Cisplatina Accord

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CIPLOPLATINO ACCORD (CISPLATINUM ACCORD)

Composición:

Principio activo: cisplatino;

1 frasco contiene 10 mg o 25 mg, o 50 mg, o 100 mg de cisplatino (1 mg/ml);

Sustancias auxiliares: cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico concentrado, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora o casi incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino.

Código ATC L01XA01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El cisplatino es un agente antineoplásico que contiene platino. El cisplatino posee propiedades bioquímicas similares a las de los agentes alquilantes bifuncionales. Inhibe la síntesis de ADN mediante la formación de enlaces cruzados (puentes) dentro de las hebras de ADN y entre ellas. También se inhibe, aunque en menor grado, la síntesis de proteínas y ARN.

Aunque la acción antineoplásica del cisplatino está principalmente relacionada con la inhibición de la síntesis de ADN, otros mecanismos, incluido el aumento de la inmunogenicidad tumoral, podrían estar implicados en su efecto antineoplásico. El cisplatino también tiene propiedades inmunosupresoras y antimicrobianas, y aumenta la sensibilidad a la radiación.

La acción del cisplatino sobre las células no depende de la fase del ciclo celular. Además de las células tumorales, los tejidos diana principales son aquellos que se caracterizan por una rápida proliferación celular, como la médula ósea, la mucosa del tracto gastrointestinal y las glándulas sexuales.

Farmacocinética.

Absorción

El cisplatino se administra generalmente por vía intravenosa, principalmente mediante infusión intravenosa durante 6-8 horas. Durante las infusiones intravenosas habituales, los niveles de platino total en plasma sanguíneo aumentan progresivamente y alcanzan su pico al final de la infusión.

Distribución

El cisplatino se distribuye bien en los riñones, hígado, próstata e intestino. Más del 90 % del compuesto de platino se distribuye en la sangre mediante unión (posiblemente irreversible) a las proteínas plasmáticas.

El grado de penetración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es bajo, aunque se puede encontrar una cantidad considerable de cisplatino en tumores intracraneales.

La eliminación del platino total del plasma sanguíneo es rápida durante las primeras cuatro horas tras la administración intravenosa, pero posteriormente se vuelve más lenta debido a la unión covalente con las proteínas del suero sanguíneo. Los niveles de platino libre disminuyen con un período de semivida de entre 20 minutos y 1 hora, dependiendo de la velocidad de infusión.

Tras cursos repetidos de tratamiento, la platino puede acumularse en los tejidos del organismo y ha sido detectada en ciertos tejidos hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento.

Biotransformación

La vía metabólica del cisplatino no está completamente esclarecida. La biotransformación ocurre mediante una conversión no enzimática rápida en metabolitos inactivos que no han sido identificados con precisión.

Eliminación

La eliminación de la sustancia libre y de diversos productos de biotransformación que contienen platino se produce a través de la orina. Aproximadamente entre el 15 y el 25 % del platino administrado se elimina rápidamente del organismo en las primeras 2-4 horas tras la administración de cisplatino. Esta eliminación temprana se refiere principalmente al cisplatino libre. En las primeras 24 horas tras la administración de cisplatino se elimina entre el 20 y el 80 %, y el resto corresponde a sustancia unida a tejidos o a proteínas plasmáticas sanguíneas.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Cáncer testicular avanzado o metastásico;
• Cáncer ovárico avanzado o metastásico;
• Cáncer de vejiga avanzado o metastásico;
• Cáncer de células escamosas avanzado o metastásico de cabeza y cuello;
• Cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico;
• Cáncer de pulmón microcítico avanzado o metastásico;

Tratamiento de tumores cervicales en combinación con otra quimioterapia y con radioterapia.

El cisplatino puede utilizarse como monoterapia o en terapia combinada.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al cisplatino o a cualquiera de los componentes del medicamento o a otros medicamentos que contengan platino.
• El cisplatino provoca nefrotoxicidad de carácter acumulativo, por lo que está contraindicado en pacientes con antecedentes de alteraciones de la función renal.
• Se ha demostrado también que el cisplatino posee neurotoxicidad acumulativa (incluida ototoxicidad), por lo que no debe administrarse a pacientes con antecedentes de alteraciones auditivas.
• El cisplatino también está contraindicado en pacientes con mielosupresión y deshidratación.
• Periodo de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Administración concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla.

Precauciones especiales.

