Cisplatino-Mili

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Cisplatino-Mili (CISPLATIN - MILI)

Composizione:

Principio attivo: cisplatino;

1 ml di soluzione contiene 0,5 mg di cisplatino;

Eccipienti: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino. Agente antitumorale. Codice ATC L01X A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il cisplatino (cis-diamminodicloroplatino-II) è un composto inorganico contenente un metallo pesante – il platino. Il cisplatino si lega a tutte le basi del DNA, in particolare agli atomi N-7 della guanina e dell'adenina, e inibisce la sintesi del DNA a causa della formazione di legami incrociati (cross-linking) all'interno dei filamenti di DNA e tra di essi. Anche la sintesi delle proteine e dell'RNA risulta inibita, sebbene in misura minore.

Sebbene l'azione antineoplastica del cisplatino sia principalmente legata all'inibizione della sintesi del DNA, esistono anche altri meccanismi della sua attività. In particolare, il cisplatino aumenta l'immunogenicità delle neoplasie. L'azione oncolitica del cisplatino è paragonabile a quella delle sostanze alchilanti. Il cisplatino possiede inoltre proprietà immunosoppressive e antibatteriche e aumenta la sensibilità ai trattamenti radianti.

L'azione del cisplatino sulle cellule non dipende dalla fase del ciclo cellulare.

Farmacocinetica. Dopo somministrazione endovenosa alle dosi di 20-120 mg/m² di superficie corporea, il cisplatino si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti. La concentrazione più elevata di platino si osserva nel fegato, nella prostata e nei reni; concentrazioni leggermente inferiori si riscontrano nella vescica urinaria, nei muscoli, nei testicoli, nel pancreas e nella milza; le concentrazioni più basse si registrano nell'intestino, nelle ghiandole surrenali, nel cuore, nei polmoni, nel cervello, compreso il cervelletto. Entro 2 ore dall'infusione, oltre il 90% della quantità totale di cisplatino presente nel plasma sanguigno si lega alle proteine. Questo legame è probabilmente irreversibile. Il cisplatino legato alle proteine non possiede attività antitumorale. La farmacocinetica del cisplatino è di tipo non lineare. Senza l'intervento di enzimi, il cisplatino si trasforma in uno o più metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa in bolo alle dosi di 50-100 mg/m² di superficie corporea, l'eliminazione del cisplatino dal plasma sanguigno avviene in due fasi. La durata della semivita nella prima fase (di distribuzione) è compresa tra 10 e 60 minuti, mentre nella seconda fase (terminale) è di 2-5 giorni. Il tempo di semivita del cisplatino nel plasma sanguigno è più lungo nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Teoricamente, potrebbe essere più prolungato anche nei pazienti con ascite, a causa del marcato legame del cisplatino con le proteine.

A causa del significativo legame del platino con le proteine del sangue, si osserva un'eliminazione prolungata o incompleta del cisplatino dall'organismo. Nel periodo compreso tra 84 e 120 ore, attraverso le urine viene escreta dal 27 al 45% della dose sommininistrata. Con infusioni prolungate, la quantità di cisplatino escreto nelle urine è maggiore. L'escrezione attraverso le feci è minima; piccole quantità di platino sono state riscontrate nella cistifellea e nell'intestino crasso.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Carcinoma del testicolo diffuso o metastatico;
• carcinoma dell'ovaio diffuso o metastatico;
• carcinoma della vescica diffuso o metastatico;
• carcinoma squamoso della testa e del collo diffuso o metastatico;
• carcinoma polmonare non a piccole cellule diffuso o metastatico;
• carcinoma polmonare a piccole cellule diffuso o metastatico;
• trattamento delle neoplasie cervicali in combinazione con radioterapia.

Il Cisplatino può essere utilizzato sia come monoterapia che in terapia combinata.

