Cisplatino-Mili

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CISPLATINO - MILI (CISPLATIN - MILI)

Composición:

Principio activo: cisplatino;

1 ml de solución contiene 0,5 mg de cisplatino;

Excipientes: cloruro de sodio, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino. Medicamento antitumoral. Código ATC L01X A01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia.

El cisplatino (cis-diaminodicloroplatino-II) es un compuesto inorgánico que contiene un metal pesado: platino. El cisplatino se une a todas las bases del ADN, especialmente a los átomos N-7 de la guanina y la adenina, e inhibe la síntesis del ADN mediante la formación de enlaces cruzados (puentes) dentro de las cadenas de ADN y entre ellas. También se inhiben la síntesis de proteínas y ARN, aunque en menor grado.

Aunque el efecto antineoplásico del cisplatino está principalmente relacionado con la inhibición de la síntesis del ADN, existen otros mecanismos de su acción antineoplásica. En particular, el cisplatino aumenta la inmunogenicidad de los tumores. La acción oncolítica del cisplatino es comparable a la de los agentes alquilantes. El cisplatino también posee propiedades inmunosupresoras y antibacterianas, y aumenta la sensibilidad a la radiación.

La acción del cisplatino sobre las células no depende de la fase del ciclo celular.

Farmacocinética. Tras la administración intravenosa en dosis de 20-120 mg/m² de superficie corporal, el cisplatino se distribuye rápidamente en todos los tejidos. La concentración más alta de platino se observa en el hígado, la próstata y los riñones; algo más baja en la vejiga urinaria, músculos, testículos, páncreas y bazo; y la más baja en el intestino, glándulas suprarrenales, corazón, pulmones, cerebro, incluyendo el cerebelo. Dos horas después de la administración, más del 90 % de la cantidad total de cisplatino en el plasma sanguíneo se une a proteínas. Esta unión es probablemente irreversible. El cisplatino unido a proteínas carece de propiedades antineoplásicas. La farmacocinética del cisplatino es no lineal. Sin intervención enzimática, se transforma en uno o varios metabolitos. Tras la administración intravenosa en bolo en dosis de 50-100 mg/m² de superficie corporal, la eliminación del cisplatino del plasma sanguíneo presenta un carácter bifásico. La duración del período de semivida en la primera fase (de distribución) es de 10 a 60 minutos, y en la segunda fase (terminal) de 2 a 5 días. El período de semivida del cisplatino en el plasma sanguíneo es más prolongado en pacientes con alteraciones de la función renal. Teóricamente, también podría ser más largo en pacientes con ascitis debido a la intensa unión del cisplatino a las proteínas.

Debido a la marcada unión del platino a las proteínas sanguíneas, se observa una eliminación prolongada o incompleta del cisplatino del organismo. En un período de 84 a 120 horas, se excreta por la orina entre el 27 % y el 45 % de la dosis administrada. Con infusiones prolongadas, la cantidad de cisplatino excretado por la orina es mayor. La excreción por heces es mínima; se detecta una pequeña cantidad de platino en la vesícula biliar y en el intestino grueso.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Cáncer testicular avanzado o metastásico;
• cáncer ovárico avanzado o metastásico;
• cáncer de vejiga avanzado o metastásico;
• carcinoma de células escamosas avanzado o metastásico de cabeza y cuello;
• cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico;
• cáncer de pulmón microcítico avanzado o metastásico;
• tratamiento de tumores cervicales en combinación con radioterapia.

El cisplatino puede administrarse tanto como monoterapia como parte de un tratamiento combinado.

El medicamento está indicado para el tratamiento de adultos y niños.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al cisplatino, a otros medicamentos que contengan platino o a cualquiera de los componentes del medicamento en la historia clínica.
• Alteración de la función renal (clearance de creatinina < 60 ml/min).
• Deshidratación del organismo (para prevenir alteraciones renales graves, se requiere hidratación previa y posterior).
• Supresión de la función de la médula ósea.
• Alteraciones auditivas.
• Neuropatía provocada por el tratamiento con cisplatino.
• Embarazo y lactancia.
• Uso concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla y realización de profilaxis con fenitoína.

Precauciones especiales.

Al igual que con cualquier otro medicamento citotóxico, al manipular cisplatino deben observarse estrictamente las normas de seguridad: es obligatorio el uso de ropa protectora (guantes desechables, mascarillas, gafas, batas, gorros).

