ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЦИСПЛАТИН - МИЛИ (CISPLATIN - MILI)

Состав:

действующее вещество: cisplatin;

1 мл раствора содержит 0,5 мг цисплатина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Противоопухолевое средство. Код АТХ L01X A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цисплатин (цис-дихлордиамминплатина-II) является неорганическим соединением, содержащим тяжелый металл — платину. Цисплатин связывается со всеми основаниями ДНК, особенно с атомами N-7 гуанина и аденина, и ингибирует синтез ДНК за счёт образования поперечных связей (сшивок) внутри цепей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также угнетается, однако в меньшей степени.

Хотя противоопухолевое действие цисплатина в основном связано с ингибированием синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его антинеопластического действия. В частности, цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Онколитическое действие цисплатина сопоставимо с действием алкилирующих веществ. Цисплатин также обладает иммуносупрессивными и антибактериальными свойствами и повышает чувствительность к облучению.

Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла.

Фармакокинетика. После внутривенного введения в дозах 20–120 мг/м² поверхности тела цисплатин быстро распределяется во всех тканях. Наиболее высокая концентрация платины наблюдается в печени, предстательной железе и почках, несколько ниже — в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе и селезёнке, и наименьшая — в кишечнике, надпочечниках, сердце, лёгких, головном мозге, включая мозжечок. Через 2 часа после введения более 90 % от общей концентрации цисплатина в плазме крови связывается с белками. Это связывание, вероятно, является необратимым. Связанный с белками цисплатин не обладает противоопухолевыми свойствами. Фармакокинетика цисплатина имеет нелинейный характер. Без участия ферментов он трансформируется в один или несколько метаболитов. После струйного внутривенного введения в дозе 50–100 мг/м² поверхности тела элиминация цисплатина из плазмы крови имеет двухфазный характер. Продолжительность периода полувыведения в первой фазе (фаза распределения) составляет 10–60 минут, а во второй (терминальной) фазе — 2–5 суток. Период полувыведения цисплатина из плазмы крови удлиняется у пациентов с нарушениями функции почек. Теоретически он также может быть более продолжительным у больных с асцитом из-за интенсивного связывания цисплатина с белками.

Вследствие значительного связывания платины с белками крови наблюдается длительное или неполное выведение цисплатина из организма. В течение 84–120 часов с мочой выводится 27–45 % введённой дозы. При длительных инфузиях количество цисплатина, экскретируемого с мочой, больше. Экскреция с калом минимальна, небольшое количество платины обнаруживается в желчном пузыре и толстом кишечнике.

Клинические характеристики.

Показания.

Распространенный или метастатический рак яичка;
распространенный или метастатический рак яичника;
распространенный или метастатический рак мочевого пузыря;
распространенный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи;
распространенный или метастатический недробно-клеточный рак легкого;
распространенный или метастатический мелкоклеточный рак легкого;
лечение цервикальных опухолей в комбинации с лучевой терапией.

Цисплатин может применяться как самостоятельно, так и в составе комбинированной терапии.

Препарат применяется для лечения взрослых и детей.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цисплатину или другим препаратам, содержащим платину, либо к любому компоненту препарата в анамнезе.
Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин).
Дегидратация организма (для предотвращения развития серьезных нарушений функции почек необходима пре- и постгидратация).
Подавление функции костного мозга.
Нарушение слуха.
Нейропатия, вызванная лечением цисплатином.
Период беременности и лактации.
Совместное применение с вакциной против желтой лихорадки и проведение профилактической терапии фенитоином.

Особые меры безопасности.

Как и при работе с любыми другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с цисплатином необходимо соблюдать правила безопасности: обязательно использовать защитную одежду (одноразовые перчатки, маски, очки, халаты, колпаки), по возможности работать под вытяжным шкафом.

Следует избегать попадания растворов цисплатина на кожу и/или слизистые оболочки. В случае попадания пораженные участки промывают большим количеством воды и при появлении раздражения смазывают кремом (у некоторых лиц, чувствительных к платине, могут наблюдаться кожные реакции).