Il medicinale è indicato per il trattamento di adulti e bambini.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al cisplatino, ad altri farmaci contenenti platino o a uno qualsiasi degli eccipienti, anamnesi nota.
• Alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min).
• Disidratazione (per prevenire gravi alterazioni della funzionalità renale è necessaria un'idratazione pre e post-infusione).
• Depressione midollare.
• Alterazioni dell'udito.
• Neuropatia causata dal trattamento con cisplatino.
• Gravidanza e allattamento.
• Somministrazione contemporanea al vaccino contro la febbre gialla e terapia profilattica con fenitoina.

Precauzioni particolari.

Come per tutti gli altri agenti citotossici, durante la manipolazione del cisplatino devono essere rispettate le norme di sicurezza: è obbligatorio l'uso di indumenti protettivi (guanti monouso, maschere, occhiali, camici, cuffie); se possibile, si consiglia di lavorare sotto cappa aspirante.

È necessario evitare il contatto delle soluzioni di cisplatino con la cute e/o le membrane mucose. In caso di contatto accidentale, la zona interessata deve essere sciacquata abbondantemente con acqua e trattata con crema in caso di irritazione (in soggetti sensibili al platino possono verificarsi reazioni cutanee).

Il personale medico in stato di gravidanza non deve manipolare il cisplatino.

Le soluzioni non utilizzate, gli strumenti e i materiali impiegati nella manipolazione del cisplatino devono essere smaltiti secondo procedure definite.

La determinazione della dose (calcolo della dose) di cisplatino deve essere effettuata con particolare cautela.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'effetto mielosoppressivo del cisplatino può essere potenziato dal trattamento concomitante con altri farmaci che inibiscono la funzione del midollo osseo o con radioterapia.

L'effetto nefrotossico del cisplatino può essere aumentato dal trattamento concomitante con farmaci ipotensivi contenenti furosemide, idralazina, diazossido e propranololo.

Nel trattamento concomitante con allopurinolo, colchicina, probenecid o sulfipirazone, può essere necessario correggere le dosi di questi farmaci, poiché il cisplatino provoca un aumento della concentrazione ematica di acido urico.

Eccezion fatta per i pazienti ai quali viene somministrato cisplatino in dosi superiori a 60 mg/m2 di superficie corporea e nei quali la diuresi non supera i 1000 ml nelle 24 ore, non si deve indurre un diuresi forzata con diuretici tubulari, poiché ciò potrebbe causare danno renale e aumentare l'ototossicità.

I sintomi dell'effetto ototossico del cisplatino (ad esempio vertigini, acufeni) possono essere mascherati dal trattamento concomitante con tiamina, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazine, tioxantini o trimetobenzamidi.

Farmaci nefrotossici (ad esempio cefalosporine, aminoglicosidi) e farmaci ototossici (ad esempio aminoglicosidi) potenziano l'effetto tossico del cisplatino sugli organi corrispondenti. Durante o dopo il trattamento con cisplatino, si deve prestare cautela nella somministrazione di farmaci eliminati principalmente attraverso i reni (ad esempio bleomicina e metotrexato), poiché il cisplatino può ridurre l'eliminazione renale.

Quando somministrato in combinazione con ifosfamide, è stata osservata un'aumentata escrezione proteica e un potenziamento della nefrotossicità. L'ifosfamide potenzia anche l'effetto ototossico del cisplatino, sebbene l'ifosfamide da solo non sia ototossico.

È stato osservato che la risposta al trattamento con cisplatino in pazienti con carcinoma ovarico progressivo è peggiore quando viene somministrata concomitante piridossina ed esametilmelamina.

È stato dimostrato che la somministrazione di paclitaxel dopo il cisplatino può ridurre il suo clearance del 33%, aumentando così la neurotossicità.

Nel trattamento combinato con cisplatino, bleomicina ed etoposide, in alcuni casi è stata osservata una riduzione della concentrazione ematica di litio. Pertanto, durante il trattamento si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di litio.

