywołana przez cisplatynę jest odwracalna. Audiometria powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem terapii i powtarzana w przypadku wystąpienia objawów słuchowych lub klinicznych zmian słuchu. Zgłaszano również toksyczność przedsionkową (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Audiometria powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem terapii i powtarzana w przypadku wystąpienia objawów słuchowych lub klinicznych zmian słuchu.

Reakcje alergiczne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków zawierających platynę, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, najczęściej podczas infuzji. Wymagają one przerwania infuzji i odpowiedniego leczenia objawowego. Zgłaszano reakcje krzyżowe, czasem śmiertelne, ze wszystkimi związkami platyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Funkcja wątroby i morfologia krwi.

Należy regularnie kontrolować morfologię krwi i funkcję wątroby.

Możliwość działania kancerogennego.

W pojedynczych przypadkach u ludzi wystąpienie ostrej białaczki pokrywało się czasowo ze stosowaniem cisplatyny; przypadki te były zazwyczaj związane ze stosowaniem innych leków leukemogennych.

Cisplatyna wykazuje działanie kancerogenne u myszy i szczurów.

Reakcje w miejscu podania.

Podczas podawania cisplatyny mogą wystąpić reakcje w miejscu podania. Ze względu na możliwość ekstrawazacji, należy uważnie obserwować miejsce infuzji pod kątem możliwego wycieku. Specyficzna terapia w przypadku reakcji ekstrawazacyjnych nie jest obecnie znana.

Wpływ na przewód pokarmowy.

Nudności i wymioty mogą być nasilone i wymagają odpowiedniego leczenia przeciwymiotnego.

Ostrzeżenia.

Ten środek przeciwnowotworowy ma większą toksyczność niż standardowe leki chemioterapeutyczne.

Toksykność nerek, która jest głównie kumulatywna, jest ciężka i wymaga szczególnych środków ostrożności podczas podawania leku (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” i „Działania niepożądane”).

Nudności i wymioty mogą być nasilone i wymagają odpowiedniego leczenia środkami przeciwymiotnymi. Należy dokładnie monitorować pacjenta pod kątem ototoksyczności, mielosupresji i reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Substancje pomocnicze.

Ten lek zawiera 3,5 mg sodu na ml, co odpowiada 0,18 % maksymalnej zalecanej przez WHO normy spożycia sodu 2 g dla dorosłych.

Pacjenci stosujący dietę z ograniczeniem sodu powinni zachować ostrożność przy stosowaniu leku, ponieważ zawiera on:

fiolka 10 mg/10 ml – 1,52 mmol (35 mg)/dawkę sodu; fiolka 25 mg/25 ml – 3,80 mmol (87,5 mg)/dawkę sodu; fiolka 50 mg/50 ml – 7,60 mmol (175 mg)/dawkę sodu; fiolka 100 mg/100 ml – 15,21 mmol (350 mg)/dawkę sodu.

Cisplatyna może być dalej przygotowywana do stosowania z roztworami zawierającymi sód (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), co należy uwzględnić razem ze wszystkimi źródłami sodu u pacjenta.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania cisplatyny u ciężarnych kobiet, jednak biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości cisplatyny, można spodziewać się poważnych wad urodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Cisplatyny nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że istnieją wskazania życiowe.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet. Pacjenci obu płci przyjmujący cisplatynę powinni podjąć odpowiednie środki zapobiegające ciążę zarówno podczas, jak i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Jeśli po zakończeniu terapii pacjent chce mieć dzieci, powinien wcześniej skonsultować się z genetykiem.

Okres karmienia piersią. Cisplatyna przenika do mleka matki, dlatego karmienie piersią w czasie terapii cisplatyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niepłodność. Ponieważ cisplatyna może powodować nieodwracalną niepłodność, mężczyźni, którzy w przyszłości chcą zostać ojcami, powinni rozważyć kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Jednak profil działań niepożądanych (np. nefrotoksyczność) może negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorośli i dzieci

Dawkę cyplatyny należy ustalać w zależności od nosologii, oczekiwanej odpowiedzi na terapię oraz od tego, czy cyplatyna ma być stosowana jako monoterapia, czy jako część kombinowanej chemioterapii. Poniższe dawki zaleca się zarówno dla dorosłych, jak i dla dzieci.

W przypadku monoterapii zalecane są następujące schematy leczenia:

pojedyncze podanie dawki 50–120 mg/m² powierzchni ciała co 3–4 tygodnie;
codzienne podawanie dawek 15–20 mg/m² powierzchni ciała przez 5 dni z powtarzaniem cykli co 3–4 tygodnie.

