Cisplatino Accord

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Cisplatino Accord (CISPLATINA ACCORD)

Composizione:

Principio attivo: cisplatino;

1 flaconcino contiene 10 mg o 25 mg o 50 mg o 100 mg di cisplatino (1 mg/ml);

Eccipienti: sodio cloruro, sodio idrossido, acido cloridrico concentrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o quasi incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino.

Codice ATC L01XA01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il cisplatino è un agente antineoplastico contenente platino. Il cisplatino possiede proprietà biochimiche simili a quelle degli agenti alchilanti bifunzionali. Esso inibisce la sintesi del DNA attraverso la formazione di legami incrociati (cross-linking) all'interno e tra i filamenti del DNA. Anche la sintesi delle proteine e dell'RNA è inibita, sebbene in misura minore.

Sebbene l'effetto antineoplastico del cisplatino sia principalmente correlato all'inibizione della sintesi del DNA, altri meccanismi, inclusi l'aumento dell'immunogenicità tumorale, possono contribuire alla sua attività antineoplastica. Il cisplatino possiede inoltre proprietà immunosoppressive e antimicrobiche e aumenta la sensibilità alla radioterapia.

L'azione del cisplatino sulle cellule non dipende dalla fase del ciclo cellulare. Oltre alle cellule tumorali, i tessuti bersaglio principali sono quelli caratterizzati da rapida proliferazione cellulare, come il midollo osseo, la mucosa del tratto gastrointestinale e le ghiandole sessuali.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il cisplatino viene generalmente somministrato per via endovenosa, prevalentemente mediante infusione endovenosa della durata di 6-8 ore. Durante le comuni infusioni endovenose, i livelli di platino totale nel plasma sanguigno aumentano gradualmente e raggiungono il picco al termine dell'infusione.

Distribuzione

Il cisplatino si distribuisce bene nei reni, nel fegato, nella prostata e nell'intestino. Oltre il 90% del composto di platino si distribuisce nel sangue mediante legame (possibilmente irreversibile) con le proteine plasmatiche.

Il grado di penetrazione nel liquido cerebrospinale (LCS) è basso, anche se quantità significative di cisplatino possono essere rilevate nei tumori intracerebrali.

L'eliminazione del platino totale dal plasma sanguigno è rapida nelle prime quattro ore dopo la somministrazione endovenosa, ma successivamente diventa più lenta a causa del legame covalente con le proteine sieriche. I livelli di platino libero diminuiscono con un'emivita compresa tra 20 minuti e 1 ora, a seconda della velocità di infusione.

Dopo cicli ripetuti di trattamento, il platino può accumularsi nei tessuti dell'organismo ed è stato rilevato in alcuni tessuti fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco.

Biotrasformazione

Il percorso metabolico del cisplatino non è completamente chiarito. La biotrasformazione avviene attraverso una rapida trasformazione non enzimatica in metaboliti inattivi, non pienamente identificati.

Eliminazione

L'eliminazione della sostanza libera e dei diversi prodotti di biotrasformazione contenenti platino avviene attraverso le urine. Circa il 15-25% del platino somministrato viene rapidamente eliminato dall'organismo nelle prime 2-4 ore dopo l'applicazione del cisplatino. Questa precoce eliminazione riguarda principalmente il cisplatino libero. Entro le prime 24 ore dopo la somministrazione del cisplatino viene eliminato il 20-80% del farmaco, mentre il resto costituisce sostanza legata ai tessuti o alle proteine plasmatiche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Cancro ai testicoli diffuso o metastatico;
• Cancro ovarico diffuso o metastatico;
• Cancro della vescica diffuso o metastatico;
• Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo diffuso o metastatico;
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule diffuso o metastatico;
• Carcinoma polmonare a piccole cellule diffuso o metastatico;

Trattamento delle neoplasie cervicali in combinazione con altre terapie chemioterapiche e con radioterapia.

Il cisplatino può essere utilizzato come monoterapia o in terapia combinata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al cisplatino o a qualsiasi componente del medicinale o ad altri farmaci contenenti platino.
• Il cisplatino causa nefrotossicità cumulativa, pertanto è controindicato in pazienti con anamnesi di compromissione della funzionalità renale.
• È stato dimostrato che il cisplatino determina anche neurotossicità cumulativa (compresa ototossicità) e non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di alterazioni dell'udito.
• Il cisplatino è controindicato anche in pazienti con mielosoppressione e disidratazione.
• Allattamento al seno (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
• Somministrazione concomitante con il vaccino contro la febbre gialla.

Precauzioni particolari di impiego.