In pazienti con tumori metastatici o diffusi, il docetaxel in combinazione con cisplatino ha causato un effetto neurotossico più grave (dipendente dalla dose e sensoriale) rispetto a ciascuna delle due sostanze attive somministrate singolarmente in dosi simili.

Nel trattamento concomitante con cisplatino e ciclosporina, si deve considerare un'eccessiva soppressione del sistema immunitario con rischio di sviluppare linfoproliferazione.

Il cisplatino può ridurre l'assorbimento della fenitoina, riducendo così l'efficacia della terapia antiepilettica.

Composti chelanti, in particolare la penicillamina, possono ridurre l'efficacia del trattamento con cisplatino.

Durante e per un periodo di tre mesi dopo la fine del trattamento con cisplatino, non si devono somministrare vaccini vivi attenuati. La somministrazione del vaccino contro la febbre gialla è strettamente controindicata a causa del rischio di malattia sistemica letale. A causa del rischio di malattia sistemica, si raccomanda l'uso di vaccini inattivati.

Nel trattamento concomitante con anticoagulanti orali, si raccomanda di controllare regolarmente il valore del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Nei pazienti che ricevono contemporaneamente cisplatino e farmaci anticonvulsivanti, la concentrazione ematica di questi ultimi può ridursi a livelli subterapeutici.

Caratteristiche di impiego.

Il cisplatino reagisce con l'alluminio formando un precipitato nero di platino. Pertanto, si deve evitare l'uso di strumenti contenenti alluminio (ad esempio sistemi per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe). Per ulteriori dettagli, vedere la sezione «Incompatibilità».

Il trattamento con cisplatino deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato.

Il cisplatino è caratterizzato da effetti tossici ototossici, nefrotossici e neurotossici cumulativi. La sua tossicità può aumentare quando somministrato in combinazione con altri farmaci che esercitano effetti tossici sugli organi e sui sistemi menzionati.

Nefrotossicità.

Il cisplatino causa gravi effetti nefrotossici cumulativi. L'insufficienza renale cumulativa e dose-dipendente rappresenta il principale fattore tossico che limita la dose di cisplatino. Più frequentemente si osserva una riduzione della filtrazione glomerulare, manifestata da un aumento dei livelli di creatinina sierica e da una riduzione del flusso plasmatico renale efficace. L'iperuricemia e l'iperalbuminemia possono favorire lo sviluppo della nefrotossicità. Prima della somministrazione della dose successiva, è necessario accertare la normalizzazione della funzionalità renale. Per ridurre la nefrotossicità, è necessario effettuare un'idratazione adeguata del paziente prima, durante e dopo la somministrazione endovenosa di cisplatino. Un diuresi di 100 ml/ora o superiore minimizza l'effetto nefrotossico del cisplatino. Un'adeguata diuresi può essere garantita mediante un'idratazione preliminare con 2 litri di soluzione appropriata per via endovenosa oppure con un'analoga idratazione dopo la somministrazione del cisplatino (si raccomanda la somministrazione di una soluzione in quantità di 2500 ml/m² entro 24 ore). Se l'idratazione attiva non è sufficiente a mantenere un'adeguata diuresi, possono essere somministrati diuretici osmotici (ad esempio, mannitolo).

Neuropatia.

Sono stati riportati casi di neuropatia grave. Queste complicazioni possono essere irreversibili e manifestarsi con parastesie, areflessia, perdita della sensibilità propriocettiva e della sensibilità alle vibrazioni. Sono stati inoltre riportati casi di perdita della funzione motoria. I pazienti devono essere sottoposti a esami neurologici regolari.

Ototossicità.