Беременные медицинские работники не должны работать с цисплатином.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, использованные при манипуляциях с цисплатином, должны быть уничтожены в соответствии с установленной процедурой.

Дозирование (расчет дозы) цисплатина следует проводить особенно осторожно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Миелосупрессивное действие цисплатина усиливается при одновременном применении других препаратов, подавляющих функцию костного мозга, или лучевой терапии.

Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

При одновременном применении аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы этих препаратов иногда приходится корректировать, поскольку цисплатин вызывает повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

За исключением пациентов, которым цисплатин вводят в дозах более 60 мг/м² поверхности тела и у которых диурез не превышает 1000 мл за 24 часа, больным не следует проводить форсированный диурез с использованием канальцевых диуретиков, поскольку это может привести к повреждению почек и усилению ототоксичности.

Симптомы ототоксического действия цисплатина (например, головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при сопутствующем применении тамина, буклизина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазинов, тиоксантинов или триметобензамидов.

Нефротоксические препараты (например, цефалоспорины, аминогликозиды) и ототоксические лекарственные средства (например, аминогликозиды) потенцируют токсическое действие цисплатина на соответствующие органы. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, которые преимущественно выводятся через почки (например, блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин может снижать почечную элиминацию.

При комбинированном применении с цисплатином наблюдалось усиленное выделение белка и усиление нефротоксичности. Ифосфамид также потенцирует ототоксическое действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид не является ототоксичным.

Отмечалось, что ответ на терапию цисплатином у пациенток с прогрессирующим раком яичника ухудшается при сопутствующем применении пиридоксина и гексаметилмеламина.

Установлено, что при введении паклитаксела после цисплатина его клиренс может снижаться на 33 %, что может привести к усилению нейротоксичности.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровни лития.

У пациентов с метастатическими или распространенными опухолями доцетаксел в комбинации с цисплатином вызывал более тяжелый нейротоксический эффект (зависимый от дозы и сенсорный), чем каждое из действующих веществ при монотерапии в сопоставимых дозах.

При одновременном применении цисплатина и циклоспорина следует учитывать чрезмерное подавление иммунной системы с риском развития лимфопролиферативных заболеваний.

Цисплатин может уменьшать абсорбцию фенитоина и, таким образом, снижать эффективность противосудорожной терапии.

Хелатирующие соединения, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

В течение трех месяцев до и после окончания лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Применение вакцины против желтой лихорадки строго противопоказано из-за риска развития летального системного заболевания. В связи с риском системного заболевания рекомендуется применять инактивированные вакцины.

При одновременном применении оральных антикоагулянтов рекомендуется регулярно проверять уровень международного нормализованного отношения (INR).

У пациентов, получающих одновременно цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических уровней.

Особенности применения.

Цисплатин реагирует с алюминием с образованием чёрного платинового осадка. Поэтому следует избегать использования инструментов, содержащих алюминий (например, системы для внутривенных инфузий, иглы, катетеры, шприцы). Подробнее см. раздел «Несовместимость».

Лечение цисплатином должно проводиться под наблюдением квалифицированного онколога.

Для цисплатина характерны кумулятивные ототоксическое, нефротоксическое и нейротоксическое действия. Его токсичность может усиливаться при комбинированном применении с другими препаратами, оказывающими токсическое действие на указанные органы и системы.

Нефротоксичность.

Цисплатин вызывает тяжёлые кумулятивные нефротоксические эффекты. Кумулятивная и дозозависимая почечная недостаточность является основным фактором токсичности, ограничивающим дозу цисплатина. Наиболее часто отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации, проявляющееся повышением уровня креатинина сыворотки крови и снижением эффективного почечного плазмотока. Гиперурикемия и гиперальбуминемия могут способствовать развитию нефротоксичности. Перед введением следующей дозы необходимо убедиться в нормализации функции почек. Для снижения нефротоксичности необходимо проводить адекватную гидратацию пациентов до, во время и после внутривенного введения цисплатина. Диурез 100 мл/ч или более должен минимизировать нефротоксическое действие цисплатина. Необходимый диурез может быть обеспечен за счёт предварительной гидратации путём внутривенного введения 2 л подходящего раствора или аналогичной гидратации после введения цисплатина (рекомендуется введение раствора в объёме 2500 мл/м² в течение 24 часов). Если активной гидратации недостаточно для поддержания необходимого диуреза, могут быть назначены осмотические диуретики (например, маннитол).