Preparación y manipulación del medicamento

Al igual que con cualquier otro medicamento citotóxico, se debe tener precaución al manipular la solución concentrada de Cisplatino Accord. Antes de su administración, el concentrado debe diluirse. La dilución debe realizarse por personal cualificado en un lugar especialmente designado y en condiciones asépticas. Para ello se deben utilizar guantes protectores. Se deben tomar medidas de seguridad para evitar el contacto del medicamento con la piel y las mucosas. Si ocurre contacto con la piel, esta debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. Tras el contacto con la piel pueden presentarse sensación de picazón, quemazón y enrojecimiento. Si el contacto ocurre con las mucosas, estas deben lavarse cuidadosamente con agua. Tras inhalación del producto pueden presentarse disnea, dolor torácico, irritación de garganta y náuseas.

Los profesionales sanitarios embarazadas no deben manipular cisplatino.

Los residuos fisiológicos y los vómitos deben eliminarse con precaución.

Si la solución está turbia o presenta un sedimento no soluble, el frasco debe desecharse.

Los frascos dañados deben eliminarse tomando las mismas precauciones que para la eliminación de residuos contaminados. Los residuos contaminados deben almacenarse en contenedores especiales para residuos (ver sección «Eliminación»).

Preparación para la administración intravenosa

Extraer del frasco la cantidad necesaria de solución y diluirla en al menos 1 litro de uno de los siguientes líquidos:

• Solución de NaCl al 0,9 %;
• Mezcla de solución de NaCl al 0,9 % / solución de glucosa al 5 % (1:1) (con concentraciones finales: NaCl al 0,45 %, glucosa al 2,5 %);
• Solución de NaCl al 0,9 % y solución inyectable de manitol al 1,875 %;
• Solución de NaCl al 0,45 %, solución de glucosa al 2,5 % y solución inyectable de manitol al 1,875 %.

Siempre se debe inspeccionar la inyección antes de su uso. Si la solución es opaca o se forma un sedimento insoluble, no debe utilizarse. Solo debe emplearse una solución transparente y libre de inclusiones mecánicas.

Está prohibido utilizar agujas u otro instrumental para administración intravenosa que contenga componentes de aluminio en la preparación y administración de la solución de cisplatino.

No administrar el concentrado sin diluir.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento tras la preparación, y la dilución debe realizarse en condiciones asépticas controladas y validadas.

Eliminación

Todos los materiales utilizados en la preparación y administración, o que hayan estado en contacto con cisplatino de cualquier forma, deben eliminarse de acuerdo con los requisitos de la legislación local sobre eliminación de sustancias citotóxicas.

Los medicamentos no deben eliminarse por las aguas residuales ni en la basura doméstica.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El cisplatino puede administrarse en combinación con otros citostáticos con mecanismos de acción adecuados. En tales casos, puede producirse una toxicidad aditiva.

El efecto mielosupresor del cisplatino puede sumarse a alteraciones preexistentes o a toxicidad similar de otros agentes, como cefaloridina, furosemida, aminoglucósidos, etc., que se administren simultáneamente.

Sustancias nefrotóxicas

Los medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, cefalosporinas, aminoglucósidos, anfotericina B o agentes de contraste radiológico) potencian el efecto tóxico del cisplatino sobre los riñones. La nefrotoxicidad puede ser provocada por aminoglucósidos administrados simultáneamente o hasta 1-2 semanas después del tratamiento con cisplatino. No se recomienda la administración concomitante de otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos (por ejemplo, anfotericina B) durante el tratamiento con cisplatino.

Sustancias excretadas por los riñones

Durante o después del tratamiento con cisplatino, debe prestarse especial atención a las sustancias que se excretan principalmente por los riñones, como ciertos agentes citostáticos (por ejemplo, bleomicina y metotrexato), debido a la posible reducción de su excreción renal.

La administración combinada de ifosfamida y cisplatino, o la administración previa de cisplatino a pacientes que reciben ifosfamida, aumenta la nefrotoxicidad de la ifosfamida.

En varios casos, durante la terapia combinada con cisplatino, bleomicina y etopósido, se ha observado una disminución de la concentración sérica de litio. Por ello, durante el tratamiento se recomienda controlar los niveles de litio.

Sustancias ototóxicas

La administración concomitante y/o secuencial de medicamentos ototóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos y diuréticos de asa) potencia el efecto tóxico del cisplatino sobre la función auditiva, especialmente en presencia de insuficiencia renal.

Excepto en pacientes a los que se administre cisplatino en dosis superiores a 60 mg/m² de superficie corporal (SC) y cuya diuresis no supere los 1000 ml en 24 horas, no debe realizarse diuresis forzada con diuréticos de asa, ya que esto podría provocar daño renal y aumentar la ototoxicidad.

La ifosfamida también potencia el efecto ototóxico del cisplatino.

Vacunas vivas atenuadas

La vacuna contra la fiebre amarilla está estrictamente contraindicada debido al riesgo de enfermedad sistémica vacunal mortal (ver sección «Contraindicaciones»). Debido al riesgo de enfermedad sistémica, se recomienda el uso de vacunas inactivadas.