I sintomi di ototossicità possono includere acufeni e/o alterazioni dell'udito nelle alte frequenze (da 4000 a 8000 Hz). In alcuni casi, possono verificarsi alterazioni dell'udito nel normale campo uditivo (250-2000 Hz). La perdita dell'udito può essere unilaterale o bilaterale e si verifica con maggiore frequenza e gravità con le somministrazioni ripetute del farmaco, ma in singoli casi è stata riportata sordità anche dopo la prima somministrazione di cisplatino. Sono possibili anche sordità e alterazioni della funzione vestibolare associate a vertigini sistemiche (vertigini). La radioterapia pregressa o concomitante della regione cranica aumenta il rischio di complicanze ototossiche, che potrebbe essere correlata al picco di concentrazione plasmatica di cisplatino. Tuttavia, solo in rari casi i pazienti perdono la capacità di comunicare normalmente dopo il trattamento con cisplatino. Nei bambini, le complicazioni possono essere più gravi. Non è chiaro se l'ototossicità indotta dal cisplatino sia reversibile. Prima dell'inizio del trattamento con cisplatino e prima di ogni ciclo successivo, è necessario eseguire un'audiometria.

Prima, durante e dopo il trattamento con cisplatino, devono essere monitorati:

• funzionalità renale;
• funzionalità epatica;
• funzionalità del sistema emopoietico (numero di eritrociti, leucociti e piastrine);
• livelli di elettroliti nel siero (concentrazioni di calcio, sodio, potassio, magnesio).

Gli esami devono essere ripetuti settimanalmente per tutta la durata del trattamento con cisplatino.

Il ciclo successivo di terapia non deve essere iniziato prima della normalizzazione dei principali parametri, ovvero (negli adulti):

• creatinina sierica: ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• urea: < 25 mg/dl;
• numero di leucociti: > 4,0 × 10⁹/l;
• numero di piastrine: > 100 × 10⁹/l;
• audiometria: risultati entro i limiti normali.

Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti con neuropatia periferica non causata da cisplatino e di pazienti con infezioni batteriche o virali acute.

Reazioni nel sito di somministrazione.

Considerata la possibilità di extravasazione, durante la somministrazione del farmaco si raccomanda un attento monitoraggio per eventuali infiltrazioni nel sito di infusione.

In caso di extravasazione, è necessario:

• interrompere immediatamente l'infusione di cisplatino;
• senza muovere l'ago, aspirare l'extravasato dai tessuti e lavarli con soluzione fisiologica allo 0,9% (in particolare se viene utilizzata una soluzione per infusione con concentrazione di cisplatino superiore a quella raccomandata).

Nausea e vomito.

Dopo la somministrazione di cisplatino, sono frequenti nausea, vomito e diarrea (solitamente entro 1-4 ore dalla somministrazione). Tali sintomi si risolvono nella maggior parte dei pazienti entro 24 ore. Nausea e anoressia di intensità minore possono persistere fino a 7 giorni dopo la somministrazione del farmaco. L'uso profilattico di antiemetici può aiutare a prevenire nausea e vomito o ridurne l'intensità. Le perdite di liquidi dovute a vomito o diarrea devono essere compensate.

Mielsoppressione e alterazioni ematiche.

Il cisplatino causa leucopenia, trombocitopenia e anemia dose-dipendenti e prevalentemente reversibili. La mielosoppressione ha carattere cumulativo. Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica di tipo Coombs-positiva (reversibile dopo la sospensione della terapia). Sono stati riportati casi di emolisi, possibilmente indotta dal cisplatino. Dopo somministrazione di cisplatino ad alte dosi, è possibile un grave inibizione della funzione del midollo osseo (compreso agranulocitosi e/o anemia aplastica). Circa 14 giorni dopo la somministrazione di cisplatino, il numero di leucociti nei pazienti può ridursi significativamente (fino a 1,5 × 10⁹/l o meno). Il numero minimo di piastrine si osserva circa 21 giorni dopo (in alcuni pazienti può scendere a 50 × 0⁹/l o meno). I valori si normalizzano circa 39 giorni dopo.

Alterazioni elettrolitiche.