Нейропатия.

Сообщалось о случаях тяжёлой нейропатии. Эти осложнения могут быть необратимыми и проявляться парестезией, арефлексией, потерей проприоцептивной чувствительности и вибрационной чувствительности. Также сообщалось о случаях потери двигательной функции. Неврологическое обследование пациентов следует проводить регулярно.

Ототоксичность.

Симптомами ототоксичности могут быть шум в ушах и/или нарушение слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). В некоторых случаях может наблюдаться нарушение слуха в нормальном слуховом диапазоне (250–2000 Гц). Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и чаще встречается и носит более тяжёлый характер при повторном введении препарата, однако в отдельных случаях сообщалось о развитии глухоты после первого введения цисплатина. Также возможны глухота и нарушения функции вестибулярного аппарата в сочетании с системными головокружениями (вертиго). Предшествующее или одновременное облучение области черепа увеличивает риск ототоксических осложнений, что может быть связано с пиком концентрации цисплатина в плазме крови. Однако лишь у отдельных пациентов после лечения цисплатином теряется способность к нормальному общению. У детей осложнения могут быть более тяжёлыми. Не установлено, является ли индуцированная цисплатином ототоксичность обратимой. Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого последующего курса терапии необходимо проводить аудиограмму.

Перед лечением, в процессе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать:

функцию почек;
функцию печени;
функцию кроветворной системы (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов);
уровни электролитов сыворотки крови (концентрации кальция, натрия, калия, магния).

Анализы необходимо повторять еженедельно в течение всего периода лечения цисплатином.

Следующий курс терапии нельзя начинать до нормализации основных показателей, а именно (у взрослых):

креатинин сыворотки крови: ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);
мочевина: < 25 мг/дл;
количество лейкоцитов: > 4,0 × 10⁹/л;
количество тромбоцитов: > 100 × 10⁹/л;
аудиограмма: результаты в пределах нормальных значений.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с периферической невропатией, не вызванной цисплатином, а также пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями.

Реакции в месте введения.

С учётом возможной экстравазации, во время введения препарата рекомендуется тщательное наблюдение за возможными инфильтратами в месте инфузии.

В случае экстравазации необходимо:

немедленно прекратить инфузию цисплатина;
не двигая иглу, выполнить аспирацию экстравазата из тканей и промыть их 0,9 % раствором натрия хлорида (особенно при использовании раствора для инфузий с концентрацией цисплатина выше рекомендованной).

Тошнота и рвота.

После введения цисплатина часто наблюдаются тошнота, рвота, диарея (обычно через 1–4 часа после введения цисплатина). Указанные симптомы у большинства пациентов исчезают в течение 24 часов. Менее выраженные тошнота и анорексия могут сохраняться до 7 дней после введения препарата. Профилактическое применение противорвотных средств может помочь предотвратить тошноту и рвоту или уменьшить их интенсивность. Потери жидкости вследствие рвоты или диареи необходимо компенсировать.

Миелосупрессия и нарушения со стороны крови.

Цисплатин вызывает дозозависимую и преимущественно обратимую лейкопению, тромбоцитопению и анемию. Миелосупрессия имеет кумулятивный характер. Отмечены отдельные случаи развития Кумбс-позитивной гемолитической анемии (обратимой после окончания терапии). Сообщалось о гемолизе, который, возможно, был вызван цисплатином. После введения цисплатина в высоких дозах возможно тяжёлое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию). Примерно через 14 дней после введения цисплатина количество лейкоцитов у пациентов может значительно снижаться (до 1,5 × 10⁹/л и ниже). Минимальное количество тромбоцитов наблюдается примерно через 21 день (у некоторых пациентов оно может снижаться до 50 × 10⁹/л и ниже). Показатели нормализуются примерно через 39 дней.

Электролитные нарушения.