Anticoagulantes orales

Durante la administración concomitante de anticoagulantes orales, se recomienda realizar controles periódicos del valor del cociente internacional normalizado (INR).

Fenotiazinas, antihistamínicos y otros medicamentos

Los síntomas del efecto ototóxico del cisplatino (por ejemplo, vértigo, acúfenos) pueden enmascararse con la administración concomitante de antihistamínicos, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazinas, tiocantenos o trimetobenzamidas.

Piridoxina + altretamina, combinación

En un estudio clínico aleatorizado se observó que la respuesta al tratamiento con cisplatino en pacientes con cáncer ovárico progresivo fue peor cuando se administró conjuntamente piridoxina y altretamina (hexametilmelamina).

Paclitaxel

Se ha demostrado que cuando el paclitaxel se administra tras el cisplatino, el aclaramiento del paclitaxel puede reducirse en un 33 %, aumentando así la neurotoxicidad.

Medicamentos anticonvulsivantes

En pacientes que reciben concomitantemente cisplatino y medicamentos anticonvulsivantes (por ejemplo, fenitoína), la concentración sérica de este último puede disminuir y potencialmente volverse subterapéutica. Esto se debe principalmente a una reducción de la absorción de fenitoína y/o un aumento de su metabolismo. Es necesario controlar los niveles plasmáticos de fenitoína y ajustar la dosis en consecuencia.

El cisplatino puede interactuar con el aluminio (ver sección «Instrucciones para uso y dosis»).

Características de uso.

El tratamiento con cisplatino debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un médico oncólogo calificado, en unidades especializadas que permitan un adecuado monitoreo y vigilancia. Para el control de reacciones anafilácticas, debe disponerse de equipo de reanimación adecuado.

El cisplatino reacciona con el aluminio, formando un precipitado negro de platino. Es imprescindible evitar el uso de todos los dispositivos que contengan aluminio para infusión intravenosa, como agujas, catéteres y jeringas. Antes de la administración del medicamento al paciente, se debe verificar la transparencia de la solución y la ausencia de partículas extrañas.

El cisplatino, solución para perfusión, no debe mezclarse con otros medicamentos ni excipientes.

El control y manejo adecuados del tratamiento y sus complicaciones solo son posibles si se dispone de un diagnóstico adecuado y esquemas terapéuticos bien definidos.

Antes, durante y después del tratamiento con cisplatino, deben controlarse los siguientes parámetros:

• Función renal;
• Función hepática;
• Función del sistema hematopoyético (recuentos de eritrocitos, leucocitos y plaquetas);
• Niveles séricos de electrolitos (concentraciones de calcio, sodio, potasio y magnesio).

Los análisis deben repetirse semanalmente durante todo el periodo de tratamiento con cisplatino.

No se debe iniciar un nuevo ciclo de tratamiento hasta que los parámetros principales hayan regresado a valores normales, es decir:

• Creatinina sérica: ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);

• Urea: < 25 mg/dl;

• Recuento de leucocitos: > 4,0 × 10⁹/l;

• Recuento de plaquetas: > 100 × 10⁹/l;

• Audiograma: resultados dentro de los límites normales.

• Nefrotoxicidad.*

El cisplatino provoca efectos nefrotóxicos graves y acumulativos, cuya toxicidad puede potenciarse con el uso de aminoglucósidos. No debe administrarse cisplatino con más frecuencia de una vez cada 3-4 semanas. Para asegurar la excreción urinaria y reducir la toxicidad renal, se recomienda la administración de cisplatino mediante perfusión intravenosa durante 6-8 horas (ver sección «Modo de administración y dosis»).

No deben administrarse ciclos repetidos de cisplatino a menos que los niveles de creatinina en plasma sean inferiores a 1,5 mg/100 ml (130 µmol/l) o el nivel de urea en sangre sea inferior a 55 mg/100 ml (9 mmol/l), y los recuentos sanguíneos circulantes sean aceptables. Debido a que la toxicidad renal del cisplatino es acumulativa, se deben determinar los niveles de nitrógeno ureico en sangre, creatinina plasmática o la velocidad de filtración glomerular (VFG)/depuración de creatinina (ClCr) antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo subsiguiente.

Debe asegurarse una hidratación adecuada antes y durante la terapia para minimizar el riesgo de nefrotoxicidad. Un diuresis de 100 ml/hora o superior minimiza el efecto nefrotóxico del cisplatino. Un diuresis adecuado puede lograrse mediante hidratación previa mediante la administración intravenosa de 2 litros de una solución adecuada, o mediante una hidratación similar posterior a la administración de cisplatino (se recomienda la administración de 2500 ml/m²/SCC durante 24 horas). Si la hidratación activa no es suficiente para mantener un diuresis adecuado, pueden administrarse diuréticos osmóticos (por ejemplo, solución al 10 % de manitol).