Debe evitarse el contacto de las soluciones de cisplatino con la piel y/o membranas mucosas. Si esto ocurre, la zona afectada debe lavarse abundantemente con agua y aplicar crema en caso de irritación (en algunas personas sensibles al platino pueden presentarse reacciones cutáneas).

Los profesionales sanitarios embarazadas no deben manipular cisplatino.

Las soluciones no utilizadas, así como los instrumentos y materiales empleados en la manipulación del cisplatino, deben eliminarse según el procedimiento establecido.

La dosificación (cálculo de la dosis) del cisplatino debe realizarse con especial precaución.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El efecto mielosupresor del cisplatino se intensifica con el uso concomitante de otros fármacos que suprimen la médula ósea o con radioterapia.

El efecto nefrotóxico del cisplatino puede aumentar con el tratamiento concomitante con antihipertensivos que contienen furosemida, hidralazina, diazóxido o propranolol.

Con el uso concomitante de alopurinol, colchicina, probenecida o sulfipirazona, a veces es necesario ajustar las dosis de estos fármacos, ya que el cisplatino provoca un aumento de la concentración de ácido úrico en sangre.

Excepto en pacientes a los que se administre cisplatino en dosis superiores a 60 mg/m² de superficie corporal y cuya diuresis no supere los 1000 ml en 24 horas, no debe realizarse diuresis forzada con diuréticos de túbulo renal, ya que esto podría provocar daño renal y aumentar la ototoxicidad.

Los síntomas de la acción ototóxica del cisplatino (por ejemplo, vértigo, acúfenos) pueden enmascararse con el uso concomitante de tiaminas, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazinas, tiocatinas o trimetobenzamidas.

Los medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, cefalosporinas, aminoglucósidos) y los fármacos ototóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos) potencian el efecto tóxico del cisplatino sobre los órganos correspondientes. Durante o después del tratamiento con cisplatino, debe administrarse con precaución cualquier fármaco que se elimine principalmente por vía renal (por ejemplo, bleomicina y metotrexato), ya que el cisplatino puede reducir la eliminación renal.

Se ha observado que la combinación de cisplatino aumenta la excreción de proteínas y potencia su nefrotoxicidad. El ifosfamida también potencia el efecto ototóxico del cisplatino, aunque el ifosfamida por sí solo no es ototóxico.

Se ha señalado que la respuesta al tratamiento con cisplatino en pacientes con cáncer ovárico progresivo es peor cuando se administra concomitantemente piridoxina y hexametilmelamina.

Se ha demostrado que, tras la administración de cisplatino, el aclaramiento del paclitaxel puede reducirse hasta un 33 %, lo que puede intensificar la neurotoxicidad.

Durante la terapia combinada con cisplatino, bleomicina y etopósido, en varios casos se ha observado una disminución de la concentración de litio en sangre. Por ello, durante el tratamiento se recomienda controlar los niveles de litio.

En pacientes con tumores metastásicos o avanzados, el docetaxel en combinación con cisplatino ha provocado un efecto neurotóxico más grave (dependiente de la dosis y sensorial) que cualquiera de las sustancias activas empleadas como monoterapia en dosis similares.

Al administrar cisplatino y ciclosporina simultáneamente, debe considerarse la posibilidad de una supresión excesiva del sistema inmunitario con riesgo de desarrollar linfoproliferación.

El cisplatino puede reducir la absorción de fenitoína y, por tanto, disminuir la eficacia del tratamiento antiepiléptico.

Los compuestos quelantes, como la penicilamina, pueden reducir la eficacia del tratamiento con cisplatino.

Durante y hasta tres meses después de finalizar el tratamiento con cisplatino, no debe administrarse vacunas vivas. Está estrictamente contraindicado el uso de la vacuna contra la fiebre amarilla debido al riesgo de enfermedad sistémica letal. Debido al riesgo de enfermedad sistémica, se recomienda el uso de vacunas inactivadas.

Al administrar anticoagulantes orales simultáneamente, se recomienda realizar controles regulares del valor del índice de normalización internacional (INR).

En pacientes que reciben cisplatino y fármacos anticonvulsivos simultáneamente, la concentración de estos últimos en suero puede disminuir hasta niveles subterapéuticos.

Características de uso.