Preparazione e manipolazione del medicinale

Come per tutti gli altri agenti citotossici, si deve prestare particolare attenzione durante la manipolazione della soluzione concentrata di Cisplatino Accord. Prima dell'uso, il concentrato deve essere diluito. La diluizione deve essere effettuata da personale qualificato in un'area appositamente designata e in condizioni asettiche. Durante l'operazione si devono indossare guanti protettivi. Si devono adottare misure di sicurezza per evitare il contatto del medicinale con la cute e le membrane mucose. In caso di contatto con la cute, lavare immediatamente con acqua e sapone. Il contatto con la cute può causare sensazione di formicolio, bruciore e arrossamento. In caso di contatto con membrane mucose, queste devono essere accuratamente sciacquate con acqua. L'inalazione può causare dispnea, dolore toracico, irritazione della gola e nausea.

Il personale sanitario in stato di gravidanza non deve manipolare il cisplatino.

Le escrezioni fisiologiche e i vomiti devono essere smaltiti con cautela.

Se la soluzione è torbida o presenta un precipitato non solubile, il flacone deve essere scartato.

I flaconi danneggiati devono essere smaltiti adottando le stesse precauzioni previste per i rifiuti contaminati. I rifiuti contaminati devono essere conservati in contenitori speciali per rifiuti (vedere il paragrafo «Smaltimento»).

Preparazione per somministrazione endovenosa

Prelevare dal flacone la quantità necessaria di soluzione e diluire con almeno 1 litro dei seguenti liquidi:

• Soluzione di NaCl 0,9 %;
• Miscela di soluzione di NaCl 0,9 % / soluzione di glucosio 5 % (1:1) (con concentrazioni finali: NaCl 0,45 %, glucosio 2,5 %);
• Soluzione di NaCl 0,9 % e soluzione di manitolo 1,875 % per iniezione;
• Soluzione di NaCl 0,45 %, soluzione di glucosio 2,5 % e soluzione di manitolo 1,875 % per iniezione.

Si deve sempre ispezionare la soluzione prima della somministrazione. Se la soluzione è opaca o si forma un precipitato insolubile, non deve essere utilizzata. Si deve utilizzare esclusivamente una soluzione limpida, priva di inclusioni meccaniche.

È vietato utilizzare aghi o altri strumenti per somministrazione endovenosa contenenti parti in alluminio per la preparazione e l'infusione della soluzione di cisplatino.

Non somministrare mai il concentrato non diluito.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, è responsabilità dell'utilizzatore stabilire il tempo e le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, che devono avvenire in condizioni asettiche controllate e validate.

Smaltimento

Tutti i materiali utilizzati per la preparazione e la somministrazione, o comunque entrati in contatto con il cisplatino, devono essere smaltiti in conformità con le normative locali vigenti per lo smaltimento di sostanze citotossiche.

I medicinali non devono essere smaltiti tramite acque reflue o rifiuti domestici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il cisplatino può essere utilizzato in combinazione con altri citostatici dotati di meccanismi d'azione complementari. In tali casi, può verificarsi tossicità additiva.

L'effetto mielosoppressivo del cisplatino può essere additivo rispetto a eventuali alterazioni preesistenti o alla tossicità simile di altri agenti, come cefaloridina, furosemide, aminoglicosidi, ecc., somministrati contemporaneamente.

Sostanze nefrotossiche

I farmaci nefrotossici (ad esempio cefalosporine, aminoglicosidi, anfotericina B o agenti di contrasto radiologici) potenziano l'effetto tossico del cisplatino sui reni. La nefrotossicità può essere indotta dagli aminoglicosidi somministrati contemporaneamente o entro 1-2 settimane dal trattamento con cisplatino. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di altri farmaci potenzialmente nefrotossici (ad esempio anfotericina B) durante il trattamento con cisplatino.

Sostanze eliminate dai reni

Durante o dopo il trattamento con cisplatino, si deve prestare particolare attenzione alle sostanze eliminate principalmente attraverso i reni, ad esempio agenti citostatici come bleomicina e metotressato, a causa del potenziale ridotto escrezione renale.

La somministrazione concomitante di ifosfamide e cisplatino o la somministrazione precedente di cisplatino in pazienti aumenta la nefrotossicità dell'ifosfamide.

In alcuni casi, la terapia combinata con cisplatino, bleomicina ed etoposide ha determinato una riduzione della concentrazione ematica di litio. Pertanto, durante il trattamento, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di litio.

Sostanze ototossiche

La somministrazione concomitante e/o sequenziale di farmaci ototossici (ad esempio aminoglicosidi e diuretici dell'ansa) potenzia l'effetto tossico del cisplatino sulla funzione uditiva, specialmente in presenza di insufficienza renale.