Debe prestarse especial atención a los pacientes que reciben terapia concomitante con otros agentes potencialmente nefrotóxicos (ver sección «Interacción con otras sustancias medicinales y otras formas de interacción»).

• Función de la médula ósea.*

Debe monitorearse frecuentemente el recuento de elementos formes de la sangre en pacientes que reciben cisplatino. Aunque la hematotoxicidad suele ser de intensidad moderada y reversible, pueden presentarse trombocitopenia y leucopenia graves. En pacientes que desarrollen trombocitopenia, se recomiendan medidas preventivas especiales: precaución al realizar procedimientos invasivos; vigilancia de signos de hemorragia o aparición de equimosis; análisis de orina, heces y vómitos para detectar sangre; y evitar el uso de ácido acetilsalicílico y otros AINE. Los pacientes que desarrollen leucopenia deben examinarse cuidadosamente en busca de signos de infección y podrían requerir soporte con antibióticos y transfusiones sanguíneas (ver sección «Reacciones adversas»).

• Neuropatías.*

Se han notificado casos de neuropatía grave. Estas neuropatías pueden ser irreversibles y manifestarse como parestesias, arreflexia, pérdida de la sensibilidad propioceptiva y de la sensibilidad a la vibración. También se han notificado casos de pérdida de la función motora.

• Ototoxicidad.*

La ototoxicidad se ha observado en el 31 % de los pacientes que recibieron una dosis única de cisplatino de 50 mg/m², manifestándose como acúfenos y/o pérdida de audición en frecuencias altas (4000–8000 Hz). En algunos casos puede presentarse pérdida auditiva en el rango de la voz. El efecto ototóxico puede ser más pronunciado en niños que reciben tratamiento con cisplatino. Se han notificado casos de pérdida auditiva tardía en pacientes pediátricos. Se recomienda un seguimiento a largo plazo en esta categoría de pacientes. La pérdida auditiva puede ser unilateral o bilateral, y su frecuencia y gravedad aumentan con la administración repetida del fármaco, aunque en casos aislados se ha notificado sordera tras la primera dosis de cisplatino. La irradiación previa o concomitante de la región craneal incrementa el riesgo de complicaciones ototóxicas, posiblemente relacionado con el pico de concentración de cisplatino en el plasma sanguíneo. No se ha determinado si la ototoxicidad inducida por cisplatino es reversible. Se debe realizar audiometría antes del inicio del tratamiento y repetirla ante la aparición de síntomas auditivos o cambios clínicos en la audición. También se ha notificado toxicidad vestibular (ver sección «Reacciones adversas»).

Se debe realizar audiometría antes del inicio del tratamiento y repetirla ante la aparición de síntomas auditivos o cambios clínicos en la audición.

• Reacciones alérgicas.*

Como con otros medicamentos que contienen platino, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, generalmente durante la perfusión. Estas reacciones requieren la interrupción inmediata de la perfusión y el tratamiento sintomático adecuado. Se han notificado reacciones cruzadas, a veces fatales, con todos los compuestos de platino (ver secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

• Función hepática y fórmula sanguínea.*

Debe controlarse regularmente la fórmula sanguínea y la función hepática.

• Posibilidad de efecto carcinogénico.*

En casos aislados, en humanos se ha observado aparición de leucemia aguda en coincidencia temporal con el uso de cisplatino; estos casos generalmente estuvieron asociados con el uso de otros agentes leucemogénicos.

El cisplatino tiene efecto carcinogénico en ratones y ratas.

• Reacciones en el sitio de administración.*

Durante la administración de cisplatino pueden ocurrir reacciones en el sitio de inyección. Debido al riesgo de extravasación, debe vigilarse cuidadosamente el sitio de infusión durante la administración del medicamento. Actualmente no se conoce una terapia específica para tratar las reacciones por extravasación.

• Efecto sobre el tracto gastrointestinal.*

Las náuseas y los vómitos pueden ser intensos y requieren un tratamiento antiemético adecuado.

• Precauciones.*

Este agente citostático tiene una toxicidad más pronunciada que los fármacos convencionales de quimioterapia antineoplásica.

La nefrotoxicidad, que es principalmente acumulativa, es grave y requiere medidas preventivas especiales durante la administración del medicamento (ver secciones «Modo de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).

Las náuseas y los vómitos pueden ser intensos y requerir tratamiento adecuado con antieméticos. Debe vigilarse cuidadosamente al paciente en cuanto a ototoxicidad, mielosupresión y reacciones anafilácticas (ver sección «Reacciones adversas»).