W przypadku terapii kombinowanej dawki powinny być niższe. Zwykle cyplatynę należy podawać w dawce 20 mg/m² powierzchni ciała lub więcej co 3–4 tygodnie.

W leczeniu nowotworów szyjki macicy cyplatynę należy stosować w połączeniu z radioterapią lub innymi lekami przeciwnowotworowymi. Zwykle cyplatynę należy podawać w dawce 40 mg/m² powierzchni ciała co tydzień przez 6 tygodni.

Kolejny cykl leczenia można rozpocząć dopiero po kompleksowej ocenie stanu pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W przypadku zaburzeń funkcji nerek lub supresji szpiku kostnego dawkę leku należy odpowiednio zmniejszyć (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Sposób stosowania

Roztwór do wlewu dożylnego, przygotowany zgodnie z instrukcjami podanymi w sekcji „Szczególne środki ostrożności”, można podawać wyłącznie przez dożylne wlewy kroplowe przez 6–8 godzin.

Hidratacja

W ciągu 2–12 godzin przed podaniem leku i nie krócej niż przez 6 godzin po zakończeniu wlewu cyplatyny należy zapewnić odpowiednią hidratację organizmu. Jest ona konieczna do utrzymania wystarczającego diurezy podczas i po podaniu cyplatyny. Hidratacja u dorosłych polega na dożylnej infuzji 0,9 % roztworu chlorku sodu lub mieszaniny 0,9 % roztworu chlorku sodu i 5 % roztworu glukozy w stosunku 1:1.

Hidratacja przed leczeniem cyplatyną: dożylne wlewy jednego z wymienionych roztworów z prędkością 100–200 ml/godz. przez 6–12 godzin, przy łącznej objętości co najmniej 1 litra.

Hidratacja po podaniu leku: dożylne wlewy dodatkowych 2 litrów jednego z wymienionych roztworów z prędkością 100–200 ml/godz. przez 6–12 godzin.

Jeśli po hidratacji wydalenie moczu jest mniejsze niż 100–200 ml/godz., może być konieczne wymuszone moczowanie. W takim przypadku pacjentowi należy podać dożylne 37,5 g mannitolu (375 ml 10 % roztworu) lub stosować leki moczopędne (przy założeniu prawidłowej funkcji nerek).

Mannitol lub leki moczopędne należy również stosować w przypadkach, gdy dawka cyplatyny przekracza 60 mg/m² PPT.

Pacjenci powinni spożywać dużą ilość płynów przez 24 godziny po podaniu cyplatyny w celu zapewnienia wystarczającego wydalenia moczu.

Sterylny, skoncentrowany roztwór Cysplatyny Accord 1 mg/ml należy rozcieńczyć przed podaniem. Instrukcje dotyczące rozcieńczania leku przed stosowaniem znajdują się w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Chociaż cyplatyna jest podawana dożylnie, lek ten stosuje się również przez instalację do jamy otrzewnowej u pacjentów z złośliwymi nowotworami jamy otrzewnowej (np. nowotwory jajników). Poprzez podanie do jamy otrzewnowej można osiągnąć ostre gradienty stężeń między poziomem leku w jamie otrzewnowej a poziomem w osoczu.

Podczas podawania należy unikać stosowania wszelkich urządzeń zawierających aluminium, które mogą mieć kontakt z cyplatyną (układy do wlewów dożylnych, igły, kaniule, strzykawki).

Dzieci.

U dzieci przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia główne parametry (kreatynina surowicy, mocznik, leukocyty, płytki krwi, audiogram) powinny wrócić do wartości odpowiednich dla wieku.

Przedawkowanie.

Należy zachować ostrożność w celu zapobiegania przypadkowemu przedawkowaniu.

Ostre przedawkowanie cyplatyny może prowadzić do nasilenia oczekiwanej toksyczności, takiej jak niewydolność nerek, niewydolność wątroby, ciężka toksyczność neurosensorowa (głuchota), toksyczność oczna (w tym odwarstwienie siatkówki), znaczna supresja szpiku kostnego, nieuleczalna nudności i wymioty oraz/lub neuryn. Przedawkowanie może być śmiertelne.