Ad eccezione dei pazienti ai quali viene somministrato cisplatino in dosi superiori a 60 mg/m² di superficie corporea (SC) e nei quali la diuresi non supera 1000 ml nelle 24 ore, non si deve effettuare un diuresi forzata con l'uso di diuretici dell'ansa, poiché ciò potrebbe causare danno renale e aumentare l'ototossicità.

L'ifosfamide potenzia anche l'effetto ototossico del cisplatino.

Vaccini vivi attenuati

Il vaccino contro la febbre gialla è strettamente controindicato a causa del rischio di malattia vaccinale sistemica fatale (vedere la sezione «Controindicazioni»). A causa del rischio di malattia sistemica, si raccomanda l'uso di vaccini inattivati.

Anticoagulanti orali

Nel caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti orali, si raccomanda un controllo regolare del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Fenotiazine, antistaminici e altri agenti

I sintomi dell'effetto ototossico del cisplatino (ad esempio vertigini, acufeni) possono essere mascherati dall'uso concomitante di antistaminici, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazine, tioxanteni o trimetobenzamidi.

Piridossina + altretamina, combinazione

In uno studio clinico randomizzato, è stato osservato che la risposta alla terapia con cisplatino in pazienti con cancro ovarico progressivo era peggiore con l'uso concomitante di piridossina e altretamina (esametilmelamina).

Paclitaxel

È stato dimostrato che la somministrazione di paclitaxel dopo il cisplatino può ridurre il suo clearance del 33 %, aumentando così la neurotossicità.

Anticonvulsivanti

Nei pazienti che ricevono contemporaneamente cisplatino e anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina), la concentrazione plasmatica di quest'ultima può diminuire, diventando potenzialmente subterapeutica. Ciò è principalmente dovuto a una ridotta assorbimento della fenitoina e/o a un aumento del suo metabolismo. È necessario monitorare i livelli plasmatici di fenitoina e regolare la dose di conseguenza.

Il cisplatino può interagire con l'alluminio (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento con cisplatino deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato, esclusivamente in reparti specializzati che consentano un adeguato monitoraggio e controllo. Per il controllo delle reazioni anafilattiche è necessario disporre di un'apparecchiatura di rianimazione adeguata.

Il cisplatino reagisce con l'alluminio formando un precipitato nero di platino. È pertanto fondamentale evitare l'uso di tutti i dispositivi contenenti alluminio per infusione endovenosa, aghi, cateteri e siringhe. Prima dell’uso del prodotto, è necessario verificare la trasparenza della soluzione e l’assenza di particelle in sospensione.

Il cisplatino per infusione non deve essere miscelato con altri medicinali o eccipienti.

Un controllo e una gestione adeguati della terapia e delle sue complicanze sono possibili solo in presenza di una diagnosi appropriata e di schemi terapeutici ben definiti.

Prima, durante e dopo il trattamento con cisplatino è necessario monitorare:

• funzionalità renale;
• funzionalità epatica;
• funzionalità del sistema emopoietico (numero di eritrociti, leucociti e piastrine);
• livelli sierici di elettroliti (calcio, sodio, potassio, magnesio).

Gli esami devono essere ripetuti settimanalmente per tutta la durata del trattamento con cisplatino.

Il ciclo successivo di terapia non deve essere iniziato prima della normalizzazione dei principali parametri, ovvero:

• creatinina sierica: ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• urea: < 25 mg/dl;
• numero di leucociti: > 4,0 × 10⁹/l;
• numero di piastrine: > 100 × 10⁹/l;
• audiogramma: risultati entro i limiti normali.

Neurotoxicità renale.

Il cisplatino causa effetti nefrotossici gravi e cumulativi, che possono essere potenziati dall’uso di aminoglicosidi. Il cisplatino non deve essere somministrato più di una volta ogni 3-4 settimane. Per garantire l’escrezione urinaria e ridurre la tossicità renale, si raccomanda la somministrazione di cisplatino mediante infusione endovenosa della durata di 6-8 ore (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

I cicli ripetuti di cisplatino non devono essere ripetuti se i livelli plasmatici di creatinina superano 1,5 mg/100 ml (130 µmol/l) o se i livelli ematici di urea superano 55 mg/100 ml (9 mmol/l), a meno che non siano presenti livelli ematici circolanti accettabili. Poiché la tossicità renale del cisplatino è cumulativa, i valori di azotemia, creatinina plasmatica o velocità di filtrazione glomerulare (VFG)/clearance della creatinina (ClCr) devono essere misurati prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo successivo.