• Excipientes.*

Este medicamento contiene 3,5 mg de sodio por ml, lo que equivale al 0,18 % del valor máximo recomendado por la OMS de ingesta de sodio de 2 g para adultos.

Los pacientes que siguen una dieta con restricción de sodio deben tener precaución al usar este medicamento, ya que contiene:

• vial de 10 mg/10 ml – 1,52 mmol (35 mg)/dosis de sodio;
• vial de 25 mg/25 ml – 3,80 mmol (87,5 mg)/dosis de sodio;
• vial de 50 mg/50 ml – 7,60 mmol (175 mg)/dosis de sodio;
• vial de 100 mg/100 ml – 15,21 mmol (350 mg)/dosis de sodio.

El cisplatino posteriormente puede prepararse para su uso con soluciones que contengan sodio (ver sección «Precauciones especiales de seguridad»), y esto debe considerarse junto con todas las fuentes de sodio del paciente.

• Uso durante el embarazo o la lactancia.*

• Embarazo.* No existe información suficiente sobre el uso de cisplatino en mujeres embarazadas, pero basándose en las propiedades farmacológicas del cisplatino, se puede esperar malformaciones graves en el recién nacido. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El cisplatino no debe usarse durante el embarazo, salvo que existan indicaciones vitales.

• Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres.* Los pacientes de ambos sexos que toman cisplatino deben adoptar medidas adecuadas para prevenir el embarazo durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de finalizarlo.

Si tras finalizar el tratamiento el paciente desea tener hijos, debe consultar previamente con un especialista en genética.

• Periodo de lactancia.* El cisplatino atraviesa la leche materna, por lo tanto, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con cisplatino (ver sección «Contraindicaciones»).

• Fertilidad.* Dado que el cisplatino puede causar infertilidad irreversible, los hombres que deseen tener hijos en el futuro deben consultar sobre la criopreservación del esperma antes de iniciar el tratamiento.

• Capacidad para conducir y operar maquinaria.*

No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, el perfil de reacciones adversas (por ejemplo, nefrotoxicidad) podría afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos u operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Pacientes adultos y niños

Las dosis de cisplatino deben determinarse según la patología, la respuesta esperada al tratamiento y si el cisplatino debe administrarse como monoterapia o como parte de una quimioterapia combinada. Las dosis indicadas a continuación son recomendadas tanto para adultos como para niños.

En monoterapia, los esquemas de tratamiento recomendados son los siguientes:

• Administración única de 50-120 mg/m² de superficie corporal cada 3-4 semanas;
• Administración diaria de 15-20 mg/m² de superficie corporal durante 5 días, con ciclos repetidos cada 3-4 semanas.

En terapia combinada, las dosis deben ser más bajas. Habitualmente, el cisplatino debe administrarse en una dosis de 20 mg/m² de superficie corporal o más, cada 3-4 semanas.

Para el tratamiento de tumores cervicales, el cisplatino debe administrarse en combinación con radioterapia u otros medicamentos quimioterapéuticos. Habitualmente, el cisplatino debe administrarse en una dosis de 40 mg/m² de superficie corporal semanalmente durante 6 semanas.

El siguiente ciclo de tratamiento solo debe iniciarse tras una evaluación completa del estado del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

En caso de alteraciones de la función renal o supresión de la médula ósea, las dosis del medicamento deben reducirse adecuadamente (véase la sección «Contraindicaciones»).

Vía de administración

La solución para perfusión, preparada según las instrucciones descritas en la sección «Precauciones especiales de seguridad», solo debe administrarse mediante perfusión intravenosa gota a gota durante 6-8 horas.

Hidratación

Debe realizarse una hidratación adecuada durante las 2-12 horas previas a la administración del medicamento y durante al menos 6 horas posteriores a la finalización de la perfusión de cisplatino. Esta hidratación es necesaria para mantener un diuresis suficiente durante y después de la administración del cisplatino. En adultos, la hidratación se realiza mediante perfusión intravenosa de solución de cloruro sódico al 0,9 % o de una mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de glucosa al 5 % en proporción 1:1.

Hidratación previa al tratamiento con cisplatino: perfusión intravenosa de uno de los solutos mencionados a una velocidad de 100-200 ml/h durante 6-12 horas, con un volumen total de al menos 1 litro.

Hidratación posterior a la administración del medicamento: perfusión intravenosa adicional de 2 litros de uno de los solutos mencionados a una velocidad de 100-200 ml/h durante 6-12 horas.

Si tras la hidratación la diuresis es inferior a 100-200 ml/h, puede ser necesario un diuresis forzado. Para ello, al paciente debe administrarse por vía intravenosa 37,5 g de manitol (375 ml de solución al 10 %) o se deben utilizar diuréticos (siempre que la función renal sea normal).

El manitol o los diuréticos también deben administrarse cuando la dosis de cisplatino supere los 60 mg/m² de superficie corporal.