Вследствие повреждения почечной системы цисплатином в почечных канальцах снижается реабсорбция некоторых катионов и могут возникать электролитные нарушения (гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипокалиемия). Важен контроль электролитов.

Аллергические реакции.

Как и при применении других платиносодержащих лекарственных средств, в большинстве случаев во время перфузии могут возникать проявления реакций гиперчувствительности (анафилактические реакции). В таком случае необходимо прекратить перфузию и начать соответствующее симптоматическое лечение (антигистаминные, адреналин и/или глюкокортикостероиды). Сообщалось о перекрёстных реакциях, иногда летальных, со всеми соединениями платины.

Потенциальная канцерогенность.

Теоретически цисплатин является канцерогенным (исходя из механизма его действия), однако практических доказательств этого нет. В отдельных случаях наблюдались проявления острого лейкоза на фоне терапии цисплатином, которые в целом ассоциируются и с другими лейкогенными препаратами.

Мутагенность, тератогенность, эмбриотоксичность.

Цисплатин является бактериальным мутагеном и вызывает хромосомные аберрации в культурах клеток животных. Цисплатин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие у мышей.

Инфекции.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями.

Фертильность.

Цисплатин может вызвать временное или постоянное бесплодие. Поэтому мужчинам, которые в будущем планируют стать отцами, необходимо проконсультироваться о криоконсервации спермы до начала терапии.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Недостаточно данных о применении цисплатина у беременных женщин. Цисплатин может оказывать токсическое действие на плод и, исходя из фармакологических свойств, может вызывать серьёзные пороки развития плода. Исследования на животных подтвердили репродуктивную токсичность и трансплацентарную канцерогенность. Поэтому цисплатин не следует применять беременным, если нет жизненных показаний.

И мужчинам, и женщинам репродуктивного возраста, принимающим цисплатин, следует использовать контрацептивные средства для предотвращения беременности во время и не менее чем в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом. Если после завершения терапии пациент планирует иметь детей, ему следует предварительно проконсультироваться у специалиста-генетика.

Грудное вскармливание. Цисплатин обнаружен в грудном молоке, поэтому грудное вскармливание во время терапии цисплатином противопоказано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Однако профиль побочных реакций (например, нефротоксичность) может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Пациентам, у которых возникают эти явления (например, сонливость или рвота), не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Цисплатин-Мили, концентрат для приготовления раствора для инфузий, перед применением следует разводить.

Приготовление раствора для инфузий.

Цисплатин-Мили перед применением необходимо разводить в асептических условиях. При приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать медицинские изделия, части которых содержат алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев).

Необходимое количество концентрата для раствора для инфузий, рассчитанное в соответствии с приведенными рекомендациями, разводят 1–2 л 0,9 % раствора натрия хлорида или смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1 : 1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45 %, а глюкозы — 2,5 %).

В случае невозможности гидратации перед введением цисплатина концентрат также может быть разведен смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора маннитола в соотношении 1 : 1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45 %, а маннитола — 2,5 %).

Растворы для инфузий с концентрацией цисплатина 0,1 мг/мл, приготовленные путем разведения Цисплатина-Мили 0,9 % раствором натрия хлорида, смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1 : 1, физически и химически стабильны в течение 28 суток, а разведенные смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора маннитола в соотношении 1 : 1 — в течение 48 часов при условии хранения в защищенном от света месте при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за длительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал или врач. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не был приготовлен в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Можно применять только прозрачные и бесцветные растворы без видимых механических включений. Раствор для инфузий предназначен только для однократного применения.

Разведенный раствор можно вводить только путем внутривенного капельного введения.

Дозы для взрослых и детей

Дозы цисплатина определяют в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции пациента на терапию, а также с учетом того, применяется ли цисплатин в виде монотерапии или как компонент комбинированной химиотерапии. Ниже приведенные дозы рекомендованы как для взрослых, так и для детей.

При монотерапии рекомендуются следующие схемы лечения:

однократное введение дозы 50–120 мг/м² площади поверхности тела каждые 3–4 недели;
ежедневное введение доз 15–20 мг/м² площади поверхности тела в течение 5 дней с повторением курсов каждые 3–4 недели.