El cisplatino reacciona con el aluminio formando un precipitado negro de platino. Por ello, debe evitarse el uso de instrumental que contenga aluminio (por ejemplo, sistemas para infusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas). Para más detalles, véase la sección «Incompatibilidades».

El tratamiento con cisplatino debe realizarse bajo supervisión de un médico oncólogo cualificado.

El cisplatino presenta efectos ototóxicos, nefrotóxicos y neurotóxicos acumulativos. Su toxicidad puede aumentar cuando se administra en combinación con otros medicamentos que ejercen acción tóxica sobre los órganos y sistemas mencionados.

Nefrotoxicidad.

El cisplatino provoca efectos nefrotóxicos graves y acumulativos. La insuficiencia renal acumulativa y dependiente de la dosis es el principal factor de toxicidad que limita la dosis de cisplatino. Con mayor frecuencia se observa una disminución del índice de filtración glomerular, que se manifiesta por un aumento de los niveles séricos de creatinina y una reducción del flujo plasmático renal efectivo. La hiperuricemia y la hiperalbuminemia pueden favorecer el desarrollo de nefrotoxicidad. Antes de la administración de la siguiente dosis, debe confirmarse la normalización de la función renal. Para reducir la nefrotoxicidad, es necesario realizar una hidratación adecuada del paciente antes, durante y después de la administración intravenosa de cisplatino. Un diuresis de 100 ml/hora o más minimiza el efecto nefrotóxico del cisplatino. Un diuresis adecuado puede lograrse mediante hidratación previa con administración intravenosa de 2 litros de solución adecuada, o mediante una hidratación similar después de la administración del cisplatino (se recomienda administrar una solución en volumen de 2500 ml/m² durante 24 horas). Si la hidratación activa no es suficiente para mantener un diuresis adecuado, pueden administrarse diuréticos osmóticos (por ejemplo, manitol).

Neuropatía.

Se han notificado casos de neuropatía grave. Estas complicaciones pueden ser irreversibles y manifestarse como parestesias, arreflexia, pérdida de la sensibilidad propioceptiva y de la sensibilidad a la vibración. También se han notificado casos de pérdida de la función motora. Se debe realizar un examen neurológico regular de los pacientes.

Ototoxicidad.

Los síntomas de ototoxicidad pueden incluir acúfenos y/o alteraciones auditivas en el rango de frecuencias altas (4000 a 8000 Hz). En algunos casos, puede observarse pérdida auditiva en el rango auditivo normal (250-2000 Hz). La pérdida auditiva puede ser unilateral o bilateral y es más frecuente y grave con la administración repetida del fármaco, aunque en casos aislados se ha notificado sordera tras la primera dosis de cisplatino. También es posible la sordera y alteraciones del aparato vestibular combinadas con vértigo sistémico. La radioterapia previa o simultánea en la región craneal aumenta el riesgo de complicaciones ototóxicas, lo que podría estar relacionado con el pico de concentración de cisplatino en plasma. Sin embargo, solo en casos aislados los pacientes pierden la capacidad de comunicación normal tras el tratamiento con cisplatino. En niños, las complicaciones pueden ser más graves. No se ha determinado si la ototoxicidad inducida por cisplatino es reversible. Antes del inicio del tratamiento con cisplatino y antes de cada ciclo terapéutico subsiguiente, deben realizarse audiometrías.

Antes, durante y después del tratamiento con cisplatino, debe controlarse:

• función renal;
• función hepática;
• función del sistema hematopoyético (recuento de eritrocitos, leucocitos y plaquetas);
• niveles séricos de electrolitos (concentraciones de calcio, sodio, potasio, magnesio).

Los análisis deben repetirse semanalmente durante todo el período de tratamiento con cisplatino.

El siguiente ciclo terapéutico no debe iniciarse hasta que los principales parámetros se hayan normalizado, es decir (en adultos):

• creatinina sérica: ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• urea: < 25 mg/dl;
• recuento de leucocitos: > 4,0 × 10⁹/l;
• recuento de plaquetas: > 100 × 10⁹/l;
• audiometría: resultados dentro de los límites normales.

Debe tenerse especial precaución al tratar a pacientes con neuropatía periférica no causada por cisplatino, así como a pacientes con infecciones bacterianas o virales agudas.

Reacciones en el sitio de administración.