È necessario garantire un’idratazione adeguata prima e durante la terapia per minimizzare il rischio di nefrotossicità. Un diuresi di 100 ml/ora o superiore riduce al minimo l’effetto nefrotossico del cisplatino. Un’adeguata diuresi può essere ottenuta mediante idratazione endovenosa preventiva con 2 litri di soluzione appropriata o con un’analoga idratazione dopo la somministrazione di cisplatino (si raccomanda l’infusione di 2500 ml/m²/SPP nell’arco di 24 ore). Se l’idratazione attiva non è sufficiente a mantenere un’adeguata diuresi, possono essere somministrati diuretici osmotici (ad esempio, soluzione al 10% di manitolo).

Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti che ricevono contemporaneamente altri farmaci potenzialmente nefrotossici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Funzionalità del midollo osseo.

È necessario monitorare frequentemente i livelli delle cellule ematiche nei pazienti in trattamento con cisplatino. Sebbene l’ematotossicità sia generalmente di grado moderato e reversibile, possono verificarsi trombocitopenia grave e leucopenia. Nei pazienti in cui si sviluppa trombocitopenia, sono raccomandate misure preventive specifiche: attenzione durante procedure invasive; controllo per segni di emorragia o comparsa di ecchimosi; esame delle urine, delle feci e del vomito per la presenza di sangue; evitare l’uso di acido acetilsalicilico e di altri FANS. I pazienti con leucopenia devono essere attentamente esaminati per segni di infezione e potrebbero richiedere supporto antibiotico e trasfusioni di sangue (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Neuropatie.

Sono stati riportati casi di neuropatie gravi. Tali neuropatie possono essere irreversibili e manifestarsi con parestesie, ariflessia, perdita della sensibilità propriocettiva e della sensibilità vibratoria. Sono stati riportati anche casi di perdita della funzione motoria.

Ototoxicità.

L’ototossicità è stata osservata nel 31% dei pazienti trattati con una dose singola di cisplatino di 50 mg/m²; si manifesta con acufeni e/o peggioramento dell’udito nell’intervallo delle alte frequenze (4000–8000 Hz). In alcuni casi può verificarsi una compromissione dell’udito nella gamma della voce. L’effetto ototossico può essere più marcato nei bambini in trattamento con cisplatino. Sono stati riportati casi di perdita dell’udito ritardata nei pazienti pediatrici. Si raccomanda un monitoraggio a lungo termine in questa categoria di pazienti. La perdita dell’udito può essere unilaterale o bilaterale e si verifica con maggiore frequenza e gravità con somministrazioni ripetute del farmaco, ma in singoli casi è stata riportata sordità anche dopo la prima somministrazione di cisplatino. La radioterapia pregressa o concomitante dell’area cranica aumenta il rischio di complicanze ototossiche, che potrebbe essere correlata al picco di concentrazione plasmatica di cisplatino. Non è chiaro se l’ototossicità indotta da cisplatino sia reversibile. L’audiometria deve essere effettuata prima dell’inizio della terapia e ripetuta in caso di comparsa di sintomi uditivi o cambiamenti clinici dell’udito. È stata inoltre riportata tossicità vestibolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’audiometria deve essere effettuata prima dell’inizio della terapia e ripetuta in caso di comparsa di sintomi uditivi o cambiamenti clinici dell’udito.

Reazioni allergiche.

Come con altri farmaci a base di platino, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità, nella maggior parte dei casi durante la perfusione. Tali reazioni richiedono l’interruzione della perfusione e un trattamento sintomatico appropriato. Sono state riportate reazioni crociate, talvolta letali, con tutti i composti di platino (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Funzionalità epatica e formula ematica.

È necessario monitorare regolarmente la formula ematica e la funzionalità epatica.

Possibile effetto cancerogeno.

In singoli casi, in soggetti umani, l’insorgenza di leucemia acuta è stata temporaneamente associata all’uso di cisplatino; tali casi erano generalmente correlati all’uso di altri agenti leucemogeni.

Il cisplatino ha mostrato effetti cancerogeni nei topi e nei ratti.

Reazioni nel sito di somministrazione.

Durante la somministrazione di cisplatino possono verificarsi reazioni nel sito di infusione. Data la possibilità di extravasazione, durante l’infusione del farmaco è necessario osservare attentamente il sito di infusione per eventuali segni di infiltrazione. Al momento non è disponibile una terapia specifica per le reazioni da extravasazione.

Effetti sul tratto gastrointestinale.

La nausea e il vomito possono essere intensi e richiedere un trattamento antiemetico adeguato.

Avvertenze.

Questo agente citostatico ha una tossicità maggiore rispetto ai comuni agenti chemioterapici antitumorali.

La tossicità renale, che è principalmente cumulativa, è grave e richiede misure precauzionali specifiche durante la somministrazione del farmaco (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

La nausea e il vomito possono essere intensi e richiedere un trattamento appropriato con agenti antiemetici. È necessario monitorare attentamente il paziente per ototossicità, mielosoppressione e reazioni anafilattiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Eccipienti.