A causa del danno al sistema renale indotto dal cisplatino, nei tubuli renali si riduce il riassorbimento di alcuni cationi e possono insorgere alterazioni elettrolitiche (ipomagnesemia, ipocalcemia, iponatriemia, ipofosfatemia, ipokaliemia). È fondamentale il monitoraggio degli elettroliti.

Reazioni allergiche.

Come per altri farmaci a base di platino, durante la perfusione possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità (reazioni anafilattiche). In tal caso, la perfusione deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento sintomatico appropriato (antistaminici, adrenalina e/o glucocorticoidi). Sono state riportate reazioni crociate, talvolta letali, con tutti i composti di platino.

Potenziale cancerogenicità.

Teoricamente, il cisplatino è cancerogeno (in base al suo meccanismo d'azione), ma non vi sono prove pratiche a sostegno. In singoli casi sono stati osservati segni di leucemia acuta in seguito alla terapia con cisplatino, generalmente associati anche ad altri farmaci leucemogeni.

Mutagenicità, teratogenicità, embriotossicità.

Il cisplatino è un mutageno batterico e causa aberrazioni cromosomiche in colture cellulari animali. Il cisplatino ha effetti teratogeni ed embriotossici nei topi.

Infezioni.

Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti con infezioni batteriche o virali acute.

Fertilità.

Il cisplatino può causare sterilità temporanea o permanente. Pertanto, agli uomini che desiderano avere figli in futuro si raccomanda di consultarsi riguardo alla criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non vi è un numero sufficiente di dati sull'uso di cisplatino in donne in gravidanza. Il cisplatino può avere effetti tossici sul feto e, sulla base delle sue proprietà farmacologiche, può causare gravi malformazioni fetali. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva e cancerogenicità transplacentare. Pertanto, il cisplatino non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che non vi siano indicazioni vitali.

Sia agli uomini che alle donne in età fertile che assumono cisplatino, si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi per prevenire la gravidanza durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia. Se dopo la conclusione del trattamento il paziente desidera avere figli, è necessario consultare un genetista specializzato.

Allattamento. Il cisplatino è stato riscontrato nel latte materno; pertanto, l'allattamento al seno durante la terapia con cisplatino è controindicato.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, il profilo delle reazioni avverse (ad esempio, nefrotossicità) potrebbe influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Ai pazienti che manifestano tali effetti (ad esempio, sonnolenza o vomito) non si deve consentire di guidare automobili o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Cisplatino-Mili, concentrato per soluzione per infusione, deve essere diluito prima dell'uso.

Preparazione della soluzione per infusione.

Cisplatino-Mili deve essere diluito in condizioni asettiche prima dell'uso. Durante la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione, non devono essere utilizzati dispositivi medici contenenti alluminio se possono venire a contatto con il medicinale (questo riguarda sistemi per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe).

La quantità necessaria di concentrato per soluzione per infusione, calcolata secondo le raccomandazioni riportate, deve essere diluita in 1-2 litri di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio oppure in una miscela di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio e soluzione di glucosio al 5% nel rapporto 1:1 (in tale soluzione la concentrazione di cloruro di sodio è dello 0,45% e quella di glucosio del 2,5%).

Qualora non fosse possibile effettuare l'idratazione prima della somministrazione del cisplatino, il concentrato può essere diluito anche in una miscela di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio e soluzione di mannitolo al 5% nel rapporto 1:1 (in tale soluzione la concentrazione di cloruro di sodio è dello 0,45% e quella di mannitolo del 2,5%).

Le soluzioni per infusione contenenti cisplatino alla concentrazione di 0,1 mg/ml, ottenute diluendo Cisplatino-Mili con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio oppure con la miscela di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio e soluzione di glucosio al 5% nel rapporto 1:1, sono fisicamente e chimicamente stabili per 28 giorni, mentre quelle diluite con la miscela di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio e soluzione di mannitolo al 5% nel rapporto 1:1 sono stabili per 48 ore, se conservate al riparo dalla luce a una temperatura di 2-8 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se non viene utilizzata immediatamente, la conservazione deve essere controllata dal personale medico o dal medico curante. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la soluzione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e certificate.