При комбинированной химиотерапии дозы должны быть ниже. Стандартная доза составляет 20 мг/м² или более однократно каждые 3–4 недели.

Начинать следующий курс лечения можно только после комплексной оценки состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции почек или угнетенной функцией костного мозга

При развитии нарушений функции почек или угнетении функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать.

Способ применения

Для внутривенного капельного введения.

Раствор для инфузий можно вводить только путем внутривенного капельного введения в течение 6–8 часов. В течение 2–12 часов до введения препарата и не менее 6 часов после окончания инфузии цисплатина следует проводить адекватную гидратацию организма, необходимую для поддержания достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатина. Гидратация осуществляется путем внутривенного введения одного из следующих растворов: 0,9 % раствора натрия хлорида или смеси 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1 : 1.

Гидратация до лечения цисплатином: внутривенная инфузия одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/ч в течение 6–12 часов с общим объемом не менее 1 л.

Гидратация после введения препарата: внутривенная инфузия еще 2 л одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/ч в течение 6–12 часов. Если после гидратации диурез составляет менее 100–200 мл/ч, может потребоваться форсированный диурез. Для этого пациенту внутривенно вводят 37,5 мг маннитола в виде 10 % раствора (375 мл 10 % раствора маннитола) или применяют диуретики при условии нормальной функции почек. Маннитол или диуретики также необходимо назначать в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг/м² площади поверхности тела. Пациенту необходимо употреблять большое количество жидкости в течение 24 часов после введения цисплатина для обеспечения достаточного выделения мочи.

Дети.

У детей перед началом следующего курса лечения следует убедиться, что основные показатели (креатинин сыворотки крови, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) вернулись к возрастным нормам.

Передозировка.

Острая передозировка цисплатина может привести к почечной недостаточности, печеночной недостаточности, глухоте, офтальмотоксичности (включая отслойку сетчатки), значительному угнетению функции костного мозга, неподдающейся лечению тошноте, рвоте и/или невриту. Передозировка может быть летальной. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу же после передозировки могут уменьшить токсическое воздействие цисплатина.

При значительной передозировке (≥ 200 мг/м² площади поверхности тела) вследствие прохождения цисплатина через гематоэнцефалический барьер может наблюдаться непосредственное влияние на дыхательный центр с развитием угрожающих жизни нарушений дыхания и нарушения кислотно-щелочного баланса.

Специфического антидота при передозировке цисплатина не существует. Даже если провести гемодиализ в течение 4 часов после передозировки, эффект выведения цисплатина из организма будет очень незначительным, поскольку цисплатин быстро и прочно связывается с белками.

При передозировке показаны общие поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Нежелательные побочные эффекты зависят от доз цисплатина и могут иметь кумулятивный характер.

Инфекции и инвазии: сепсис, инфекции (иногда осложнения инфекций со смертельным исходом).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нефротоксичность (имеет кумулятивный характер); нарушение функции почек; острая почечная недостаточность с некрозом канальцев, проявляющаяся уремией или анурией; почечная недостаточность (может быть как обратимой, так и необратимой); гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры); повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови. Гидратация до и после введения цисплатина и диурез 100 мл/ч или более снижают риск нефротоксических поражений. (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, миелосупрессия (имеет кумулятивный характер), тяжелое угнетение функции костного мозга, включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию (после введения цисплатина в высоких дозах); гемолитическая анемия Кумбса-позитивная (обратимая после окончания терапии), гемолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Доброкачественные, злокачественные, неспецифические опухоли: острая лейкемия, вторичный нелимфобластный лейкоз. Теоретически цисплатин является канцерогенным (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, тошнота, рвота, боль в области желудка, запор, диарея, воспаление слизистых оболочек полости рта, металлические отложения на деснах, икота (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность, нарушение функции печени (с повышением уровней сывороточных трансаминаз), повышение уровней печеночных ферментов и билирубина крови.