Questo medicinale contiene 3,5 mg di sodio per ml, pari allo 0,18% del valore massimo raccomandato dall’OMS per l’assunzione di sodio (2 g per adulti).

I pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio devono prestare attenzione nell’uso di questo medicinale, poiché contiene:

flacone da 10 mg/10 ml – 1,52 mmol (35 mg)/dose di sodio;
flacone da 25 mg/25 ml – 3,80 mmol (87,5 mg)/dose di sodio;
flacone da 50 mg/50 ml – 7,60 mmol (175 mg)/dose di sodio;
flacone da 100 mg/100 ml – 15,21 mmol (350 mg)/dose di sodio.

Il cisplatino può essere ulteriormente preparato per l’uso con soluzioni contenenti sodio (vedi sezione «Misure precauzionali particolari»), e ciò deve essere considerato insieme a tutte le fonti di sodio del paziente.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non vi sono dati sufficienti sull’uso di cisplatino in donne in gravidanza, ma sulla base delle proprietà farmacologiche del cisplatino si possono prevedere gravi malformazioni congenite. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Il cisplatino non deve essere somministrato in gravidanza, a meno che non vi siano indicazioni vitali.

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne. Ai pazienti di entrambi i sessi in trattamento con cisplatino deve essere raccomandato di adottare misure appropriate per prevenire la gravidanza durante e per almeno 6 mesi dopo il trattamento.

Se dopo la fine della terapia il paziente desidera avere figli, è consigliabile una consulenza preventiva con un genetista specializzato.

Allattamento. Il cisplatino passa nel latte materno; pertanto l’allattamento al seno durante il trattamento con cisplatino è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità. Poiché il cisplatino può causare sterilità irreversibile, agli uomini che desiderano avere figli in futuro si raccomanda di consultarsi riguardo alla criopreservazione dello sperma prima dell’inizio della terapia.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull’impatto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, il profilo degli effetti indesiderati (ad esempio, nefrotossicità) potrebbe avere un effetto negativo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Adulti e bambini

Le dosi di cisplatino devono essere stabilite in base alla patologia, alla risposta attesa alla terapia e al fatto che il cisplatino debba essere utilizzato come monoterapia o come componente di una chemioterapia combinata. Le dosi indicate di seguito sono raccomandate sia per gli adulti che per i bambini.

Per la monoterapia, le seguenti modalità di trattamento sono raccomandate:

• somministrazione singola di 50-120 mg/m2 di superficie corporea ogni 3-4 settimane;
• somministrazione giornaliera di 15-20 mg/m2 di superficie corporea per 5 giorni consecutivi, con cicli ripetuti ogni 3-4 settimane.

Nella terapia combinata, le dosi devono essere più basse. Generalmente, il cisplatino deve essere somministrato alla dose di 20 mg/m2 di superficie corporea o superiore ogni 3-4 settimane.

Per il trattamento dei tumori cervicali, il cisplatino deve essere utilizzato in combinazione con radioterapia o con altri agenti chemioterapici. Generalmente, il cisplatino deve essere somministrato alla dose di 40 mg/m2 di superficie corporea settimanalmente per 6 settimane.

Il successivo ciclo di trattamento può essere iniziato solo dopo una valutazione completa delle condizioni del paziente (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

In caso di alterazioni della funzionalità renale o di soppressione della funzionalità del midollo osseo, la dose del farmaco deve essere opportunamente ridotta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Modalità di somministrazione

La soluzione per infusione, preparata secondo le istruzioni riportate nella sezione «Precauzioni particolari di sicurezza», deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa in infusione gocciolata per 6-8 ore.

Idratazione

Un'idratazione adeguata deve essere effettuata per 2-12 ore prima della somministrazione del farmaco e per almeno 6 ore dopo la fine dell'infusione di cisplatino. Tale idratazione è necessaria per mantenere un diuresi sufficiente durante e dopo la somministrazione del cisplatino. L'idratazione negli adulti viene effettuata mediante infusione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o di una miscela di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio e soluzione al 5% di glucosio nel rapporto 1:1.

Idratazione prima del trattamento con cisplatino: infusione endovenosa di una delle soluzioni indicate alla velocità di 100-200 ml/ora per 6-12 ore, con un volume totale di almeno 1 litro.

Idratazione dopo la somministrazione del farmaco: infusione endovenosa di ulteriori 2 litri di una delle soluzioni indicate alla velocità di 100-200 ml/ora per 6-12 ore.