Debido al riesgo de extravasación, se recomienda una vigilancia estrecha durante la administración del fármaco para detectar posibles infiltraciones en el sitio de infusión.

En caso de extravasación, debe:

• interrumpir inmediatamente la infusión de cisplatino;
• sin mover la aguja, aspirar el extravasado de los tejidos y lavarlos con solución de cloruro sódico al 0,9 % (especialmente si se utiliza una solución para infusión con una concentración de cisplatino superior a la recomendada).

Náuseas y vómitos.

Tras la administración de cisplatino, son frecuentes náuseas, vómitos y diarrea (generalmente entre 1 y 4 horas después de la administración). Estos síntomas desaparecen en la mayoría de los pacientes en un plazo de 24 horas. Náuseas y anorexia de menor intensidad pueden persistir hasta 7 días tras la administración del fármaco. La administración profiláctica de antieméticos puede ayudar a prevenir las náuseas y los vómitos o reducir su intensidad. Las pérdidas de líquidos debidas a vómitos o diarrea deben compensarse.

Miéresis y alteraciones hematológicas.

El cisplatino provoca leucopenia, trombocitopenia y anemia dependientes de la dosis y principalmente reversibles. La mielosupresión tiene carácter acumulativo. Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica de Coombs positiva (reversible tras la finalización del tratamiento). También se ha notificado hemólisis posiblemente provocada por el cisplatino. Tras la administración de cisplatino en dosis altas, puede producirse una supresión grave de la médula ósea (incluyendo agranulocitosis y/o anemia aplásica). Aproximadamente 14 días tras la administración del cisplatino, el recuento de leucocitos puede disminuir significativamente (hasta 1,5 × 10⁹/l o menos). El recuento mínimo de plaquetas se observa aproximadamente a los 21 días (en algunos pacientes puede disminuir hasta 50 × 10⁹/l o menos). Los valores se normalizan aproximadamente a los 39 días.

Alteraciones electrolíticas.

Debido al daño del sistema renal provocado por el cisplatino, se reduce la reabsorción de ciertos cationes en los túbulos renales, lo que puede provocar alteraciones electrolíticas (hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipokalemia). Es fundamental el control de los electrolitos.

Reacciones alérgicas.

Como con otros medicamentos que contienen platino, durante la perfusión pueden aparecer manifestaciones de reacciones de hipersensibilidad (reacciones anafilácticas). En tal caso, debe interrumpirse la perfusión y comenzarse un tratamiento sintomático adecuado (antihistamínicos, adrenalina y/o glucocorticoides). Se han notificado reacciones cruzadas, a veces letales, con todos los compuestos de platino.

Potencial carcinogenicidad.

Teóricamente, el cisplatino es carcinogénico (según su mecanismo de acción), aunque no existen pruebas prácticas de ello. En casos aislados se han observado casos de leucemia aguda tras el tratamiento con cisplatino, que en general están asociados también con otros fármacos leucemógenos.

Mutagenicidad, teratogenicidad y embriotoxicidad.

El cisplatino es un mutágeno bacteriano y provoca aberraciones cromosómicas en cultivos de células animales. El cisplatino ejerce efectos teratogénicos y embriotóxicos en ratones.

Infecciones.

Debe tenerse especial precaución al tratar a pacientes con infecciones bacterianas o virales agudas.

Fertilidad.

El cisplatino puede provocar esterilidad temporal o permanente. Por ello, a los hombres que deseen tener hijos en el futuro se les debe aconsejar la criopreservación del semen antes de iniciar el tratamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No hay suficiente información sobre el uso de cisplatino en mujeres embarazadas. El cisplatino puede tener efectos tóxicos sobre el feto y, según sus propiedades farmacológicas, puede provocar malformaciones graves. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva y carcinogenicidad transplacentaria. Por tanto, el cisplatino no debe administrarse durante el embarazo, salvo que existan indicaciones vitales.

Tanto hombres como mujeres en edad fértil que tomen cisplatino deben utilizar métodos anticonceptivos para prevenir el embarazo durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de finalizarlo. Si tras la finalización del tratamiento el paciente desea tener hijos, debe consultar previamente a un especialista en genética.