Los pacientes deben ingerir grandes cantidades de líquidos durante las 24 horas siguientes a la administración de cisplatino para asegurar una diuresis adecuada.

El concentrado estéril de Cisplatino Accord 1 mg/ml debe diluirse antes de su administración. Las instrucciones para la dilución del medicamento antes de su uso se describen en la sección «Precauciones especiales de seguridad».

Aunque el cisplatino se administre por vía intravenosa, el medicamento también puede administrarse mediante instalación intraperitoneal en pacientes con neoplasias malignas intraperitoneales (por ejemplo, tumores de ovario). Mediante la administración intraperitoneal pueden alcanzarse gradientes de concentración elevados entre el nivel intraperitoneal y el plasmático del medicamento.

Durante la administración, debe evitarse el uso de cualquier dispositivo que contenga aluminio y que pueda entrar en contacto con el cisplatino (sistemas para perfusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas).

Niños.

En niños, antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento, los principales parámetros (creatinina sérica, urea, leucocitos, plaquetas, audiograma) deben haber regresado a valores normales para la edad.

Sobredosificación.

Debe extremarse la precaución para prevenir la sobredosificación accidental.

Una sobredosificación aguda de cisplatino puede provocar un aumento de su toxicidad esperada, como insuficiencia renal, insuficiencia hepática, neurotoxicidad sensorial grave (sordera), toxicidad oftálmica (incluyendo desprendimiento de retina), supresión severa de la función de la médula ósea, náuseas y vómitos resistentes al tratamiento y/o neuritis. La sobredosificación puede ser letal.

Debe controlarse diariamente la función renal, cardiovascular y los parámetros sanguíneos para evaluar la posible toxicidad en estos sistemas. Debe vigilarse cuidadosamente el nivel sérico de magnesio y calcio, así como los síntomas y signos de irritabilidad neuromuscular. Si aparece tetania sintomática, deben administrarse suplementos de electrolitos. Tras una sobredosificación aguda, deben controlarse diariamente las enzimas hepáticas en suero y el ácido úrico en orina.

No existe antídoto específico para la sobredosificación de cisplatino. La hemodiálisis es eficaz, aunque solo parcialmente, si se realiza dentro de las primeras 3 horas tras la administración de cisplatino. Si la hemodiálisis se realiza más de 4 horas después de la sobredosificación, el efecto de eliminación del cisplatino del organismo será muy limitado debido a la rápida y extensa unión de platino a las proteínas sanguíneas.

En caso de sobredosificación, están indicadas medidas de soporte generales.

En caso de aparición de fiebre durante una mielosupresión prolongada, tras realizar cultivos, debe iniciarse un tratamiento antibiótico empírico adecuado.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con el uso de cisplatino incluyen: alteraciones hematológicas (leucopenia, trombocitopenia y anemia), trastornos gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos y diarrea), trastornos auditivos (alteraciones de la audición), trastornos renales (insuficiencia renal, nefrotoxicidad, hiperuricemia) y fiebre.

Casi en 1/3 de los pacientes que recibieron cisplatino como monoterapia se notificaron efectos ototóxicos graves, nefrotóxicos y mielosupresores. Estos efectos son generalmente dependientes de la dosis y acumulativos. En niños, la ototoxicidad puede ser más grave.

Para la evaluación de reacciones adversas se utilizaron los siguientes criterios de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a ≤1/100), raras (≥1/10000 a ≤1/1000), muy raras (≤1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones.

Frecuentes: sepsis; frecuencia desconocida: infeccióna.

Sistema sanguíneo y del sistema linfático.

Muy frecuentes: supresión de la médula ósea, trombocitopenia, leucopenia, anemia; frecuencia desconocida: anemia hemolítica positiva al test de Coombs, microangiopatía trombótica (síndrome hemolítico urémico), neutropenia.

Tumores benignos, malignos y no especificados (incluyendo quistes y pólipos).

Raras: leucemia aguda.

Sistema inmunológico.

Poco frecuentes: reacciones anafilactoidesb.

Sistema endocrino.

Frecuencia desconocida: aumento de amilasa en suero, secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Trastornos del metabolismo.

Muy frecuentes: hiponatremia; poco frecuentes: hipomagnesemia; frecuencia desconocida: deshidratación, hipokalemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia, tetania.

Sistema nervioso.

Raras: convulsiones, neuropatía periférica, leucoencefalopatía, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible; frecuencia desconocida: complicaciones cerebrovasculares, infarto hemorrágico, infarto isquémico, alteración del gusto, arteritis cerebral, fenómeno de Lhermitte, mielopatía, neuropatía autonómica.

Órganos de la vista.