Należy codziennie monitorować funkcję nerek, układu sercowo-naczyniowego oraz parametry krwi w celu oceny potencjalnej toksyczności dla tych układów. Należy dokładnie kontrolować poziom magnezu i wapnia w surowicy oraz objawy i objawy nadmiernego pobudzenia mięśni. W przypadku wystąpienia tetanii objawowej należy podać suplementy elektrolitów. Po ostrym przedawkowaniu należy codziennie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych w surowicy oraz poziom kwasu moczowego.

Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania cyplatyny. Hemodializa jest skuteczna, nawet częściowo, tylko wtedy, gdy jest przeprowadzona w ciągu pierwszych 3 godzin po podaniu cyplatyny. Jeśli hemodializę przeprowadzi się w ciągu 4 godzin po przedawkowaniu, efekt wyprowadzania cyplatyny z organizmu będzie bardzo niewielki ze względu na szybkie i rozległe wiązanie platyny z białkami krwi.

W przypadku przedawkowania wskazane są ogólne środki wspierające.

W przypadku wystąpienia gorączki podczas długotrwałej mielosupresji, po wykonaniu posiewu kultury, należy zastosować odpowiednią terapię antybiotykiem empirycznym.

Działania niepożądane.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane po zastosowaniu cisplatyny to: zaburzenia hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia i anemia), zaburzenia przewodu pokarmowego (anoreksja, nudności, wymioty i biegunka), zaburzenia słuchu (uszkodzenie słuchu), zaburzenia nerek (niewydolność nerek, nefrotoksyczność, hiperurykemia) oraz gorączka.

Poważne działanie ototoksyczne, uszkodzenie nerek i szpąru kostnego stwierdzano u niemal 1/3 pacjentów leczonych cisplatiną w monoterapii. Ogólnie te efekty są zależne od dawki i mają charakter kumulatywny. U dzieci ototoksyczność może być cięższa.

W ocenie działań niepożądanych zastosowano następujące kryteria częstości: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do ≤1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do ≤1/1000), bardzo rzadko (≤1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje.

Często – sepsa; częstość nieznana – infekcjaa.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego.

Bardzo często – supresja szpągu kostnego, trombocytopenia, leukopenia, anemia; częstość nieznana – anemia hemolityczna dodatniego testu Coombsa, mikroangiopatia zakrzepowa (zespół hemolityczno-uremiczny), neutropenia.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej natury (w tym torbie i polipy).

Rzadko – białaczka ostra;

Zaburzenia układu odpornościowego.

Rzadko – reakcje anafilaktyczneb.

Zaburzenia układu endokrynnego.

Częstość nieznana – podwyższenie stężenia amylazy w surowicy, nieodpowiednia sekrecja hormonu antydiuretycznego (SIADH).

Zaburzenia metaboliczne.

Bardzo często – hiponatremia; rzadko – hipomagnezemia; częstość nieznana – odwodnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, hipokalcemia, tetania.

Zaburzenia układu nerwowego.

Rzadko – drgawki, neuropatia obwodowa, leukoenkefalopatia, zespół odwracalnej tylnej leukoenkefalopatii; częstość nieznana – powikłania naczyniowo-mózgowe, udar mózgu krwotoczny, udar mózgu niedokrwienny, utrata węchu, zapalenie tętnic mózgowych, objaw Lhermitte’a, mielopatia, neuropatia autonomiczna.

Zaburzenia oka.

Częstość nieznana – nieostre widzenie, zaburzenia percepcji barw, ślepotę korową, zapalenie nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, pigmentacja siatkówki.

Zaburzenia narządu słuchu i przedsionka.

Rzadko – ototoksyczność; częstość nieznana – szumy w uszach, głuchota.

Zaburzenia serca.

Często – arytmia, bradykardia, tachykardia; rzadko – zawał mięśnia sercowego; bardzo rzadko – zatrzymanie akcji serca; częstość nieznana – zaburzenia czynności serca.

Zaburzenia układu naczyniowego.

Często – zatorowość żylna; częstość nieznana – zjawisko Raynauda.

Zaburzenia przewodu pokarmowego.

Rzadko – stomatyt; częstość nieznana – wymioty, nudności, anoreksja, dudnienie, biegunka.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego.

Częstość nieznana – podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia.

Częstość nieznana – zatorowość płucna.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Częstość nieznana – wysypka, wypadanie włosów.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Częstość nieznana – skurcze mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego.