È possibile utilizzare esclusivamente soluzioni limpide, incolori e prive di inclusioni meccaniche visibili. La soluzione per infusione è destinata all'uso monouso.

La soluzione diluita deve essere somministrata esclusivamente per infusione endovenosa in goccia.

Dosi per adulti e bambini

Le dosi di cisplatino devono essere stabilite in base alla patologia, alla risposta attesa del paziente alla terapia e al fatto che il cisplatino venga utilizzato come monoterapia o come componente di una chemioterapia combinata. Le dosi riportate di seguito sono raccomandate sia per adulti che per bambini.

Nel caso di monoterapia, si raccomandano i seguenti schemi terapeutici:

• somministrazione singola di 50-120 mg/m² di superficie corporea ogni 3-4 settimane;
• somministrazione giornaliera di 15-20 mg/m² di superficie corporea per 5 giorni consecutivi, con ripetizione dei cicli ogni 3-4 settimane.

Nella chemioterapia combinata, le dosi devono essere più basse. La dose standard è di 20 mg/m² o superiore, somministrata singolarmente ogni 3-4 settimane.

Il ciclo successivo di trattamento può essere iniziato solo dopo una valutazione completa delle condizioni del paziente (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale o con soppressione della funzione del midollo osseo

In caso di alterazioni della funzionalità renale o di soppressione della funzione del midollo osseo, le dosi del medicinale devono essere opportunamente ridotte.

Modalità di somministrazione

Per infusione endovenosa in goccia.

La soluzione per infusione deve essere somministrata esclusivamente per infusione endovenosa in goccia per un periodo di 6-8 ore. Per un periodo compreso tra 2 e 12 ore prima della somministrazione del medicinale e per almeno 6 ore dopo il termine dell'infusione di cisplatino, deve essere effettuata un'idratazione adeguata, necessaria per mantenere un diuresi sufficiente durante e dopo la somministrazione del cisplatino. L'idratazione viene effettuata mediante infusione endovenosa di una delle seguenti soluzioni: soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio oppure miscela di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio e soluzione di glucosio al 5% nel rapporto 1:1.

Idratazione prima del trattamento con cisplatino: infusione endovenosa di una delle soluzioni indicate alla velocità di 100-200 ml/ora per 6-12 ore, con un volume totale di almeno 1 litro.

Idratazione dopo la somministrazione del medicinale: infusione endovenosa di ulteriori 2 litri di una delle soluzioni indicate alla velocità di 100-200 ml/ora per 6-12 ore. Se dopo l'idratazione la diuresi è inferiore a 100-200 ml/ora, può rendersi necessario un diuresi forzata. In tal caso, al paziente deve essere somministrato per via endovenosa 37,5 mg di mannitolo sotto forma di soluzione al 10% (375 ml di soluzione di mannitolo al 10%) oppure devono essere utilizzati diuretici, a condizione che la funzionalità renale sia normale. Il mannitolo o i diuretici devono essere somministrati anche nei casi in cui la dose di cisplatino superi i 60 mg/m² di superficie corporea. È necessario che il paziente assuma una grande quantità di liquidi nelle 24 ore successive all'infusione di cisplatino per garantire un'adeguata escrezione urinaria.

Bambini.

Nei bambini, prima dell'inizio del ciclo successivo di trattamento, è necessario verificare che i principali parametri (creatinina sierica, urea, leucociti, piastrine, audiogramma) siano tornati ai valori normali per l'età.

Intossicazione.

Un'intossicazione acuta da cisplatino può causare insufficienza renale, insufficienza epatica, sordità, tossicità oculare (incluso distacco della retina), marcata soppressione della funzione del midollo osseo, nausea refrattaria al trattamento, vomito e/o neuropatia. L'intossicazione può essere letale. Un'idratazione adeguata e un diuresi osmotico immediatamente dopo l'intossicazione possono ridurre l'effetto tossico del cisplatino.