Se dopo l'idratazione la diuresi è inferiore a 100-200 ml/ora, può rendersi necessario un diuresi forzata. In tal caso, al paziente deve essere somministrato endovena mannitolo 37,5 g (375 ml di soluzione al 10%) oppure devono essere utilizzati diuretici (a condizione che la funzionalità renale sia normale).

Mannitolo o diuretici devono essere somministrati anche nei casi in cui la dose di cisplatino supera i 60 mg/m2 di superficie corporea.

I pazienti devono assumere una grande quantità di liquidi per 24 ore dopo la somministrazione di cisplatino per garantire un'adeguata diuresi.

Il concentrato sterile di Cisplatino Accord 1 mg/ml deve essere diluito prima della somministrazione. Per le istruzioni sulla diluizione del farmaco prima dell'uso, si rimanda alla sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

Nonostante il cisplatino venga somministrato per via endovenosa, il farmaco viene anche utilizzato per via intraperitoneale in pazienti con neoplasie maligne intraperitoneali (ad esempio tumori ovarici). Gradienti di concentrazione marcati tra il livello intraperitoneale e quello plasmatico del farmaco possono essere ottenuti mediante somministrazione intraperitoneale.

Durante la somministrazione, è necessario evitare l'uso di qualsiasi dispositivo contenente alluminio che possa venire a contatto con il cisplatino (sistemi per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe).

Nei bambini.

Nei bambini, prima dell'inizio del ciclo successivo di trattamento, i principali parametri (creatinina sierica, urea, leucociti, piastrine, audiogramma) devono essere tornati ai valori normali per l'età.

Sovradosaggio.

È necessario prestare attenzione per prevenire un sovradosaggio accidentale.

Un sovradosaggio acuto di cisplatino può causare un'intensificazione della sua tossicità attesa, come insufficienza renale, insufficienza epatica, grave tossicità neurosensoriale (sordità), tossicità oftalmica (incluso distacco della retina), marcata soppressione della funzionalità del midollo osseo, nausea e vomito resistenti al trattamento e/o neuropatia. Il sovradosaggio può essere fatale.

È necessario monitorare quotidianamente la funzionalità renale, cardiovascolare e gli ematologici per valutare la tossicità potenziale su questi sistemi. È inoltre necessario monitorare attentamente i livelli sierici di magnesio e calcio, nonché i sintomi e i segni di irritabilità muscolare volontaria. In caso di sviluppo di tetania sintomatica, devono essere somministrati elettroliti supplementari. Dopo un sovradosaggio acuto, è necessario monitorare quotidianamente gli enzimi epatici nel siero e l'acido urico urinario.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di cisplatino. L'emodialisi è efficace, anche se solo parzialmente, solo se effettuata entro le prime 3 ore dalla somministrazione di cisplatino. Se l'emodialisi viene effettuata entro 4 ore dal sovradosaggio, l'effetto di eliminazione del cisplatino dall'organismo sarà molto ridotto a causa del rapido e ampio legame del platino alle proteine plasmatiche.

In caso di sovradosaggio, sono indicate misure di supporto generale.

In caso di febbre durante una mielosoppressione prolungata, dopo aver effettuato colture ematiche, è necessario iniziare un'adeguata terapia antibiotica empirica.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente con l'uso della cisplatina sono stati: ematologici (leucopenia, trombocitopenia e anemia), gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), disturbi dell'udito (alterazioni uditive), alterazioni renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre.

In quasi 1/3 dei pazienti trattati con cisplatina in monoterapia sono stati riportati gravi effetti ototossici, nefrotossici e mielosoppressivi; tali effetti sono generalmente dose-dipendenti e cumulativi. Nei bambini, l'ototossicità può essere più grave.

Nella valutazione degli effetti indesiderati sono stati utilizzati i seguenti criteri di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Comune – sepsi; frequenza non nota – infezionea.

Sistema emolinfopoietico

Molto comune – soppressione del midollo osseo, trombocitopenia, leucopenia, anemia; frequenza non nota – anemia emolitica di tipo Coombs-positivo, microangiopatia trombotica (sindrome emolitico-uremica), neutropenia.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

Raro – leucemia acuta;

Sistema immunitario

Non comune – reazioni anafilattoidib.

Sistema endocrino

Frequenza non nota – aumento della concentrazione ematica di amilasi, inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi del metabolismo

Molto comune – iponatriemia; non comune – ipomagnesemia; frequenza non nota – disidratazione, ipokaliemia, ipofosfatemia, iperuricemia, ipocalcemia, tetania.

Sistema nervoso

Raro – convulsioni, neuropatia periferica, leucoencefalopatia, sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile; frequenza non nota – complicanze cerebrovascolari, ictus emorragico, ictus ischemico, perdita del gusto, arterite cerebrale, sintomo di Lhermitte, mielopatia, neuropatia autonoma.