Lactancia. El cisplatino ha sido detectado en la leche materna; por tanto, la lactancia está contrainicada durante el tratamiento con cisplatino.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fármaco en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, el perfil de reacciones adversas (por ejemplo, nefrotoxicidad) podría afectar negativamente a esta capacidad. Los pacientes que presenten estos efectos (por ejemplo, somnolencia o vómitos) no deben conducir vehículos ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El concentrado de cisplatino-Mili para la preparación de solución para infusión debe diluirse antes de su uso.

Preparación de la solución para infusión.

El concentrado de cisplatino-Mili debe diluirse en condiciones asépticas antes de su administración. No deben utilizarse dispositivos médicos cuyas partes contengan aluminio durante la preparación y administración de la solución para infusión, si estos pueden entrar en contacto con el medicamento (esto incluye sistemas para infusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas).

La cantidad necesaria del concentrado para solución para infusión, calculada según las recomendaciones indicadas, debe diluirse en 1-2 L de solución de cloruro sódico al 0,9 % o en una mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de glucosa al 5 % en proporción 1:1 (en esta solución la concentración de cloruro sódico es del 0,45 % y la de glucosa del 2,5 %).

Si no es posible la hidratación previa a la administración de cisplatino, el concentrado también puede diluirse en una mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de manitol al 5 % en proporción 1:1 (en esta solución la concentración de cloruro sódico es del 0,45 % y la de manitol del 2,5 %).

Las soluciones para infusión con una concentración de cisplatino de 0,1 mg/mL, preparadas diluyendo cisplatino-Mili con solución de cloruro sódico al 0,9 % o con la mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de glucosa al 5 % en proporción 1:1, son físicamente y químicamente estables durante 28 días. Las diluidas con la mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de manitol al 5 % en proporción 1:1 son estables durante 48 horas, siempre que se almacenen en un lugar protegido de la luz a una temperatura de 2-8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión debe administrarse inmediatamente después de su preparación. Si no se utiliza inmediatamente, el personal médico o el médico deben supervisar el tiempo y las condiciones de almacenamiento. Por lo general, el tiempo de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, a menos que la solución se haya preparado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo deben utilizarse soluciones transparentes, incoloras y sin partículas mecánicas visibles. La solución para infusión está destinada únicamente para uso único.

La solución diluida solo puede administrarse mediante infusión intravenosa gota a gota.

Dosis para adultos y niños

Las dosis de cisplatino deben determinarse según la patología, la respuesta esperada del paciente al tratamiento y si el cisplatino se utiliza como monoterapia o como parte de una quimioterapia combinada. Las dosis indicadas a continuación son recomendadas tanto para adultos como para niños.

En monoterapia, se recomiendan los siguientes esquemas de tratamiento:

• Administración única de 50-120 mg/m² de superficie corporal cada 3-4 semanas;
• Administración diaria de 15-20 mg/m² de superficie corporal durante 5 días, con ciclos repetidos cada 3-4 semanas.

En quimioterapia combinada, las dosis deben ser más bajas. La dosis estándar es de 20 mg/m² o más, administrada una vez cada 3-4 semanas.

El siguiente ciclo de tratamiento solo debe iniciarse tras una evaluación completa del estado del paciente (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función renal o supresión de la médula ósea

En caso de alteración de la función renal o supresión de la médula ósea, las dosis del medicamento deben reducirse adecuadamente.

Vía de administración

Para infusión intravenosa gota a gota.

La solución para infusión solo debe administrarse mediante infusión intravenosa gota a gota durante 6-8 horas. Debe realizarse una hidratación adecuada 2-12 horas antes de la administración del medicamento y durante al menos 6 horas después de finalizar la infusión de cisplatino, con el fin de mantener un diuresis suficiente durante y tras la administración del cisplatino. La hidratación se realiza mediante infusión intravenosa de una de las siguientes soluciones: solución de cloruro sódico al 0,9 % o mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de glucosa al 5 % en proporción 1:1.

Hidratación previa al tratamiento con cisplatino: infusión intravenosa de una de las soluciones mencionadas a una velocidad de 100-200 mL/h durante 6-12 horas, con un volumen total de al menos 1 L.