Frecuencia desconocida: visión borrosa, alteración de la percepción del color, ceguera cortical, neuritis retrobulbar, edema del disco del nervio óptico, pigmentación de la retina.

Órganos auditivos y del oído vestibular.

Poco frecuentes: ototoxicidad; frecuencia desconocida: acúfenos, sordera.

Corazón.

Frecuentes: arritmia, bradicardia, taquicardia; raras: infarto de miocardio; muy raras: paro cardíaco; frecuencia desconocida: alteraciones de la función cardíaca.

Vasos sanguíneos.

Frecuentes: tromboembolismo venoso; frecuencia desconocida: fenómeno de Raynaud.

Tracto gastrointestinal.

Raras: estomatitis; frecuencia desconocida: vómitos, náuseas, anorexia, hipo, diarrea.

Sistema hepatobiliar.

Frecuencia desconocida: aumento de enzimas hepáticas, aumento de bilirrubina en sangre.

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino.

Frecuencia desconocida: embolia pulmonar.

Piel y tejido subcutáneo.

Frecuencia desconocida: erupción cutánea, alopecia.

Sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo.

Frecuencia desconocida: espasmos musculares.

Riñones y sistema urinario.

Frecuencia desconocida: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renalesc, alteraciones funcionales de los túbulos renales.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias.

Poco frecuentes: alteraciones en la espermatogénesis.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración.

Frecuencia desconocida: fiebre (muy frecuente), astenia, malestar general, extravasación en el sitio de inyecciónd.

a – las complicaciones infecciosas fueron fatales en algunos pacientes;

b – los síntomas incluyen: edema facial, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia e hipotensión arterial, que se incluyen entre paréntesis para la reacción anafilactoide en la lista de frecuencia de reacciones adversas indicada anteriormente;

c – el aumento de nitrógeno ureico en sangre, creatinina, ácido úrico en suero y/o disminución del aclaramiento de creatinina se asocian con insuficiencia renal;

d – la toxicidad local en tejidos blandos, incluyendo celulitis, fibrosis y necrosis (frecuente), dolor (frecuente), edema (frecuente) y eritema (frecuente), es resultado de la extravasación.

e – generalmente con administración concomitante de fármacos potencialmente leucógenos.

Alteraciones renales y del sistema urinario

La nefrotoxicidad se observó en un 28-38% de los pacientes que recibieron una dosis única de cisplatino de 50 mg/m². La toxicidad renal se vuelve más prolongada y grave con ciclos repetidos de tratamiento.

Alteraciones gastrointestinales

Las náuseas y los vómitos ocurren en la mayoría de los pacientes, generalmente comienzan dentro de la primera hora tras el tratamiento y pueden durar hasta 24 horas o más. La anorexia, las náuseas y los vómitos intermitentes pueden persistir hasta una semana.

Alteraciones oculares

Se han notificado neuritis del nervio óptico, edema papilar y ceguera cortical tras el tratamiento con cisplatino. La mejoría y/o recuperación completa generalmente ocurre tras la interrupción inmediata del tratamiento. Se han notificado visión borrosa y alteraciones en la percepción del color tras el uso de regímenes con dosis más altas de cisplatino o con mayor frecuencia de administración de lo recomendado.

Alteraciones auditivas y del laberinto

La ototoxicidad se observó en un 31% de los pacientes que recibieron una dosis única de cisplatino de 50 mg/m². El daño al sistema auditivo parece ser dependiente de la dosis y acumulativo, y se notifica más frecuentemente en pacientes muy jóvenes y muy ancianos. Puede observarse acúfeno unilateral o bilateral, generalmente reversible, y/o pérdida auditiva en el rango de frecuencias altas.

La frecuencia general de alteraciones en audiometría es del 24%, aunque existen variaciones significativas. Estas alteraciones suelen aparecer dentro de los 4 días posteriores a la administración del fármaco y consisten en una disminución del umbral auditivo de tono puro en al menos 15 decibelios. El daño es acumulativo e irreversible. Las anomalías en audiometría se observan más frecuentemente en el rango de frecuencias de 4000-8000 Hz.

Se han notificado casos de pérdida auditiva tardía en pacientes pediátricos (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). También se han notificado apariciones tardías de síntomas meses o años después del tratamiento.