Organi della vista

Frequenza non nota – visione offuscata, alterazione della percezione dei colori, cecità corticale, neurite retrobulbare, edema della papilla del nervo ottico, pigmentazione della retina.

Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare

Non comune – ototossicità; frequenza non nota – acufene, sordità.

Apparato cardiaco

Comune – aritmia, bradicardia, tachicardia; raro – infarto del miocardio; molto raro – arresto cardiaco; frequenza non nota – alterazioni della funzione cardiaca.

Apparato circolatorio

Comune – tromboembolia venosa; frequenza non nota – fenomeno di Raynaud.

Apparato gastrointestinale

Raro – stomatite; frequenza non nota – vomito, nausea, anoressia, singhiozzo, diarrea.

Sistema epatobiliare

Frequenza non nota – aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina ematica.

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Frequenza non nota – embolia polmonare.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota – eruzioni cutanee, alopecia.

Sistema muscoloscheletrico e connettivo

Frequenza non nota – crampi muscolari.

Renale e sistema urinario

Frequenza non nota – insufficienza renale acuta, insufficienza renalec, alterazioni della funzione dei tubuli renali.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie

Non comune – alterazioni della spermatogenesi.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Frequenza non nota – febbre (molto comune), astenia, malessere, extravasazioned.

a – le complicanze infettive sono state letali in alcuni pazienti;

b – i sintomi comprendono: edema facciale, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia e ipotensione arteriosa, che vanno inclusi tra le reazioni anafilattoidi nell’elenco della frequenza degli effetti indesiderati sopra riportato;

c – aumento dell’azoto ureico ematico, della creatinina, dell’acido urico nel siero e/o riduzione del clearance della creatinina sono da considerarsi insufficienza renale;

d – tossicità locale ai tessuti molli, inclusi cellulite, fibrosi e necrosi (comune), dolore (comune), edema (comune) ed eritema (comune), sono conseguenti all’extravasazione.

e – generalmente in caso di somministrazione concomitante con farmaci potenzialmente leucemogeni.

Alterazioni renali e del sistema urinario

La tossicità renale è stata osservata nel 28-38% dei pazienti trattati con una singola dose di cisplatino pari a 50 mg/m². La tossicità renale tende a diventare più prolungata e grave con cicli ripetuti di trattamento.

Disturbi gastrointestinali

Nausea e vomito si verificano nella maggior parte dei pazienti, generalmente entro 1 ora dal trattamento e possono durare fino a 24 ore o più. Anoressia, nausea e vomito intermittente possono persistere fino a una settimana.

Disturbi oculari

Sono stati riportati neurite ottica, edema papillare e cecità corticale dopo trattamento con cisplatino. Miglioramento e/o completa risoluzione si verificano di solito dopo immediata interruzione del trattamento. Sono stati riportati offuscamento della vista e alterazioni della percezione dei colori dopo somministrazione di schemi terapeutici con dosi di cisplatino superiori o con frequenza maggiore rispetto a quanto raccomandato.

Disturbi dell'udito e del labirinto

L'ototossicità è stata osservata nel 31% dei pazienti trattati con una singola dose di cisplatino pari a 50 mg/m² BSA. Il danno all'apparato uditivo sembra essere dose-dipendente e cumulativo, ed è più frequentemente riportato nei pazienti molto giovani e molto anziani. Possono verificarsi acufeni unilaterali o bilaterali, generalmente reversibili, e/o perdita dell'udito nell'alta frequenza.

L'incidenza complessiva di alterazioni all'audiogramma è del 24%, ma con notevoli variazioni. Tali alterazioni si manifestano generalmente entro 4 giorni dalla somministrazione del farmaco e consistono in una riduzione della soglia uditiva di almeno 15 decibel. Il danno è cumulativo e irreversibile. Le anomalie all'audiogramma si osservano più frequentemente nell'intervallo di frequenze tra 4000 e 8000 Hz.

Sono stati riportati casi di perdita dell'udito ritardata in pazienti pediatrici (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»). Sono stati inoltre riportati esordi ritardati dei sintomi, anche a distanza di mesi/anni dalla somministrazione.