Метаболические расстройства: гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипокалиемия (с мышечными спазмами и/или изменениями ЭКГ), повышение концентрации железа в крови, снижение уровня альбумина, гиперхолестеринемия. Обезвоживание.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: ототоксичность (имеет кумулятивный характер), нарушение слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц) или в обычном слуховом диапазоне (250–2000 Гц); шум в ушах, глухота, нарушение работы вестибулярного аппарата в сочетании с системными головокружениями (вертиго) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, нарушение цветовосприятия, потеря зрения, неврит зрительного нерва, нечеткость зрения, пигментация сетчатки, односторонний ретробульбарный неврит с потерей остроты зрения, отек диска зрительного нерва с нарушениями зрения, корковая слепота. Побочные реакции со стороны зрения могут быть обратимыми, и после окончания лечения зрение может восстановиться.

Со стороны нервной системы: нейротоксичность, периферическая нейропатия (обычно двусторонняя и сенсорная), нейропатия (парестезии, арефлексия, потеря вибрационной и проприоцептивной чувствительности), потеря вкусовой функции, потеря тактильной функции, ретробульбарный неврит с потерей зрения и нарушениями церебральных функций (спутанность сознания, невнятная речь, корковая слепота, потеря памяти, паралич), симптом Лермитта, автономная нейропатия и миелопатия спинного мозга, тяжелые поражения головного мозга (острые цереброваскулярные осложнения, церебральный артериит, окклюзия сонной артерии, энцефалопатия, геморрагический инсульт, ишемический инсульт), судороги. Если у пациента отмечается один из указанных выше церебральных симптомов, лечение цисплатином необходимо немедленно прекратить. Нейротоксическое действие цисплатина может быть обратимым, однако у некоторых пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после окончания лечения цисплатином. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после длительной терапии, так и после введения первой дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы: иммуносупрессия, аллергические реакции, анафилактические реакции (с такими проявлениями как сыпь, крапивница, эритема, зуд), ангионевротический отек, артериальная гипотензия, тахикардия, одышка, бронхоспазм, отек лица, обморок. В таких случаях может потребоваться лечение антигистаминными препаратами, эпинефрином (адреналином) и стероидами (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные высыпания, эритема, зуд, алопеция.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, охриплость голоса, свистящие хрипы в легких, пневмония, дыхательная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушение сердечного ритма (брадикардия, тахикардия и другие аритмии), изменения ЭКГ, остановка сердца (крайне редко при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками), тяжелая ишемическая болезнь сердца, нарушение сердечной деятельности, инфаркт миокарда.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия, сосудистые нарушения (церебральная или коронарная ишемия, нарушение периферической циркуляции крови, подобные синдрому Рейно), тромботическая микроангиопатия (гемолитический уремический синдром), лейкоэнцефалопатия, эмболия легочной артерии, тромботическая микроангиопатия в сочетании с гемолитическим уремическим синдромом.

Со стороны эндокринной системы: повышение уровня амилазы в сыворотке крови, неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Общие расстройства и изменения в месте введения: слабость, озноб, гипертермия, астения, повышенная утомляемость. После внутривенного введения препарата возможны локальный отек и боль, эритема, язвы на коже и флебит в месте инъекции. Учитывая возможность экстравазации, рекомендуется тщательно контролировать состояние места инфузии на предмет возможной инфильтрации во время введения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Репродуктивные расстройства: нарушение сперматогенеза, нарушение овуляции; болезненная гинекомастия, аменорея, азооспермия.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте. Не переохлаждать.

Несовместимость.

Цисплатин вступает в реакцию с алюминием с образованием черного платинового осадка. Поэтому при приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать инструменты с частями, содержащими алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев и т.д.).

Цисплатин нельзя смешивать с какими-либо лекарственными препаратами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Цисплатин-Мили нельзя разводить 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором маннитола, а можно только их смесями с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Антиоксиданты (например, натрия метабисульфит), бикарбонаты (натрия бикарбонат), сульфаты, фторурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.

Упаковка. По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Венус Ремедис Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджри, ЭРИР Фейз-И (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия.

Заявитель. Мили Хелскер Лимитед.

Местонахождение заявителя.

2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия,

TA1 4AS, Великобритания.

Цисплатин-мили