Alteraciones sanguíneas y del sistema linfático

La mielosupresión se observa en aproximadamente el 30% de los pacientes que reciben cisplatino, pero generalmente es leve o moderada y reversible con dosis habituales. La leucopenia y trombocitopenia son dependientes de la dosis y más pronunciadas con dosis más altas o en pacientes previamente tratados con terapia mielosupresora. La disminución de plaquetas y leucocitos circulantes ocurre generalmente entre los días 18 y 23 (rango de 7,3 a 45), con recuperación en la mayoría de los pacientes antes del día 39 (rango de 13 a 62). La leucopenia y trombocitopenia son más pronunciadas con dosis superiores a 50 mg/m². La anemia (disminución de hemoglobina >2 g%) ocurre con frecuencia similar, pero generalmente con inicio más tardío que la leucopenia y trombocitopenia. No se debe iniciar un nuevo ciclo de cisplatino hasta que el recuento de plaquetas supere 100.000/mm³ y el de leucocitos supere 4.000/mm³. Se ha observado una alta frecuencia de anemia grave que requiere transfusión de concentrado de eritrocitos.

Alteraciones del sistema inmunológico

En pacientes previamente tratados con cisplatino, rara vez se han notificado reacciones que podrían ser secundarias al tratamiento. Los pacientes con antecedentes personales o familiares de atopia están en mayor riesgo. Pueden aparecer edema facial, sibilancias, taquicardia, hipotensión arterial y erupciones cutáneas maculopapulares no específicas en cuestión de minutos tras la administración. Las reacciones graves pueden controlarse mediante administración intravenosa de adrenalina, corticosteroides o antihistamínicos.

Alteraciones del sistema nervioso

Puede presentarse neurotoxicidad, que es acumulativa y puede ser irreversible. Generalmente se caracteriza por neuropatías, aunque también se han observado convulsiones y pérdida del gusto. Neuropatías periféricas, incluyendo parestesias en extremidades superiores e inferiores, temblores y pérdida del gusto, también se han notificado en algunos pacientes, generalmente tras terapia prolongada.

Hipomagnesemia o hipokalemia

La hipomagnesemia con cisplatino es bastante frecuente, mientras que la hipocalcemia es menos común. La pérdida de magnesio probablemente está relacionada con daño tubular renal que impide la reabsorción de este catión. La hipomagnesemia y/o hipocalcemia pueden manifestarse con síntomas como irritabilidad muscular, espasmos, clonus, temblores, espasmo carpopedal y/o tetania. Esto no está relacionado con la dosis. Es necesario el monitoreo de electrolitos.

Alteraciones del equilibrio electrolítico

Pueden ocurrir hiponatremia, hipokalemia e hipofosfatemia.

Hiperuricemia

La hiperuricemia inducida por cisplatino es más pronunciada con dosis superiores a 50 mg/m². El alopurinol reduce eficazmente los niveles de ácido úrico.

Alteraciones cardíacas y vasculares

Se han notificado reacciones cardíacas, incluyendo taquicardia y arritmia. Los efectos tóxicos vasculares asociados con el uso de cisplatino en combinación con otros agentes antineoplásicos se han notificado raramente. Estos fenómenos pueden incluir infarto de miocardio, alteraciones del flujo sanguíneo cerebral, microangiopatía trombótica (síndrome hemolítico urémico) o arteritis cerebral.

Otros efectos tóxicos

También se han notificado casos del fenómeno de Raynaud en pacientes que recibieron una combinación de bleomicina, vinblastina con o sin cisplatino. Se sospecha que la hipomagnesemia inducida por cisplatino podría ser un factor adicional, aunque no significativo, relacionado con este fenómeno. Sin embargo, la causa exacta del fenómeno de Raynaud sigue siendo desconocida.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: http://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original, en lugar fuera del alcance de los niños, a temperatura no superior a 25 °C. No refrigerar. No congelar.

Incompatibilidades.

Evitar el contacto con aluminio. El cisplatino reacciona con el aluminio formando un precipitado negro de platino, por lo que debe evitarse el uso de cualquier dispositivo que contenga aluminio (por ejemplo, sistemas de infusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas).

El cisplatino se descompone en soluciones con bajo contenido de cloruros; la concentración de cloruros debe ser al menos equivalente a 0,45 % de NaCl.

Debido a la falta de estudios de compatibilidad, el medicamento Cisplatino Accord no debe mezclarse con otros medicamentos.

Los antioxidantes (por ejemplo, metabisulfito sódico), bicarbonatos (bicarbonato sódico), sulfatos, fluorouracilo y paclitaxel pueden inactivar el cisplatino en sistemas de infusión.

El cisplatino solo debe diluirse con las soluciones indicadas en la sección «Precauciones especiales de seguridad».

Envase.

Frasco de vidrio ámbar, tapado con un tapón de caucho clorobutilo con revestimiento de polímero fluorado y tapa de aluminio; 1 frasco en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Sklad Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titular del medicamento. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Las consultas sobre calidad deficiente del medicamento, seguridad en su uso, uso inadecuado o reclamaciones se aceptan las 24 horas del día (24/7) al teléfono: +380993100335 o por correo electrónico: [email protected].

Domicilio del titular. 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland / Calle Tasmowa 7, Varsovia, 02-677, Polonia.