Alterazioni ematiche e del sistema linfatico

La mielosoppressione si verifica in circa il 30% dei pazienti trattati con cisplatino, ma è generalmente lieve o moderata e reversibile alle dosi abituali. Leucopenia e trombocitopenia sono dose-dipendenti e più marcate con dosi elevate o in pazienti precedentemente trattati con terapie mielosoppressive. La riduzione dei livelli circolanti di piastrine e leucociti si verifica generalmente tra il 18° e il 23° giorno (intervallo 7,3-45), con la maggior parte dei pazienti che si riprende entro il 39° giorno (intervallo 13-62). Leucopenia e trombocitopenia sono più marcate con dosi superiori a 50 mg/m² BSA. L'anemia (riduzione dell'emoglobina > 2 g%) si verifica con frequenza simile, ma generalmente con esordio più tardivo rispetto a leucopenia e trombocitopenia. I cicli successivi di cisplatino non devono essere iniziati finché il conteggio delle piastrine non superi 100.000/mm³ e quello dei leucociti non superi 4.000/mm³. È stata osservata un'alta incidenza di anemia grave che richiede trasfusioni di eritrociti concentrati.

Alterazioni del sistema immunitario

In pazienti precedentemente trattati con cisplatino sono stati raramente riportati effetti che potrebbero essere secondari alla terapia con cisplatino. I pazienti con anamnesi o familiarità per atopia sono particolarmente a rischio. Possono verificarsi edema facciale, sibili respiratori, tachicardia, ipotensione arteriosa ed eruzioni cutanee maculopapulari non specifiche entro pochi minuti dalla somministrazione. Reazioni gravi possono essere controllate con somministrazione endovenosa di adrenalina, corticosteroidi o antistaminici.

Alterazioni del sistema nervoso

Può verificarsi neurotossicità, che è cumulativa e può essere irreversibile.

Generalmente si manifesta con neuropatie, ma sono state osservate anche convulsioni e perdita del gusto. Neuropatie periferiche, comprese parestesie agli arti superiori e inferiori, tremore e perdita del gusto, si sono verificate in alcuni pazienti, generalmente dopo un trattamento prolungato.

Iponatremia o ipokaliemia

L'ipomagnesemia con l'uso di cisplatino si verifica abbastanza frequentemente, mentre l'ipocalcemia è meno comune. La perdita di magnesio è probabilmente legata al danno tubulare renale che impedisce il riassorbimento di questo catione. L'ipomagnesemia e/o l'ipocalcemia possono manifestarsi clinicamente con irritabilità muscolare o crampi, clono, tremore, spasmo carpopedale e/o tetania. Questo fenomeno non è dose-dipendente. È necessario un monitoraggio degli elettroliti.

Alterazioni dell'equilibrio elettrolitico

Possono verificarsi iponatriemia, ipokaliemia e ipofosfatemia.

Iperuricemia

L'iperuricemia indotta da cisplatino è più marcata con dosi superiori a 50 mg/m² BSA. L'allopurinolo è efficace nel ridurre i livelli di acido urico.

Disturbi cardiaci e vascolari

Sono state riportate reazioni cardiache, comprese tachicardia e aritmia. Effetti tossici vascolari associati all'uso di cisplatino in combinazione con altri agenti antineoplastici sono stati riportati raramente. Tali fenomeni possono includere infarto del miocardio, alterazioni della circolazione cerebrale, microangiopatia trombotica (sindrome emolitico-uremica) o arterite cerebrale.

Altri effetti tossici

Sono stati riportati casi di fenomeno di Raynaud in pazienti trattati con combinazioni di bleomicina, vinblastina e cisplatino, con o senza cisplatino. Si ritiene che l'ipomagnesemia indotta da cisplatino possa essere un fattore aggiuntivo, sebbene non significativo, correlato a tale fenomeno. Tuttavia, la causa esatta del fenomeno di Raynaud rimane sconosciuta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale, in luogo inaccessibile ai bambini, a temperatura non superiore a 25 °C. Non refrigerare. Non congelare.

Incompatibilità

Evitare il contatto con l’alluminio. La cisplatina reagisce con l’alluminio formando un precipitato nero di platino; pertanto, si deve evitare l’uso di qualsiasi dispositivo contenente alluminio (ad esempio, sistemi per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe).

La cisplatina si decompone in soluzioni con basso contenuto di cloruro; la concentrazione di cloruro deve essere almeno equivalente a 0,45% di NaCl.

A causa della mancanza di studi di compatibilità, Cisplatino Accord non deve essere miscelato con altri medicinali.

Antiossidanti (ad esempio, metabisolfito di sodio), bicarbonati (bicarbonato di sodio), solfati, fluorouracile e paclitaxel possono inattivare la cisplatina nei sistemi di infusione.

La cisplatina può essere diluita solo con le soluzioni indicate nella sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

Confezione

Flacone in vetro marrone, chiuso con tappo in gomma clorobutile con rivestimento in polimero fluorurato e capsula in alluminio; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di vendita

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Sklad Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Richiedente

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Le richieste relative a problemi di qualità del medicinale, sicurezza d'uso, uso improprio o reclami sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero telefonico: +380993100335 oppure via e-mail all'indirizzo: [email protected].

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