In caso di grave intossicazione (≥ 200 mg/m² di superficie corporea), poiché il cisplatino attraversa la barriera ematoencefalica, può verificarsi un effetto diretto sul centro respiratorio con conseguenti disturbi respiratori potenzialmente letali e alterazioni dell'equilibrio acido-base.

Non esiste un antidoto specifico per l'intossicazione da cisplatino. Anche se si effettua emodialisi entro 4 ore dall'intossicazione, l'effetto di eliminazione del cisplatino dall'organismo sarà molto limitato, poiché il cisplatino si lega rapidamente e fortemente alle proteine.

In caso di intossicazione, sono indicate misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati dipendono dalle dosi di cisplatino e possono avere carattere cumulativo.

Infezioni e infestazioni: sepsi, infezioni (talvolta con complicanze infettive a esito letale).

Patologie del rene e del sistema urinario: nefrotossicità (di carattere cumulativo); alterazione della funzione renale; insufficienza renale acuta con necrosi tubulare, manifestata da uremia o anuria; insufficienza renale (può essere sia reversibile che irreversibile), iperuricemia (asintomatica o con sintomi di gotta); aumento della concentrazione di creatinina e urea nel siero. L'idratazione prima e dopo la somministrazione di cisplatino e un diuresi di 100 ml/ora o superiore riducono il rischio di lesioni nefrotossiche. (vedere sezioni «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Patologie del sistema emolinfopoietico: leucopenia, trombocitopenia, anemia, mielosoppressione (di carattere cumulativo), grave soppressione della funzione del midollo osseo, inclusi agranulocitosi e/o anemia aplastica (dopo somministrazione di cisplatino ad alte dosi); anemia emolitica positiva al test di Coombs (reversibile dopo la fine della terapia), emolisi (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche: leucemia acuta, leucemia secondaria non linfoblastica. Teoricamente il cisplatino ha carattere cancerogeno (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie del sistema gastrointestinale: anoressia, nausea, vomito, dolore addominale, costipazione, diarrea, mucosite orale, depositi metallici sulle gengive, singhiozzo (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie del sistema epatobiliare: epatotossicità, alterazione della funzione epatica (con aumento dei livelli sierici delle transaminasi), aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina nel sangue.

Disturbi metabolici: ipomagnesiemia, ipocalcemia, iponatriemia, ipofosfatemia, ipokaliemia (con spasmi muscolari e/o alterazioni dell'ECG), aumento della concentrazione di ferro nel sangue, riduzione del livello di albumina, ipercolesterolemia. Disidratazione.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: ototossicità (di carattere cumulativo), alterazione dell'udito nell'intervallo di alte frequenze (4000-8000 Hz) o nell'intervallo uditivo normale (250-2000 Hz); acufeni, sordità, alterazioni vestibolari associate a vertigini sistemiche (vertigine) (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie dell'occhio: alterazioni visive, alterazioni della percezione dei colori, perdita della vista, neurite ottica, visione offuscata, pigmentazione della retina, neurite retrobulbare monolaterale con perdita dell'acuità visiva, edema della papilla ottica con alterazioni visive, cecità corticale. Gli effetti indesiderati a carico dell'occhio possono essere reversibili e la vista può ripristinarsi dopo la fine del trattamento.