Częstość nieznana – ostra niewydolność nerek, niewydolność nerekc, zaburzenia czynności kanalików nerkowych.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Rzadko – zaburzenia spermatogenezy.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Częstość nieznana – gorączka (bardzo często), osłabienie, niedobór samopoczucia, ekstrawazacja w miejscu wstrzyknięcia d.

a – powikłania infekcyjne były śmiertelne u niektórych pacjentów;

b – objawy obejmują: obrzęk twarzy, świsty oddechowe, skurcz oskrzeli, tachykardię i hipotensję tętniczą, które należy uwzględnić w nawiasie dla reakcji anafilaktycznej w powyższej liście częstości działań niepożądanych;

c – podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi, kreatyniny, kwasu moczowego w surowicy krwi i/lub obniżenie klirensu kreatyniny odnoszą się do niewydolności nerek;

d – lokalna toksyczność dla tkanek miękkich, w tym cellulitis, włóknienie i martwicę (często), ból (często), obrzęk (często) i zaczerwienienie (często) są wynikiem ekstrawazacji.

e – zazwyczaj przy jednoczesnym stosowaniu z potencjalnie leukogenicznymi lekami.

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Toksykozność nerek stwierdzono u 28-38% pacjentów otrzymujących pojedynczą dawkę cisplatyny 50 mg/m². Toksykozność nerek staje się dłuższa i cięższa przy powtarzanych cyklach leczenia.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Nudności i wymioty występują u większości pacjentów, zazwyczaj zaczynają się w ciągu 1 godziny po leczeniu i trwają do 24 godzin lub dłużej. Anoreksja, nudności i okresowe wymioty mogą trwać do tygodnia.

Zaburzenia oka

Po leczeniu cisplatiną zgłaszano zapalenie nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego i ślepotę korową. Poprawa i/lub pełne wyzdrowienie zwykle następuje po natychmiastowym przerwaniu leczenia. Zgłaszano nieostre widzenie i zaburzenia percepcji barw.

Zgłaszano nieostre widzenie i zaburzenia percepcji barw po zastosowaniu schematów leczenia z wyższymi dawkami cisplatyny lub większą częstotliwością podania niż zalecane.

Zaburzenia słuchu i labiryntu

Ototoksyczność zaobserwowano u 31% pacjentów otrzymujących pojedynczą dawkę cisplatyny 50 mg/m² PPM. Uszkodzenie układu słuchowego wydaje się zależne od dawki i ma charakter kumulatywny, częściej zgłaszane u bardzo młodych i bardzo starszych pacjentów. Może występować jednostronne lub dwustronne szumy w uszach, które są zazwyczaj odwracalne, i/lub utrata słuchu w wysokich częstotliwościach.

Ogólna częstość odchyleń na audiogramie wynosi 24%, ale występują znaczne różnice. Te odchylenia pojawiają się zazwyczaj w ciągu 4 dni po podaniu leku i polegają na obniżeniu progu słyszenia czystego tonu o co najmniej 15 decybeli. Uszkodzenie jest kumulatywne i nieodwracalne. Anomalie audiogramu najczęściej występują w zakresie częstotliwości 4000-8000 Hz.

Zgłaszano przypadki opóźnionej utraty słuchu u pacjentów pediatrycznych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Zgłaszano również opóźnione wystąpienie objawów po miesiącach/rokach od zastosowania.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Mielosupresja występuje u około 30% pacjentów leczonych cisplatiną, ale zazwyczaj jest łagodna lub umiarkowana i odwracalna przy standardowych dawkach. Leukopenia i trombocytopenia są zależne od dawki i są bardziej nasilone przy stosowaniu wyższych dawek lub u pacjentów wcześniej leczonych lekami mielosupresyjnymi. Obniżenie liczby krążących płytek i leukocytów zazwyczaj występuje między 18 a 23 dniem (zakres od 7,3 do 45), przy czym większość pacjentów wyzdrowiewa do 39 dnia (zakres od 13 do 62). Leukopenia i trombocytopenia są bardziej nasilone przy dawkach powyżej 50 mg/m² PPM. Anemia (obniżenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g%) występuje z podobną częstością, ale zazwyczaj z późniejszym początkiem niż leukopenia i trombocytopenia. Kolejne cykle cisplatyny nie powinny być rozpoczynane, dopóki liczba płytek nie osiągnie poziomu powyżej 100 000/mm³ i liczba leukocytów powyżej 4 000/mm³. Wysoka częstość występowania ciężkiej anemii wymagającej przetaczania masy czerwonych krwinek była obserwowana przy stosowaniu cisplatyny, wymagającej przetaczania upakowanych erytrocytów.