Hidratación tras la administración del medicamento: infusión intravenosa adicional de 2 L de una de las soluciones mencionadas a una velocidad de 100-200 mL/h durante 6-12 horas. Si tras la hidratación la diuresis es inferior a 100-200 mL/h, puede ser necesario un diuresis forzado. Para ello, administrar al paciente 37,5 mg de manitol en forma de solución al 10 % (375 mL de solución de manitol al 10 %) por vía intravenosa, o utilizar diuréticos, siempre que la función renal sea normal. El manitol o los diuréticos también deben administrarse cuando la dosis de cisplatino supere los 60 mg/m² de superficie corporal. Es necesario que el paciente ingiera grandes cantidades de líquidos durante las 24 horas siguientes a la infusión de cisplatino para asegurar una excreción urinaria adecuada.

Niños.

En niños, antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento, deben comprobarse que los parámetros principales (creatinina sérica, urea, leucocitos, plaquetas, audiograma) hayan regresado a valores normales para la edad.

Sobredosificación.

Una sobredosificación aguda de cisplatino puede provocar insuficiencia renal, insuficiencia hepática, sordera, toxicidad oftálmica (incluyendo desprendimiento de retina), supresión marcada de la médula ósea, náuseas incontrolables, vómitos y/o neuropatía. La sobredosificación puede ser letal. Una hidratación adecuada y un diuresis osmótico inmediatos tras la sobredosificación pueden reducir el efecto tóxico del cisplatino.

En caso de sobredosificación significativa (≥ 200 mg/m² de superficie corporal), debido al paso del cisplatino a través de la barrera hematoencefálica, puede observarse un efecto directo sobre el centro respiratorio, provocando trastornos respiratorios potencialmente mortales y alteraciones del equilibrio ácido-base.

No existe antídoto específico para la sobredosificación con cisplatino. Incluso si se realiza hemodiálisis dentro de las 4 horas posteriores a la sobredosificación, el efecto de eliminación del cisplatino del organismo será muy limitado, ya que el cisplatino se une fuerte y rápidamente a las proteínas.

En caso de sobredosificación, deben aplicarse medidas de soporte generales.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos indeseables dependen de las dosis de cisplatino y pueden tener un carácter acumulativo.

Infecciones e infestaciones: sepsis, infecciones (a veces complicaciones infecciosas con resultado letal).

Trastornos renales y urinarios: nefrototoxicidad (de carácter acumulativo); alteración de la función renal; insuficiencia renal aguda con necrosis tubular, manifestada como uremia o anuria; insuficiencia renal (puede ser reversible o irreversible); hiperuricemia (asintomática o con síntomas de gota); aumento de la concentración de creatinina y urea en suero. La hidratación antes y después de la administración de cisplatino y un diuresis de 100 ml/h o más reducen el riesgo de lesiones nefrotóxicas. (Véase la sección «Precauciones de uso» y «Vía y dosis de administración»).

Trastornos del sistema hematológico y linfático: leucopenia, trombocitopenia, anemia, mielosupresión (de carácter acumulativo), supresión grave de la médula ósea incluyendo agranulocitosis y/o anemia aplásica (tras la administración de cisplatino en dosis altas); anemia hemolítica positiva en la prueba de Coombs (reversible tras la finalización del tratamiento), hemólisis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas: leucemia aguda, leucemia secundaria no linfoblástica. Teóricamente, el cisplatino tiene propiedades carcinogénicas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del aparato digestivo: anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, inflamación de las mucosas de la cavidad oral, depósitos metálicos en las encías, hipo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema hepatobiliar: hepatotoxicidad, alteración de la función hepática (con aumento de los niveles séricos de transaminasas), elevación de los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina en sangre.

Trastornos metabólicos: hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipopotasemia (con espasmos musculares y/o alteraciones en el ECG), aumento de la concentración de hierro en sangre, disminución del nivel de albúmina, hipercolesterolemia. Deshidratación.

Trastornos del oído y del aparato vestibular: ototoxicidad (de carácter acumulativo), alteración auditiva en el rango de frecuencias altas (4000-8000 Hz) o en el rango auditivo habitual (250-2000 Hz); acúfenos, sordera, alteraciones del aparato vestibular combinadas con vértigo sistémico (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos oculares: alteraciones visuales, alteraciones en la percepción del color, pérdida de visión, neuritis óptica, visión borrosa, pigmentación de la retina, neuritis retrobulbar unilateral con pérdida de agudeza visual, edema del disco óptico con alteraciones visuales, ceguera cortical. Las reacciones adversas oculares pueden ser reversibles y la visión puede recuperarse tras finalizar el tratamiento.