Patologie del sistema nervoso: neurotossicità, neuropatia periferica (solitamente bilaterale e sensoriale), neuropatia (parestesie, ariflessia, perdita della sensibilità vibratoria e propriocettiva), perdita della funzione gustativa, perdita della funzione tattile, neurite retrobulbare con perdita della vista e alterazioni delle funzioni cerebrali (confusione mentale, linguaggio indistinto, cecità corticale, perdita di memoria, paralisi), sintomo di Lhermitte, neuropatia autonoma e mielopatia del midollo spinale, gravi lesioni cerebrali (complicanze cerebrovascolari acute, arterite cerebrale, occlusione dell'arteria carotidea, encefalopatia, ictus emorragico, ictus ischemico), convulsioni. Se in un paziente si manifesta uno dei sintomi cerebrali sopra elencati, il trattamento con cisplatino deve essere immediatamente interrotto. L'azione neurotossica del cisplatino può essere reversibile, ma in alcuni pazienti le funzioni alterate non si ripristinano neppure dopo la fine del trattamento con cisplatino. I sintomi di neurotossicità possono manifestarsi sia dopo un trattamento prolungato che dopo la somministrazione della prima dose (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie del sistema immunitario: immunosoppressione, reazioni allergiche, reazioni anafilattiche (con manifestazioni come eruzioni cutanee, orticaria, eritema, prurito), angioedema, ipotensione arteriosa, tachicardia, dispnea, broncospasmo, edema del viso, svenimento. In tali casi può essere necessario un trattamento con antistaminici, adrenalina (epinefrina) e steroidi (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, eritema, prurito, alopecia.

Patologie del sistema respiratorio: dispnea, broncospasmo, raucedine, sibili polmonari, polmonite, insufficienza respiratoria.

Patologie del sistema cardiocircolatorio: alterazioni del ritmo cardiaco (bradicardia, tachicardia e altre aritmie), alterazioni dell'ECG, arresto cardiaco (estremamente raro con trattamento con cisplatino in combinazione con altri citostatici), grave malattia coronarica ischemica, alterazioni della funzione cardiaca, infarto miocardico.

Patologie del sistema vascolare: ipotensione arteriosa, alterazioni vascolari (ischemia cerebrale o coronarica, alterazioni della circolazione periferica simili al sindrome di Raynaud), microangiopatia trombotica (sindrome emolitico-uremica), leucoencefalopatia, embolia arteriosa polmonare, microangiopatia trombotica in combinazione con sindrome emolitico-uremica.

Patologie del sistema endocrino: aumento del livello di amilasi nel siero, inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione: debolezza, brividi, ipertermia, astenia, affaticamento accentuato. Dopo somministrazione endovenosa del farmaco è possibile un edema locale e dolore, eritema, ulcere cutanee e flebite nel sito di iniezione. Considerata la possibilità di extravasazione, si raccomanda un attento monitoraggio del sito di infusione per rilevare eventuali infiltrazioni durante la somministrazione del farmaco (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Disturbi riproduttivi: alterazione della spermatogenesi, alterazione dell'ovulazione; ginecomastia dolorosa, amenorrea, azoospermia.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC, nell'imballaggio originale e in luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

Il cisplatino reagisce con l'alluminio formando un precipitato nero di platino. Pertanto, durante la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione, non devono essere utilizzati strumenti con parti contenenti alluminio che possano venire a contatto con il farmaco (questo vale per i sistemi per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe, ecc.).

Il cisplatino non deve essere mescolato con altri farmaci, salvo quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Cisplatino-Mili non deve essere diluito con soluzione glucosata al 5% o con soluzione al 5% di mannitolo, ma solo con loro miscele in soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio.

Antiossidanti (ad esempio, metabisolfito sodico), bicarbonati (bicarbonato di sodio), solfati, fluorouracile e paclitaxel possono inattivare il cisplatino nei sistemi per infusione.

Confezione. 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Venus Remedies Limited.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Hill Top Industrial Estate, Jarmandhri, ERIPR Phase-I (Ext.), Batoli Kalan, Baddi, distretto Solan, Himachal Pradesh 173205, India.

Richiedente. Mili Healthcare Limited.

Indirizzo del richiedente.

2° piano, ufficio, 4 Charterfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inghilterra,
TA1 4AS, Regno Unito.