Zaburzenia układu odpornościowego

U pacjentów wcześniej leczonych cisplatiną rzadko zgłaszano reakcje, które mogą być wtórne w stosunku do terapii cisplatiną. Osoby z historią alergii lub atopii w rodzinie są szczególnie narażone. Obrzęk twarzy, świsty oddechowe, tachykardia, hipotensja tętnicza i niespecyficzne wysypki makulopapularne mogą wystąpić w ciągu kilku minut po podaniu. Ciężkie reakcje można kontrolować za pomocą wstrzyknięcia dożylnego adrenaliny, kortykosteroidów lub leków przeciwhistaminowych.

Zaburzenia układu nerwowego

Może wystąpić neurotoksyczność. Jest ona kumulatywna i może być nieodwracalna.

Zazwyczaj charakteryzuje się neuropatiami, ale wystąpiły drgawki i utrata węchu. Neuropatie obwodowe, w tym parestezje w kończynach górnych i dolnych, drżenie i utrata węchu, również wystąpiły u niektórych pacjentów, zazwyczaj po długotrwałym leczeniu.

Hipomagnezemia lub hipokaliemia

Hipomagnezemia przy stosowaniu cisplatyny występuje dość często, podczas gdy hipokalcemia rzadziej. Utrata magnezu jest prawdopodobnie związana z uszkodzeniem kanalików nerkowych, które utrudnia resorpcję tego kationu. Hipomagnezemia i/lub hipokalcemia mogą objawiać się klinicznie, z podrażnieniem mięśni lub drgawkami, klonusami, drżeniem, skurczem nadgarstka i/lub stopa i/lub tetanią. Nie jest to związane z dawką. Wymagany jest monitoring elektrolitów.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Może wystąpić hiponatremia, hipokaliemia i hipofosfatemia.

Hiperurykemia

Hiperurykemia pojawiająca się przy stosowaniu cisplatyny jest bardziej nasilona przy dawkach powyżej 50 mg/m² PPM. Allopurinol skutecznie obniża poziom kwasu moczowego.

Zaburzenia serca i naczyń

Zgłaszano reakcje sercowe, w tym tachykardię i arytmie. Toksyczne efekty naczyniowe związane z zastosowaniem cisplatyny w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi zgłaszano rzadko. Zjawiska te mogą obejmować zawał mięśnia sercowego, zaburzenia krążenia mózgowego, mikroangiopatię zakrzepową (zespół hemolityczno-uremiczny) lub zapalenie tętnic mózgowych.

Inne efekty toksyczne

Istnieją również doniesienia o zjawisku Raynauda u pacjentów otrzymujących kombinację bleomycyny, winblastyny z cisplatiną lub bez niej. Przypuszcza się, że hipomagnezemia rozwijająca się przy stosowaniu cisplatyny może być dodatkowym, choć nieistotnym czynnikiem związanym z tym zjawiskiem. Jednak przyczyna zjawiska Raynauda jest obecnie nieznana.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie chłodzić. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nie dopuszczać kontaktu z aluminium. Cisplatyna reaguje z aluminium, tworząc czarny osad platyny, dlatego należy unikać stosowania wszelkich urządzeń zawierających aluminium (np. systemów do infuzji dożylnej, igieł, kaniuli, strzykawek).

Cisplatyna ulega rozkładowi w roztworach o niskiej zawartości chlorków; stężenie chlorków powinno być co najmniej równoważne 0,45% NaCl.

Z uwagi na brak badań zgodności, preparatu Cysplatyna Accord nie można mieszać z żadnymi innymi lekami.

Antyoksydanty (np. metabisulfit sodu), wodorowęglany (wodorowęglan sodu), siarczany, fluorouracyl i paklitaksel mogą dezaktywować cisplatynę w systemach infuzyjnych.

Cisplatynę można rozcieńczać tylko roztworami wymienionymi w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Opakowanie.

Butelka z szkła brunatnego, zamknięta korkiem z kauczuku chlorobutylowego z powłoką fluoropolimerową i aluminiową pokrywką; 1 butelka w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wnioskodawca. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o./Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Zgłoszenia dotyczące niezadowalającej jakości leku; pytania dotyczące bezpieczeństwa stosowania i nieprawidłowego stosowania leku lub reklamy są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub pocztą elektroniczną na adres: [email protected].

Adres wnioskodawcy. ul. Tasmowa 7, Warszawa, 02-677, Polska/7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.