Trastornos del sistema nervioso: neurotoxicidad, neuropatía periférica (generalmente bilateral y sensitiva), neuropatía (parestesias, arreflexia, pérdida de sensibilidad vibratoria y propioceptiva), pérdida de la función gustativa, pérdida de la función táctil, neuritis retrobulbar con pérdida visual y alteraciones de funciones cerebrales (confusión mental, disartria, ceguera cortical, pérdida de memoria, parálisis), síntoma de Lhermitte, neuropatía autonómica y mielopatía medular, lesiones graves del cerebro (complicaciones cerebrovasculares agudas, arteritis cerebral, oclusión de la arteria carótida, encefalopatía, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico), convulsiones. Si el paciente presenta alguno de los síntomas cerebrales mencionados anteriormente, el tratamiento con cisplatino debe suspenderse inmediatamente. El efecto neurotóxico del cisplatino puede ser reversible, sin embargo, en algunos pacientes las funciones alteradas no se recuperan incluso tras finalizar el tratamiento. Las manifestaciones de neurotoxicidad pueden presentarse tanto tras terapia prolongada como tras la primera dosis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema inmunitario: inmunosupresión, reacciones alérgicas, reacciones anafilácticas (con manifestaciones como erupciones cutáneas, urticaria, eritema, picor), angioedema, hipotensión arterial, taquicardia, disnea, broncoespasmo, edema facial, urticaria. En tales casos puede ser necesario el tratamiento con antihistamínicos, epinefrina (adrenalina) y esteroides (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupciones cutáneas, eritema, picor, alopecia.

Trastornos del aparato respiratorio: disnea, broncoespasmo, ronquera, sibilancias pulmonares, neumonía, insuficiencia respiratoria.

Trastornos del sistema cardiovascular: alteraciones del ritmo cardíaco (bradicardia, taquicardia y otras arritmias), cambios en el ECG, paro cardíaco (muy raramente durante el tratamiento con cisplatino en combinación con otros citostáticos), enfermedad isquémica grave del corazón, alteración de la función cardíaca, infarto de miocardio.

Trastornos vasculares: hipotensión arterial, alteraciones vasculares (isquemia cerebral o coronaria, alteraciones de la circulación periférica similares al síndrome de Raynaud), microangiopatía trombótica (síndrome hemolítico urémico), leucoencefalopatía, embolia de la arteria pulmonar, microangiopatía trombótica combinada con síndrome hemolítico urémico.

Trastornos del sistema endocrino: aumento del nivel de amilasa en suero, secreción inadecuada de la hormona antidiurética.

Trastornos generales y en el sitio de administración: debilidad, escalofríos, hipertermia, astenia, fatiga excesiva. Tras la administración intravenosa del medicamento, pueden presentarse hinchazón local, dolor, eritema, úlceras cutáneas y flebitis en el sitio de inyección. Debido al riesgo de extravasación, se recomienda controlar cuidadosamente el sitio de infusión para detectar posibles infiltraciones durante la administración del fármaco (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos reproductivos: alteración de la espermatogénesis, alteración de la ovulación; ginecomastia dolorosa, amenorrea, azoospermia.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original y en un lugar fuera del alcance de los niños. No congelar.

Incompatibilidades.

El cisplatino reacciona con el aluminio formando un precipitado negro de platino. Por lo tanto, durante la preparación y administración de la solución para infusión, no deben utilizarse instrumentos con partes que contengan aluminio si pueden entrar en contacto con el medicamento (incluyendo sistemas para infusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas, etc.).

El cisplatino no debe mezclarse con ningún otro medicamento, excepto los indicados en la sección «Vía y dosis de administración».

Cisplatino-Mili no debe diluirse con solución glucosada al 5 % ni con solución de manitol al 5 %, sino únicamente con sus mezclas con solución de cloruro sódico al 0,9 %.

Los antioxidantes (por ejemplo, metabisulfito sódico), bicarbonatos (bicarbonato sódico), sulfatos, fluorouracilo y paclitaxel pueden inactivar el cisplatino en los sistemas de infusión.

Envase. 1 vial por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Venus Remedies Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, ERIP Phase-I (Ext.), Batoli Kalan, Baddi, Distrito Solan, Himachal Pradesh 173205, India.

Titular del registro. Mili Healthcare Limited.

Domicilio del titular del registro.

Planta 2, oficina 4, Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inglaterra,
TA1 4AS, Reino Unido.